Exercice physique et athérosclérose : quels sont les mécanismes physiologiques et moléculaires de l'exercice qui préviennent et protègent de l'athérosclérose? : approche chez un modèle expérimental d'athérosclérose : la souris génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-)

RESUME : L'athérosclérose, pathologie inflammatoire artérielle chronique, est à l'origine de la plupart des maladies cardiovasculaires qui constituent l'une des premières causes de morbidité et mortalité en France. Les études observationnelles et expérimentales montrent que l'exercice physique prévient la mortalité cardiovasculaire. Cependant, les mécanismes précisant les bénéfices cliniques de l'exercice sur l'athérosclérose sont encore largement inconnus. Le but général de ce travail a donc été d'explorer, en utilisant un modèle expérimental d'athérosclérose, la souris hypercholestérolémique génétiquement dépourvue en apolipoprotéine E (apoE-/-), les mécanismes athéroprotecteurs de l'exercice. La dysfonction endothéliale, généralement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire, serait l'une des étapes précoces majeures de l'athérogenèse. Elle est caractérisée par une diminution de la biodisponibilité en monoxyde d'azote (NO) avec la perte de ses propriétés vasculo-protectrices, ce qui favorise un climat pro-athérogène (stress oxydatif, adhésion et infiltration des cellules inflammatoires dans la paroi artérielle...) conduisant à la formation de la plaque athéromateuse. L'objectif de notre premier travail a donc été d'explorer les effets de l'exercice d'une part, sur le développement des plaques athéromateuses et d'autre part, sur la fonction endothéliale de la souris apoE-/-. Nos résultats montrent que l'exercice réduit significativement l'extension de l'athérosclérose et prévient la dysfonction endothéliale. L'explication pharmacologique montre que l'exercice stimule la fonction endothéliale via, notamment, une plus grande sensibilité des récepteurs endothéliaux muscariniques, ce qui active les événements signalétiques cellulaires récepteurs-dépendants à l'origine d'une bioactivité accrue de NO. Les complications cliniques graves de l'athérosclérose sont induites par la rupture de la plaque instable provoquant la formation d'un thrombus occlusif et l'ischémie du territoire tissulaire en aval. L'objectif de notre deuxième travail a été d'examiner l'effet de l'exercice sur la qualité/stabilité de la plaque. Nos résultats indiquent que l'exercice de longue durée stabilise la plaque en augmentant le nombre de cellules musculaires lisses et en diminuant le nombre de macrophages intra-plaques. Nos résultats montrent aussi que la phosphorylation de la eNOS (NO Synthase endothéliale) Akt-dépendante n'est pas le mécanisme moléculaire majeur à l'origine de ce bénéfice. Enfin, dans notre troisième travail, nous avons investigué l'effet de l'exercice sur le développement de la plaque vulnérable. Nos résultats montrent, chez un modèle murin de plaque instable (modèle d'hypertension rénovasculaire à rénine et angiotensine II élevés) que l'exercice prévient l'apparition de la plaque vulnérable indépendamment d'un effet hémodynamique. Ce bénéfice serait associé à une diminution de l'expression vasculaire des récepteurs AT1 de l'Angiotensine II. Nos résultats justifient l'importance de l'exercice comme outil préventif des maladies cardiovasculaires. ABSTRACT : Atherosclerosis, a chronic inflammatory disease, is one of the main causes of morbidity and mortality in France. Observational and experimental data indicate that regular physical exercise has a positive impact on cardiovascular mortality. However, the mechanisms by which exercise exerts clinical benefits on atherosclerosis are still unknown. The general aim of this work was to elucidate the anti-atherosclerotic effects of exercise, using a mouse model of atherosclerosis: the apolipoprotein E-deficient mice (apoE-/- mice). Endothelial dysfunction, generally associated with cardiovascular risk factors, has been recognized to be a major and early step in atherogenesis. Endothelial dysfunction is characterized by Nitric Oxide (NO) biodisponibility reduction with loss of NO-mediated vasculoprotective actions. This leads to vascular effects such as increased oxidative stress and increased adhesion of inflammatory cells into arterial wall thus playing a role in atherosclerotic plaque development. Therefore, one of the objective of our study was to explore the effects of exercise on atherosclerotic plaque extension and on endothelial function in apoE-/- mice. Results show that exercise significantly reduces plaque progression and prevents endothelial dysfunction. Pharmacological explanation indicates that exercise stimulates endothelial function by increasing muscarinic receptors sensitivity which in turn activates intracellular signalling receptor-dependent events leading to increased NO bioactivity. The clinical manifestations of atherosclerosis are the consequences of unstable plaque rupture with thrombus formation leading to tissue ischemia. The second aim of our work was to determine the effect of exercise on plaque stability. We demonstrate that long-term exercise stabilizes atherosclerotic plaques as shown by decreased macrophage and increased Smooth Muscle Cells plaque content. Our results also suggest that the Akt-dependent eNOS phosphorylation pathway is not the primary molecular mechanism mediating these beneficial effects. Finally, we assessed a putative beneficial effect of exercise on vulnerable plaque development. In a mouse model of Angiotensine II (Ang II)-mediated vulnerable atherosclerotic plaques, we provide fist evidence that exercise prevents atherosclerosis progression and plaque vulnerability. The beneficial effect of swimming was associated with decreased aortic Ang II AT1 receptor expression independently from any hemodynamic change. These findings suggest clinical benefit of exercise in terms of cardiovascular event protection.

Nouveau modèle de remboursement : un plafond pour le prix des traitements innovants très coûteux

Cet article présente le nouveau modèle de remboursement proposé par l'industrie pharmaceutique pour des traitements très coûteux : le "capping model" ou CAP. Les autorités acceptent le remboursement d'un montant plafond et l'industrie prend en charge un éventuel dépassement de coût du traitement.

The monocarboxylate transporter MCT4 : mechanism of regulation in astrocytes and its putative role in cerebral ischemia

Despite its small fraction of the total body weight (2%), the brain contributes for 20% and 25% respectively of the total oxygen and glucose consumption of the whole body. Indeed, glucose has been considered the energy substrate par excellence for the brain. However, evidence accumulated over the last half century revealed an important role for the monocarboxylate lactate in fulfilling the energy needs of neurons. This is particularly true during physiological neuronal activation and in pathological conditions. Lactate transport into and out of the cell is mediated by a family of proton-linked transporters called monocarboxylate transporters (MCTs). In the central nervous system, only three of them have been well characterized: MCT2 is the predominant neuronal isoform, while the other non¬neuronal cell types of the brain express the ubiquitous isoform MCT1. Quite recently, the MCT4 isoform has been described in astrocytes. Due to its high transport capacity compared to the other two isoforms, MCT4 is particularly adapted for glycolytic cells. Because of its recent discovery in the brain, nothing was known about its regulation in the central nervous system. Here we show that MCT4 is regulated by oxygen levels in primary cultures of astrocytes in a time- and concentration-dependent manner via the hypoxia inducible factor-la (HIF-la). Moreover, we showed that MCT4 expression is essential for astrocyte survival under low oxygen conditions. In parallel, we investigated the possible implication of the pyruvate kinase isoform Pkm2, a strong enhancer of glycolysis, in its regulation. Then we showed that MCT4 expression, as well as the expression of the other two MCT isoforms, is altered in a murine model of stroke. Surprisingly, neurons started to express MCT4, as well as MCT1, under such conditions. Altogether, these data suggest that MCT4, due to its high transport capacity for lactate, may be the isoform that enables cells to operate a major metabolic adaptation in response to pathological situations that alter metabolic homeostasis of the brain. -- Le cerveau représente 2% du poids corporel total, mais il contribue pour 20% de la consommation totale d'oxygène et 25% de celle de glucose au repos. Le glucose est considéré comme le substrat énergétique par excellence pour le cerveau. Néanmoins, depuis un demi- siècle maintenant, de plus en plus de travaux ont démontré que le lactate joue un rôle majeur dans le métabolisme cérébral et est capable du subvenir aux besoins énergétiques des neurones. Le lactate est tout particulièrement nécessaire pendant l'activation neuronale ainsi qu'en situation pathologique. Le transport du lactate à travers la barrière hématoencéphalique ainsi qu'à travers les membranes cellulaires est assuré par la famille des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). Dans le système nerveux central, uniquement trois d'entre eux ont été décrits: MCT2 est considéré comme le transporteur neuronal, alors que les autres types cellulaires qui constituent le cerveau expriment l'isoforme ubiquitaire MCT1. Récemment, l'isoforme MCT4 a été rapportée sur les astrocytes. Dû à sa grande capacité de transport pour le lactate, MCT4 est tout particulièrement adapté pour soutenir le métabolisme des cellules hautement glycolytiques, comme les astrocytes. En raison de sa toute récente découverte, les aspects comprenant sa régulation et son rôle dans le cerveau sont pour l'instant méconnus. Les résultats exposés dans ce travail démontrent dans un premier temps que l'expression de MCT4 est régulée par les niveaux d'oxygène dans les cultures d'astrocytes corticaux par le biais du facteur de transcription HIF-la. De plus, nous avons démontré que l'expression de MCT4 est essentielle à la survie des astrocytes quand le niveau d'oxygénation baisse. En parallèle, des résultats préliminaires suggèrent que l'isoforme 2 de la pyruvate kinase, un puissant régulateur de la glycolyse, pourrait jouer un rôle dans la régulation de MCT4. Dans la deuxième partie du travail nous avons démontré que l'expression de MCT4, ainsi que celle de MCT1 et MCT2, est altérée dans un modèle murin d'ischémie cérébrale. De façon surprenante, les neurones expriment MCT4 dans cette condition, alors que ce n'est pas le cas en condition physiologique. En tenant compte de ces résultats, nous suggérons que MCT4, dû à sa particulièrement grande capacité de transport pour le lactate, représente le MCT qui permet aux cellules du système nerveux central, notamment les astrocytes et les neurones, de s'adapter à de très fortes perturbations de l'homéostasie métabolique du cerveau qui surviennent en condition pathologique.

Modèle des 2 temples de Bahai qui seront élevés à Chicago et New York et qui seront des temples de prière pour toutes les religions : [photographie de presse] / [Agence Rol]

Référence bibliographique : Rol, 59709

L'Organisation de la famille, selon le vrai modèle signalé par l'histoire de toutes les races et de tous les temps, par M. F. Le Play,... avec trois appendices, par MM. É. Cheysson, F. Le Play et C. Jannet. 2e édition...

Comprend : La Famille-souche du Lavedan

« Estat des vivres et artillerie et municions servans à icelle, trouvez en municion es villes de frontière et places fortes de Picardie, Arthois et Boullenois, et d'autres vivres, artillerie, municions et artifices, que demandent d'augmentacion les cappitaines desd. villes et places ; aussi des reparacions necessaires à faire esd. villes et places pour la fortifficacion et seureté d'icelles. M.V.C.XLIII ».

Contient : 1 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres trouvées au chasteau de Hesdin, le 23e jour de janvier, l'an 1543. Victuailles. Et est assavoir que tout grain est rendu à la mesure et muy de Paris, et la livre à poix de marc, qui est de seize onces pour livre... Faict au chasteau de Hesdin, le 25e jour de janvier l'an 1543 ». Signé : « A. DE PISSELEU » ; 2 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande monseigneur de Hely, cappitaine et gouverneur des ville, chasteau et bailliage de Hesdin, pour la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté dud. chasteau et municion d'icelluy, et ce pour le parfaict de six mois, oultre les aultres victuailles, artillerie et municions qui y sont de present, et autres victuailles qui y doivent estre mises par Mathieu Camus, aiant la charge du renouvellement et refreschissement d'icelles ». Même date et même signature que plus haut ; 3 « Reparacions necessaires à faire au chasteau de Hesdin ». Même date et même signature que plus haut ; 4 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie, et autres trouvées ès ville et chasteau de Boullongne sur la Mer, le 28e janvier, l'an 1543... Fait aud. Boullongne sur la Mer, le 29e jour de l'an 1543 ». Signé : « OUDART DU BIES » ; 5 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande M. Du Biez, mareschal de France, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Boullongne sur la Mer... et ce pour six mois... ». Même date et même signature que pour l'article 4 ; 6 « Reparacions necessaires à faire en la ville de Boullongne sur la Mer, pour la fortifficacion et seureté d'icelle... Fait à Boullongne sur la Mer, le premier jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé comme précédemment ; 7 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres estans en la ville d'Ardre, le 30e jour de janvier 1543... Fait à Ardre » ledit jour. Non signé ; 8 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande le Sr de Sainseval, cappitaine et gouverneur de la ville d'Ardre, pour la provision et seureté de lad. ville et la nourriture de sept vingtz dix (150) lances fournies des ordonnances du roy, deux mil hommes de pié et deux cens pionniers, qui sont environ deux mil huit cens bouches pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en lad. ville... Fait à Ardre, le 30e jour de janvier 1543 ». Non signé ; 9 « Estat des reparacions necessaires à faire en la ville d'Ardre pour la fortifficacion et seureté d'icelle ». Même date. Non signé ; 10 « Estat des pièces d'artillerie, pouldres, boulletz et autres munitions servans à icelle, trouvées en la ville de Monstreuil sur la Mer, le 3e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. M. DE SENLYS » ; 11 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, que demande le Sr de Senlis, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Monstereul sur la Mer, pour la nourriture et conservacion des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté desd. ville et chasteau, et ce oultre l'artillerie et municions estans de present aud. Monstereul ». 4 février 1543 ; 12 « Reparacions necessaires à faire promptement et à dilligence en la ville de Monstereul sur la Mer ». Même date ; 13 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées dedans le chasteau du Crottoy, le lundy quatreme jour de fevrier, l'an 1543 » ; 14 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, et harnois et bastons de guerre trouvez au chasteau d'Abbeville, le mardy cinqme jour de fevrier... 1543 » ; 15 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées au chasteau de Doullens, le mercredy sixme jour de fevrier, l'an 1543, estant aud. chasteau le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine d'icelluy ». Signé : « F. DE MAILLY » ; 16 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine gouverneur des ville et chasteau de Doullens, pour la municion et seureté dud. chasteau, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Faict aud. chasteau de Doullens, le jeudy septme jour de fevrier l'an 1543 ». Signé : « F. de Mailly » ; 17 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres appartenans au roy, trouvées en la ville d'Amyens, le vendredy huitme jour de fevrier, l'an 1543, en la charge et garde de Arthus Tourtier, commis aud. Amyens de maistre Anthoine Macault, tresorier et garde desd. artillerie et municions et bastons de guerre dud. Sr estans en ses païs de Normandie, Picardie et Champaigne... Fait aud. Amyens, le samedy neufme jour de fevrier 1543 ». Signé : « TOURTIER » ; 18 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et oustilz à pionniers, charrons et autres, trouvez en la ville de Corbie, le lundy 11e jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. Corbie, le 13e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « PHELIPPES DE MYRAUMONT » ; 19 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Miraumont, gouverneur de la ville de Corbie, pour la provision, seureté et deffence de lad. ville, et ce oultre les autres pieces d'artillerie et municions qui sont de present en icelle ». Même date ; 20 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de Corbie, pour la deffence et seureté d'icelle et conservacion de la frontiere ». Même date ; 21 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Peronne le jeudy 14e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « A. ROBIN DE BOFFLES » ; 22 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées en la ville de Peronne, le jeudy 14me jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. B. VIDELAINE » ; 23 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et autres provisions dont les majeur et jurez de la ville de Peronne supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, fournir lad. ville pour la seureté, tuicion et deffense d'icelle, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present » Signé : « J.-B. VIDELAINE » et « A. LESCARS » ; 24 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres estans au chastelet de Gouy, le 15e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 25 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres que demande le Sr de Jenonville, lieutenant du Sr d'Estrée, cappitaine du chastellet de Gouy, pour la provision et seureté dud. chasteau et la nourriture de 60 lances fournies des ordonnances du roy, 1000 hommes de pié et 200 pionniers, qui sont environ, comprins la suitte, 1500 bouches, pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en icelluy chasteau ». Même date ; 26 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées en la ville de S. Quentin, le samedy 16me jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. S. Quentin, le 18me jour de fevrier 1543 ». Signé : « C. AZEY » et « GUIENCOURT » ; 27 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, dont les mayeur, eschevins et jurez de la ville de S. Quentin en Vermandois supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, faire fournir lad. ville, pour la seureté, tuicion et deffence d'icelle, oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present ». Même date et mêmes signatures ; 28 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de S. Quentin, lesquelz ouvraiges et reparacions les mayeur, eschevins et jurez de lad. ville supplient très humblement au roy, leur seigneur souverain, ordonner estre faictes, pour la conservacion, deffense et seureté d'icelle ville et de la frontière... Fait aud. S. Quentin, le 20e jour de fevrier, l'an 1543 ». Mêmes signatures ; 29 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées ès ville et chastel de Landrecy, le jeudy 21e jour de fevrier, l'an 1543... Fait le 22e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 30 « Estat des victuailles et municions d'artillerie, bastons de guerre et autres municions que demande le Sr de Vrevin, cappitaine et gouverneur des ville et chastel de Landrecy, pour la provision et seureté desd. ville et chastel, et ce oultre les autres victuailles, artillerie et municions y estans ». Même date ; 31 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Guise, le vendredy 22e jour de fevrier 1543 ». Signé : « J. DE SORBEY » ; 32 « Estat des vivres et pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, que demande le Sr de Girondelle, cappitaine et gouverneur des ville, chastel et duché de Guise, pour la provision, municion et seureté dud. chastel et l'advitaillement de cent lances fournies des ordonnances du roy, et 1200 hommes de pié, qui sont, comprins la suitte, environ 1800 bouches, pour deux mois, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Fait aud. chastel de Guise, le samedy 23e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. de Sorbey » ; 33 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire au chasteau de Guise, pour la seureté et deffence d'icelluy et conservacion de la frontiere ». Même date et même signature ; 34 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, trouvées au chastel de La Chappelle, le 24e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 35 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Haraucourt, cappitaine et gouverneur du chasteau de La Chappelle, pour la provision et seureté dud. chasteau, et la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde d'icelluy, estimez à 2,000 bouches ». Même date que ci-dessus ; 36 Table des noms des places fortes indiquées ci-dessus, rangées par ordre alphabétique sous les rubriques : « Estat des vivres », etc. et « ouvraiges necessaires », etc