Reconnaissance mnésique dans le vieillissement normal, le trouble cognitif léger et la maladie d’Alzheimer : impact du matériel et caractérisation des processus impliqués

Résumé: L’objectif général de la thèse était de caractériser les déficits de reconnaissance mnésique dans la maladie d’Alzheimer et le trouble cognitif léger. La thèse comprend trois articles. Le premier article propose une recension des écrits portant sur les déficits cognitifs dans le trouble cognitif léger, alors que les deux articles suivants rapportent les résultats d’études expérimentales portant sur la reconnaissance. Le but de la première étude empirique était d’évaluer l’impact du type de matériel sur la reconnaissance à long terme et la reconnaissance à court terme dans la maladie d’Alzheimer en comparant l’atteinte pour des stimuli verbaux et musicaux. Nos analyses de groupe ont révélé que les atteintes des personnes avec maladie d’Alzheimer s’étendaient à toutes les épreuves et que les déficits étaient d’une ampleur comparable en reconnaissance musicale et verbale. Les analyses corrélationnelles appuient, bien que partiellement, une certaine spécificité d’atteintes par domaine, particulièrement en reconnaissance à long terme, mais suggèrent également que les deux domaines puissent partager certains mécanismes. L’objectif de la seconde étude était de caractériser les processus utilisés en reconnaissance dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger en fonction de la nouveauté et du type de matériel. L’étude évaluait la recollection et la familiarité à l’aide de la méthode remember/know. Les tâches étaient composées d’items connus et d’items nouveaux faisant partie du domaine verbal ou du domaine musical. Les résultats ont révélé que la recollection était atteinte dans le vieillissement normal et le trouble cognitif léger, mais uniquement pour la reconnaissance de stimuli connus, ce qui est compatible avec le fait que les deux groupes ont de la difficulté à encoder l’information de façon élaborée. D’autre part, la familiarité était compromise dans le vieillissement normal, sans impact additionnel du trouble cognitif léger, et seulement pour la reconnaissance de stimuli inconnus. Cette atteinte peut être associée aux difficultés des aînés dans les tâches d’amorçage perceptif impliquant des items inconnus. Les résultats découlant de ces études s’avèrent pertinents dans une perspective clinique, en plus de pouvoir contribuer à certaines questions d’ordre théorique.

Charge virale intégrée du papillomavirus de type 16 dans la maladie anale préinvasive

L’histoire naturelle de l’infection anale par le virus du papillome de type 16 (VPH-16) est mal définie pour les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HARSAHs) VIH-séropositifs. Le but de cette étude était d’évaluer l’association entre la charge épisomale et intégrée du VPH-16 et la progression de la néoplasie intraépithéliale anale (AIN). Les charges épisomales et intégrées du VPH-16 furent mesurées par PCR quantitatif en temps réel sur 665 spécimens anaux obtenus de 135 hommes VPH-16-positifs participant à l’étude prospective HIPVIRG (Human Immunodeficiency and Papilloma VIrus Research Group). Le grade de l’AIN fut déterminé sur des biopsies obtenues lors des anuscopies à haute résolution périodiques. L’intégration du VPH-16 fut confirmée par DIPS-PCR pour démontrer la présence de jonctions virales-cellulaires. La charge épisomale du VPH-16 [ratio de cote (OR) 1.5, intervalle de confiance (IC) à 95%=1.1–2.1], le nombre de types de VPH [OR 1.4 (IC 95%=1.1–1.8)] et le tabagisme actuel [OR 4.8 (IC 95%=1.3–18.6)], mais non la charge intégrée, furent associés aux lésions de haut-grade (AIN-2,3) après ajustement pour l’âge et le décompte des lymphocytes CD4. La charge épisomale du VPH-16 était le seul facteur prédictif de progression de l’AIN de bas-grade (AIN-1) vers l’AIN-2,3 [OR 8.0 (IC 95%=1.2–55.4)]. Les spécimens avec une charge épisomale du VPH-16 élevée étaient moins susceptibles de contenir de l’intégration [OR 0.5 (IC 95%=0.3–0.8)]. L’intégration du VPH-16 fut détectée en absence d’AIN, dans l’AIN-1 et dans l’AIN-2,3. L’analyse des jonctions virales-cellulaires ne permit pas d’identifier un site d’intégration spécifique.

A retrospective study of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease : the effect of cerebrovascular disease on patient outcomes and the impact of biases on the results.

Introduction: La démence peut être causée par la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie cérébrovasculaire (MCEREV), ou une combinaison des deux. Lorsque la maladie cérébrovasculaire est associée à la démence, les chances de survie sont considérées réduites. Il reste à démontrer si le traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (ChEIs), qui améliore les symptômes cognitifs et la fonction globale chez les patients atteints de la MA, agit aussi sur les formes vasculaires de démence. Objectifs: La présente étude a été conçue pour déterminer si la coexistence d’une MCEREV était associée avec les chances de survie ou la durée de la période jusqu’au placement en hebergement chez les patients atteints de la MA et traités avec des ChEIs. Des études montrant de moins bons résultats chez les patients souffrant de MCEREV que chez ceux n’en souffrant pas pourrait militer contre l’utilisation des ChEIs chez les patients atteints à la fois de la MA et la MCEREV. L'objectif d'une seconde analyse était d'évaluer pour la première fois chez les patients atteints de la MA l'impact potentiel du biais de « temps-immortel » (et de suivi) sur ces résultats (mort ou placement en hebergement). Méthodes: Une étude de cohorte rétrospective a été conduite en utilisant les bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour examiner la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au v décès des patients atteints de la MA, âgés de 66 ans et plus, avec ou sans MCEREV, et traités avec des ChEIs entre le 1er Juillet 2000 et le 30 Juin 2003. Puisque les ChEIs sont uniquement indiquées pour la MA au Canada, chaque prescription de ChEIs a été considérée comme un diagnostic de la MA. La MCEREV concomitante a été identifié sur la base d'un diagnostic à vie d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’une endartériectomie, ou d’un diagnostic d'un accident ischémique transitoire au cours des six mois précédant la date d’entrée. Des analyses séparées ont été conduites pour les patients utilisant les ChEIs de façon persistante et pour ceux ayant interrompu la thérapie. Sept modèles de régression à risque proportionnel de Cox qui ont varié par rapport à la définition de la date d’entrée (début du suivi) et à la durée du suivi ont été utilisés pour évaluer l'impact du biais de temps-immortel. Résultats: 4,428 patients ont répondu aux critères d’inclusion pour la MA avec MCEREV; le groupe de patients souffrant seulement de la MA comptait 13,512 individus. Pour le critère d’évaluation composite considérant la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au décès, les taux de survie à 1,000 jours étaient plus faibles parmi les patients atteints de la MA avec MCEREV que parmi ceux atteints seulement de la MA (p<0.01), mais les différences absolues étaient très faibles (84% vs. 86% pour l’utilisation continue de ChEIs ; 77% vs. 78% pour la thérapie avec ChEIs interrompue). Pour les critères d’évaluation secondaires, la période jusqu’au décès était plus courte chez les patients avec la MCEREV que sans la MCEREV, mais la période jusqu’au vi placement en hebergement n’était pas différente entre les deux groupes. Dans l'analyse primaire (non-biaisée), aucune association a été trouvée entre le type de ChEI et la mort ou le placement en maison d'hébergement. Cependant, après l'introduction du biais de temps-immortel, on a observé un fort effet différentiel. Limitations: Les résultats peuvent avoir été affectés par le biais de sélection (classification impropre), par les différences entre les groupes en termes de consommation de tabac et d’indice de masse corporelle (ces informations n’étaient pas disponibles dans les bases de données de la RAMQ) et de durée de la thérapie avec les ChEIs. Conclusions: Les associations entre la coexistence d’une MCEREV et la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou au décès apparaissent peu pertinentes cliniquement parmi les patients atteints de la MA traités avec des ChEIs. L’absence de différence entre les patients atteints de la MA souffrant ou non de la MCEREV suggère que la coexistence d’une MCEREV ne devrait pas être une raison de refuser aux patients atteints de la MA l’accès au traitement avec des ChEIs. Le calcul des « personne-temps » non exposés dans l'analyse élimine les estimations biaisées de l'efficacité des médicaments.

Évaluation des mécanismes d'inhibition dans le trouble cognitif léger et la maladie d'Alzheimer

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Expression profile of plasticity-related mRNAs in the cortex and hippocampus of young and aged rats and of 3xTg and wild type mice

De récents travaux ont mis en évidence que des dysfonctionnements dans l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique contribuent aux déclins cognitifs qu’on observe chez les gens âgés et à la progression de la maladie d’Alzheimer. Notre étude avait comme objectif d’étudier le profil d’expression d’ARNm spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique chez des rats jeunes et âgés et chez des souris transgéniques 3xTg et WT. Des expériences en qRT-PCR ont été effectuées dans des extraits de cortex et d’hippocampe de rats jeunes et âgés et de souris 3xTg et WT, respectivement. Les résultats ont démontré une augmentation significative de l’expression d’ARNm MAP1B, Stau2, BDNF, CREB et AGO2 principalement dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) des souris 3xTg comparé aux souris WT. Une diminution significative a également été observée pour l’ARNm αCaMKII dans le cortex des souris 3xTg comparé aux souris WT. Contrairement à ces observations, aucun changement n’a été observé pour l’expression de gènes impliqués dans la plasticité synaptique chez les rats âgés comparé aux rats jeunes. Ces résultats démontrent qu’un dysfonctionnement existe réellement au début de la maladie d’Alzheimer dans l’expression de gènes spécifiques impliqués dans la plasticité synaptique et contribue potentiellement à la progression de la maladie en engendrant un déséquilibre entre la LTP et la LTD. De plus, les différences d’expressions sont particulièrement observées dans l’hippocampe (régions CA1-CA3) ce qui est consistant avec les études sur la progression de la maladie d’Alzheimer puisqu’il est connu que la région CA1 de l’hippocampe est la plus vulnérable à l’apparition de la maladie. Ces résultats permettent une meilleure compréhension des événements moléculaires qui deviennent dérégulés à l’apparition de la maladie d’Alzheimer.

L'utilisation de la musique comme support de nouveaux apprentissages dans le vieillissement normal et la maladie d'Alzheimer

L’objectif de ce travail de thèse est d’évaluer le potentiel de la musique comme support mnémotechnique pour l’acquisition de nouvelles informations chez des personnes âgées saines et atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA). Les bénéfices de la musique sur la cognition ont souvent été mis en évidence, y compris chez des populations âgées ou atteintes de démence. Parallèlement, chez des sujets jeunes, l’idée que la musique peut servir de support pour la mémoire a été largement débattue. Pourtant, très peu d’études ont posé cette question auprès de populations âgées ou dans la démence, malgré le besoin persistant de stratégies d’intervention dans ce domaine. Dans le présent travail, deux études sont menées dans une cohorte de 8 participants atteints d’un stade léger de la maladie d’Alzheimer, et 7 participants âgés sains appariés en âge et niveau de scolarité. La première étude porte sur la mémoire verbale, et compare l’apprentissage et la rétention de paroles (textes inconnus) présentées de manière récitée ou chantée. Lorsque les paroles sont chantées, différents degrés de familiarité de la mélodie sont contrastés. Aussi, l’action motrice étant intimement liée à l’écoute musicale, nous contrastons deux procédures d’apprentissage impliquant (ou non) la production synchronisée des paroles à mémoriser pendant l’encodage : le participant est invité à chanter à l’unisson avec un modèle (ou à écouter simplement sans chanter). Les résultats de cette étude sont présentés et discutés dans les deux premiers articles de la partie expérimentale. Ils suggèrent globalement que la musique n’aide pas l’apprentissage en rappel immédiat ; un effet délétère est même observé lorsque la mélodie utilisée est non familière. Par contre, la musique favorise la rétention à long terme des paroles, principalement pour les participants MA. Elle ne semble cependant pas interagir avec la procédure d’apprentissage impliquant le chant à l’unisson. La seconde étude porte sur l’apprentissage de séquences de gestes. Suivant la même logique que dans la première étude, nous explorons l’influence d’un accompagnement musical (versus apprentissage en silence) et d’une procédure d’apprentissage avec production synchronisée (versus observation) des gestes durant l’encodage. Les résultats (article 3) ne montrent pas non plus d’interaction entre l’accompagnement et la procédure d’apprentissage, mais différents effets de chaque composante sur les deux groupes de participants. Effectuer les gestes en synchronie avec un modèle lors de l’encodage est bénéfique pour les sujets Contrôles, mais plutôt délétère pour les participants MA. Par contre, l’accompagnement musical favorise davantage l’apprentissage chez les sujet MA que chez les Contrôles. En discussion générale, nous discutons les implications de ces résultats pour la neuropsychologie fondamentale et clinique, et proposons notamment différentes recommandations visant à maximiser ces effets et à les rendre pertinents pour l’usage thérapeutique en stimulation cognitive.

A study of the polycomb group complexes in the maintenance of heterochromatic genome stability and Alzheimer's disease.

La démence d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive et irreversible des fonctions cognitives et des compétences intellectuelles. La maladie d’Alzheimer se présente sous deux formes: la forme familiale ou précoce (EOAD) qui représente 5% des cas et elle est liée à des mutations génétiques affectant le métabolisme des peptides amyloïde; et la forme tardive ou sporadique (LOAD) qui représente 95% des cas mais son étiologie est encore mal définie. Cependant, le vieillissement reste le principal facteur de risque pour développer LOAD. Les changements épigénétiques impliquant des modifications des histones jouent un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement lié à l'âge. Des données récentes ont décrit LOAD comme un désordre de l'épigénome et ont associé ce trouble à l'instabilité génomique. Les protéines Polycomb sont des modificateurs épigénétiques qui induisent le remodelage de la chromatine et la répression des gènes à l'hétérochromatine facultative. Nous rapportons que les souris hétérozygotes pour une protéine Polycomb développent avec l'âge un trouble neurologique ressemblant à LOAD caractérisé par l’altération des fonctions cognitives, la phosphorylation de la protéine tau, l'accumulation des peptides amyloïde, et le dysfonctionnement synaptique. Ce phénotype pathologique est précédé par la décondensation de l’hétérochromatine neuronale et l'activation de la réponse aux dommages à l'ADN. Parallèlement, une réduction d’expression de polycomb, malformations de l'hétérochromatine neuronale, et l'accumulation de dommages à l'ADN étaient également présents dans les cerveaux de patients LOAD. Remarquablement, les dommages de l'ADN ne sont pas distribués de façon aléatoire sur le génome mais sont enrichis au niveau des séquences répétitives. Les conclusions présentées dans cette thèse ont identifié des modifications épigénétiques spécifiques qui conduisent à une instabilité génomique aberrante menant à la formation de LOAD. Ces résultats vont aider au développement de nouveaux traitements qui peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence.

Représentations de la maladie d'Alzheimer dans trois récits contemporains ; suivi de La césure

L'étude de la représentation de la maladie d'Alzheimer dans Le monde de Barney de Mordecai Richler, de Trois-Pistoles et les Basques, le pays de mon père de Victor-Lévy Beaulieu et de "Je ne suis pas sortie de ma nuit", d'Annie Ernaux permet d'esquisser les contours d'une spécificité littéraire de la maladie, bien au-delà du thème de l'oubli. N'envisager la maladie d'Alzheimer qu'en termes de dégénérescence cognitive, c'est évacuer sa dimension de matériau littéraire qui influence tant la construction que le style d'un texte. L'analyse de trois récits contemporains permet l'identification de procédés rhétoriques mais aussi de stratégies narratives et stylistiques qui servent à circonscrire l'empreinte littéraire propre à la maladie d'Alzheimer. La prise en charge du récit par un tiers parti explique la thématique de la filiation qui donne à voir la maladie de l'intérieur et de l'extérieur. L'oeuvre de création s'inscrit dans ce travail d'archivage de la mémoire familiale. Une petite-fille s'adresse indirectement à sa grand-mère qui souffre de la maladie d'Alzheimer. Nous suivons l'évolution de la maladie et sommes témoins de l'effritement des souvenirs et du discours de la grand-mère.

Evaluation of auditory-visual speech perception in individuals diagnosed with dementia of the Alzheimer's type

Auditory-visual speech perception testing was completed using wordandconsonant-level stimuli in individuals with known degrees of dementia of theAlzheimer’s type. The correlations with the cognitive measures and the speechperception measures (A-only, V-only, AV, VE or AE) did not reveal significantrelationships.

Progress report on senile dementia of the Alzheimer's type /

Mode of access: Internet.

The spatial arrangement patterns of senile plaques in senile dementia of the Alzheimer type (SDAT)

The spatial arrangement patterns of senile plaques have been studied in 10 micron cresyl violet stained sections cut from embedded portions of 20 brain regions from SDAT brains. Two studies are reported: an initial study using the Poisson distribution and a subsequent study using pattern analysis. The initial study indicated that plaques are arranged in discrete clumps in all brain regions when examined at x100 and x400 – suggesting that both small and larger scale clumping may be present. The pattern analysis study was applied to 8 cortical regions. This technique allows a more detailed study of pattern to be made. In all regions the technique revealed that the basic pattern of plaque arrangement is the regularly spaced discrete clump – which may be present on both large and small scales.