Modulation du métabolisme du glucose astrocytaire par les cytokines pro-inflammatoires et le peptide beta-amyloïde. A la recherche d'une composante gliale aux processus neurodégénératifs

Résumé large public: Une altération localisée du métabolisme du glucose, le substrat énergétique préférentiellement utilisé dans le cerveau, est un trait caractéristique précoce de la maladie d'Alzheimer (MA). Il est maintenant largement admis que le beta-amyloïde, la neuroinflammation et le stress oxydatif participent au développement de la MA. Cependant les mécanismes cellulaires de la pathogenèse restent à identifier. Le métabolisme cérébral a ceci de remarquable qu'il repose sur la coopération entre deux types cellulaires, ainsi les astrocytes et les neurones constituent une unité métabolique. Les astrocytes sont notamment responsables de fournir aux neurones des substrats énergétiques, ainsi que des précurseurs du glutathion pour la défense contre le stress oxydatif. Ces fonctions astrocytaires sont essentielles au bon fonctionnement et à la survie neuronale; par conséquent, une altération de ces fonctions astrocytaires pourrait participer au développement de certaines maladies cérébrales. Le but de ce travail est, dans un premier temps, d'explorer les effets de médiateurs de la neuroinflammation (les cytokines pro-inflammatoires) et du peptide beta-amyloïde sur le métabolisme des astrocytes corticaux, en se focalisant sur les éléments en lien avec le métabolisme énergétique et le stress oxydatif. Puis, dans un second temps, de caractériser les conséquences pour les neurones des modifications du métabolisme astrocytaire induites par ces substances. Les résultats obtenus ici montrent que les cytokines pro-inflammatoires et le beta-amyloïde induisent une profonde altération du métabolisme astrocytaire, selon deux profils distincts. Les cytokines pro-inflammatoires, particulièrement en combinaison, agissent comme « découpleurs » du métabolisme énergétique du glucose, en diminuant l'apport potentiel de substrats énergétiques aux neurones. En plus de son effet propre, le peptide beta-amyloïde potentialise les effets des cytokines pro-inflammatoires. Or, dans le cerveau de patients atteints de la MA, les astrocytes sont exposés simultanément à ces deux types de substances. Les deux types de substances ont un effet ambivalent en termes de stress oxydatif. Ils induisent à la fois une augmentation de la libération de glutathion (potentiellement protecteur pour les neurones voisins) et la production d'espèces réactives de l'oxygène (potentiellement toxiques). Etant donné l'importance de la coopération entre astrocytes et neurones, ces modulations du métabolisme astrocytaire pourraient donc avoir un retentissement majeur sur les cellules environnantes, et en particulier sur la fonction et la survie neuronale. Résumé Les astrocytes et les neurones constituent une unité métabolique. Les astrocytes sont notamment responsables de fournir aux neurones des substrats énergétiques, tels que le lactate, ainsi que des précurseurs du glutathion pour la défense contre le stress oxydatif. Une altération localisée du métabolisme du glucose, le substrat énergétique préférentiellement utilisé dans le cerveau, est un trait caractéristique, précoce, de la maladie d'Alzheimer (MA). Il est maintenant largement admis que le beta-amyloïde, la neuroinflammation et le stress oxydatif participent au développement de la MA. Cependant, les mécanismes cellulaires de la pathogenèse restent à identifier. Le but de ce travail est d'explorer les effets des cytokines pro-inflammatoires (Il-1 ß et TNFα) et du beta-amyloïde (Aß) sur le métabolisme du glucose des astrocytes corticaux en culture primaire ainsi que de caractériser les conséquences, pour la viabilité des neurones voisins, des modifications du métabolisme astrocytaire induites par ces substances. Les résultats obtenus montrent que les cytokines pro-inflammatoires et le beta-amyloïde induisent une profonde altération du métabolisme astrocytaire, selon deux profils distincts. Les cytokines pro-inflammatoires, particulièrement en combinaison, agissent comme « découpleurs » du métabolisme glycolytique astrocytaire. Après 48 heures, le traitement avec TNFα et Il-lß cause une augmentation de la capture de glucose et de son métabolisme dans la voie des pentoses phosphates et dans le cycle de Krebs. A l'inverse, il cause une diminution de la libération de lactate et des stocks cellulaires de glycogène. En combinaison avec les cytokines tel qu'in vivo dans les cerveaux de patients atteints de MA, le peptide betaamyloïde potentialise les effets décrits ci-dessus. Isolément, le Aß cause une augmentation coordonnée de la capture de glucose et de toutes les voies de son métabolisme (libération de lactate, glycogenèse, voie des pentoses phosphate et cycle de Krebs). Les traitements altèrent peu les taux de glutathion intracellulaires, par contre ils augmentent massivement la libération de glutathion dans le milieu extracellulaire. A l'inverse, les deux types de traitements augmentent la production intracellulaire d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). De plus, les cytokines pro-inflammatoires en combinaison augmentent massivement la production des ROS dans l'espace extracellulaire. Afin de caractériser l'impact de ces altérations métaboliques sur la viabilité des neurones environnants, un modèle de co-culture et des milieux conditionnés astrocytaires ont été utilisés. Les résultats montrent qu'en l'absence d'une source exogène d'antioxydants, la présence d'astrocytes favorise la viabilité neuronale ainsi que leur défense contre le stress oxydatif. Cette propriété n'est cependant pas modulée par les différents traitements. D'autre part, la présence d'astrocytes, et non de milieu conditionné, protège les neurones contre l'excitotoxicité due au glutamate. Les astrocytes prétraités (aussi bien avec le beta-amyloïde qu'avec les cytokines pro-inflammatoires) perdent cette propriété. Cet élément suggère que la perturbation du métabolisme astrocytaire causé par les cytokines pro-inflammatoires ou le beta-amyloïde pourrait participer à l'atteinte de la viabilité neuronale associée à certaines pathologies neurodégénératives.

Quaedam rationum pondera pro positiva et reali qualitatum physicarum, in sphaerâ naturalia existentia

Dedicatio: Gudmundus Höök, Petrus Hagelberg, Erlandus Colliander, Erlandus Dryselius, Nicolaus Flint, Jonas Svalander, Zacharias Melovius, Matthias Olai, Johannes Dräfling, Nicolaus Ingerman, Laurentius Krokius, Zacharias Collander, Ericus Erling, Gabriel Hagelman.

De arte voluntatis, libri sex : in quibus platonicae, stoicae, & Christianae discipliné medulla digeritur, succo omni politioris philosophiae expresso ex Platone, Seneca, Epicteto, Dione, Chrysostome, Plotino, Iamblicho, & aliis. Quorum sensa subtiliora artificiosius ordinantur; nonnulla emendantur; plurima adducuntur noué, & arguté. Accedit ad calcem Historia panegyrica de tribis martyribus eiusdem Societatis, in Vrugai pro fide occisis

UANL

Ordo iudicialis processus canonici instruendi: (pro curiis et tribunalibus dioecesanis)

UANL

Angiopoietine-like 2 : un facteur circulant pro-oxydant et pro-inflammatoire qui contribue au développement de l’athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Les mécanismes impliqués sont complexes et la recherche de nouveaux candidats impliqués dans l'athérogénèse est toujours d'actualité. L’Angiopoietine-like 2 (Angptl2) est une protéine relativement peu connue, aux propriétés pro-angiogéniques et pro-inflammatoires, qui appartient par homologie à la grande famille des angiopoietines, mais dont le récepteur n'est pas encore clairement identifié. Les situations pathologiques dans lesquelles l’Angptl2 jouerait un rôle crucial sont diverses, mais sa contribution moléculaire dans le développement de l’athérosclérose est inconnue. Par differential display, nous avons initialement identifié l'Angptl2 comme étant surexprimée dans des cellules endothéliales sénescentes, isolées et cultivées à partir d'artères mammaires internes de patients athérosclérotiques ayant subi un pontage coronarien. Cette découverte a été la à base de mon projet, et mes objectifs ont été 1) de déterminer l'implication de l’Angptl2 vasculaire en présence de facteurs de risques tels que le tabagisme et la dyslipidémie, 2) de produire et de purifier une protéine recombinante fonctionnelle de l’Angptl2 afin d'identifier in vitro de nouvelles propriétés cellulaires de l'Angptl2 et 3) d'étudier in vivo le potentiel pro-athérogénique de l'Angptl2 recombinante dans un modèle murin de dyslipidémie sévère. Nous avons montré que l’Angptl2 est sécrétée préférentiellement dans des conditions pro-oxydantes et pro-inflammatoires, avec une augmentation de son expression endothéliale de l’ordre de 6 fois chez des patients coronariens fumeurs atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique. Suite à ces résultats, nous avons émis l’hypothèse que l’Angptl2, en plus de ses fonctions pro-inflammatoires connues, possède des propriétés pro-oxydantes. Nous avons démontré que l’Angptl2 recombinante stimule en effet la production de radicaux libres dans des HUVEC en culture, via l’inhibition partielle de la voie cytoprotectrice antioxydante Nrf2/HO-1 et potentiellement via l'activation de kinase intracellulaire de type p38. A l'aide de souris dyslipidémiques LDLr-/-; hApoB-100+/+, nous avons démontré que le niveau d’Angptl2 plasmatique, vasculaire et dans les plaques athéromateuses, augmente parallèlement avec le développement de l’athérosclérose. De plus, une stimulation avec l’Angptl2 recombinante engendre chez ces souris une réponse inflammatoire évaluée par l’expression endothéliale de cytokines et de molécules d'adhésion et par l’infiltration de leucocytes sur l’endothélium vasculaire. Finalement, l’administration intraveineuse de la protéine recombinante d’Angptl2 pendant quatre semaines à des souris LDLr-/-; hApoB-100+/+ augmente de 10 fois l'expansion de la plaque athérosclérotique et double leur taux de cholestérol circulant. Nous avons aussi montré que chez des patients athérosclérotiques, l'Angptl2 plasmatique est 6 fois plus élevée que chez des sujets sains du même âge. Nos études semblent donc définir l’Angptl2 comme un facteur contribuant directement au développement de l'athérosclérose en favorisant la sénescence, l’inflammation et l’oxydation des cellules endothéliales. Ces propriétés pourraient globalement définir l'Angptl2, non seulement comme un nouveau biomarqueur circulant de l’athérosclérose, mais également comme l'un de ses promoteurs.

De juramentorum Judaicorum a Christianis tam acceptorum, quam exactorum, fide et moralitate

Altdorf, Univ., Diss., 1698

Pro Scientia et Patria : Universidad, ciencia y sociedad. El caso de la Universidad Nacional de La Plata durante el período gonzaliano (1905-1918)

La presente tesis trata sobre el modelo gonzaliano de universidad científica que se adopta en la Universidad Nacional de La Plata a partir de 1905. El análisis del caso particular plantea el tema de la relación ciencia-universidad en la Argentina en el momento inicial de esta vinculación, situado históricamente entre fines de siglo XIX y principios de siglo XX. Se hace particular referencia a la tensión estructural de la universidad argentina constituida alrededor del eje ciencia - profesión y a la articulación que se da entre ciencia y universidad con la emergencia de la profesión académica. En el trabajo nos proponemos mostrar, en primer lugar, en qué medida y mediante qué dispositivos el carácter científico constituyó el eje vertebrador de todas las prácticas universitarias en el período comprendido entre 1905 y 1918, etapa durante la cual J. V. González ejerció la presidencia de la UNLP: la formación científica de los estudiantes, la investigación y la extensión a la sociedad. En segundo lugar, nos interesa indagar acerca de sus límites para lo cual se aborda la discusión entre la dinámica institucional y los condicionamientos estructurales de la sociedad argentina. Finalmente, se discuten las tendencias -científicas o profesionales- que se consolidan al final del período considerado

"Pro Scientia et Patria": universidad, ciencia y sociedad. El caso de la Universidad Nacional de La Plata durante el período gonzaliano (1905-1918), de María Gabriela Marano

Fil: Coscarelli, María Raquel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación; Argentina.

Pro Scientia et Patria : Universidad, ciencia y sociedad. El caso de la Universidad Nacional de La Plata durante el período gonzaliano (1905-1918)

La presente tesis trata sobre el modelo gonzaliano de universidad científica que se adopta en la Universidad Nacional de La Plata a partir de 1905. El análisis del caso particular plantea el tema de la relación ciencia-universidad en la Argentina en el momento inicial de esta vinculación, situado históricamente entre fines de siglo XIX y principios de siglo XX. Se hace particular referencia a la tensión estructural de la universidad argentina constituida alrededor del eje ciencia - profesión y a la articulación que se da entre ciencia y universidad con la emergencia de la profesión académica. En el trabajo nos proponemos mostrar, en primer lugar, en qué medida y mediante qué dispositivos el carácter científico constituyó el eje vertebrador de todas las prácticas universitarias en el período comprendido entre 1905 y 1918, etapa durante la cual J. V. González ejerció la presidencia de la UNLP: la formación científica de los estudiantes, la investigación y la extensión a la sociedad. En segundo lugar, nos interesa indagar acerca de sus límites para lo cual se aborda la discusión entre la dinámica institucional y los condicionamientos estructurales de la sociedad argentina. Finalmente, se discuten las tendencias -científicas o profesionales- que se consolidan al final del período considerado

"Pro Scientia et Patria": universidad, ciencia y sociedad. El caso de la Universidad Nacional de La Plata durante el período gonzaliano (1905-1918), de María Gabriela Marano

Fil: Coscarelli, María Raquel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación; Argentina.

Pro Scientia et Patria : Universidad, ciencia y sociedad. El caso de la Universidad Nacional de La Plata durante el período gonzaliano (1905-1918)

La presente tesis trata sobre el modelo gonzaliano de universidad científica que se adopta en la Universidad Nacional de La Plata a partir de 1905. El análisis del caso particular plantea el tema de la relación ciencia-universidad en la Argentina en el momento inicial de esta vinculación, situado históricamente entre fines de siglo XIX y principios de siglo XX. Se hace particular referencia a la tensión estructural de la universidad argentina constituida alrededor del eje ciencia - profesión y a la articulación que se da entre ciencia y universidad con la emergencia de la profesión académica. En el trabajo nos proponemos mostrar, en primer lugar, en qué medida y mediante qué dispositivos el carácter científico constituyó el eje vertebrador de todas las prácticas universitarias en el período comprendido entre 1905 y 1918, etapa durante la cual J. V. González ejerció la presidencia de la UNLP: la formación científica de los estudiantes, la investigación y la extensión a la sociedad. En segundo lugar, nos interesa indagar acerca de sus límites para lo cual se aborda la discusión entre la dinámica institucional y los condicionamientos estructurales de la sociedad argentina. Finalmente, se discuten las tendencias -científicas o profesionales- que se consolidan al final del período considerado

Meddelanden af Societas pro Fauna et Flora Fennica.

Haft. 2 (1878)