Funktionelle Magnetresonanztomographie mittels simultaner EEG-Registrierung interiktaler Spikes bei fokaler Epilepsie: Vergleich der on-, off- mit der häufigkeitskorrelierten Datenanalyse

Obwohl die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) interiktaler Spikes mit simultaner EEG-Ableitung bei Patienten mit fokalen Anfallsleiden seit einigen Jahren zur Lokalisation beteiligter Hirnstrukturen untersucht wird, ist sie nach wie vor eine experimentelle Methode. Um zuverlässig Ergebnisse zu erhalten, ist insbesondere die Verbesserung des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses in der statistischen Bilddatenauswertung von Bedeutung. Frühere Untersuchungen zur sog. event-related fMRI weisen auf einen Zusammenhang zwischen Häufigkeit von Einzelreizen und nachfolgender hämodynamischer Signalantwort in der fMRI hin. Um einen möglichen Einfluss der Häufigkeit interiktaler Spikes auf die Signalantwort nachzuweisen, wurden 20 Kinder mit fokaler Epilepsie mit der EEG-fMRI untersucht. Von 11 dieser Patienten konnten die Daten ausgewertet werden. In einer zweifachen Analyse mit dem Softwarepaket SPM99 wurden die Bilddaten zuerst ausschließlich je nach Auftreten interiktaler Spikes der „Reiz“- oder „Ruhe“-Bedingung zugeordnet, unabhängig von der jeweiligen Anzahl der Spikes je Messzeitpunkt (on/off-Analyse). In einem zweiten Schritt wurden die „Reiz“- Bedingungen auch differenziert nach jeweiliger Anzahl einzelner Spikes ausgewertet (häufigkeitskorrelierte Analyse). Die Ergebnisse dieser Analysen zeigten bei 5 der 11 Patienten eine Zunahme von Sensitivität und Signifikanzen der in der fMRI nachgewiesenen Aktivierungen. Eine höhere Spezifität konnte hingegen nicht gezeigt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine positive Korrelation von Reizhäufigkeit und nachfolgender hämodynamischer Antwort auch bei interiktalen Spikes hin, welche für die EEG-fMRI nutzbar ist. Bei 6 Patienten konnte keine fMRI-Aktivierung nachgewiesen werden. Mögliche technische und physiologische Ursachen hierfür werden diskutiert.

Heiltraditionen und Biodiversität: Die traditionelle Medizin der Baatombu Nordbenins

Im Zentrum der vorliegenden Untersuchung steht die Nutzung von Medizinalpflanzen vor dem Hintergrund einer zurückgehenden Phytodiversität in Nordbenin. Die Dissertation ba-siert auf ethnologischen Forschungen, die in das interdisziplinäre Forschungsprojekt BIOTA (Biodiversity Monitoring Transect Analysis in Africa) eingebunden sind. Das BIOTA-Projekt untersucht die Wirkung menschlichen Handelns (insbesondere Nutzung) auf die Biodiversi-tät und versucht aus diesen Erkenntnissen Maßnahmen zum Erhalt der biologischen Vielfalt abzuleiten. Die vorliegende Studie basiert auf einem 13-monatigen Feldforschungsaufenthalt im Zeitraum von April 2004 bis August 2006 in der nordbeninischen Gemeinde Ouassa-Pehunco. Meine Informanten sind überwiegend traditionelle Heiler, mit denen ich standardi-sierte und offene Interviews durchführte, deren Behandlungsverfahren und Heilzeremonien ich teilnehmend beobachtete sowie dokumentierte und auf deren Initiative hin ich mich bei dem Aufbau eines Medizinalpflanzengartens einbrachte (cf. Kap. 1). In diesem Forschungsfeld situiere ich mich mit der Frage nach dem Einfluss einer verän-derten Pflanzenvielfalt auf die traditionelle medizinische Versorgung der Baatombu Nordbe-nins. Die Beantwortung dieser Frage erfolgt in mehreren Schritten. 1. Die Phytodiversität nimmt, wie von naturwissenschaftlicher Seite bestätigt, in der Region ab. 2. Lokale Heilkun-dige nehmen diesen Rückgang an verfügbaren Heilpflanzen ebenso wahr. 3. Die Abnahme der Pflanzenbestände führen die Heiler vor allem auf den Baumwollanbau und die demogra-fischen Entwicklungen der Region zurück - dies entspricht ebenfalls den Auffassungen von Naturwissenschaftlern, die eine Verdichtung der landwirtschaftlichen Bodennutzung fest-stellten. 4. Heilkundige und Heilpflanzenverkäuferinnen vermerken eine zunehmende Nach-frage nach lokaler Pflanzenmedizin aufgrund der steigenden Bevölkerungszahlen. 5. Die pflanzenbasierte Gesundheitsversorgung der lokalen Bevölkerung ist jedoch relativ gesi-chert, da die Heiler sich alternativ wirkender Medizinalpflanzen bedienen, ihre Therapiefor-men der veränderten Lage anpassen (z.B. geringere Dosierungen) und sie regelmäßig genutz-te Pflanzen im Medizinalpflanzengarten Guson wieder anpflanzen. Ein wichtiger Aspekt der Arbeit ist, dass die Heilpraktiken der Baatombu nicht allein auf naturheilkundlichem Erfahrungswissen beruhen, sondern in magisch-religiöse Vorstellungen eingebettet sind (cf. Kap. 2). Demzufolge untersuche ich die lokalen Krankheits- und Ge-sundheitsvorstellungen und die symbolischen Klassifikationen von Heilpflanzen und Krank-heiten (cf. Kap. 3). Ich stellte fest, dass nach Auffassung von Heilkundigen soziokulturelle Faktoren wie der Zeitpunkt und der Ort einer Sammlung sowie entsprechende Ernte-Rituale die medizinische Wirksamkeit von Pflanzen maßgeblich bedingen (cf. Kap. 5). Die Umwelt-klassifikation der Heiler (Landschafts- und Vegetationstypen) richtet sich demzufolge nach dem medizinischen Wert, den sie einer Heilpflanze zuschreiben (cf. Kap.4). Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde von einigen engagierten Heilern und mit Un-terstützung von BIOTA, der GTZ und der Deutschen Botschaft der Medizinalpflanzengarten Guson eingerichtet, der eine Antwort auf die regionale Ressourcenverknappung darstellt und in seiner Anlage dem lokalen ökologischen und heilkundlichen Wissen der Heiler entspricht (cf. Kap. 6). Den Anwendungsbezug der Forschung nutzten die Heiler, um sich als Interes-sensgemeinschaft für den Erhalt der benötigten pflanzlichen Ressourcen einzusetzen.

Die Beeinflussung einer Th2-Zell-vermittelten Immunantwort durch Interleukin-1-alpha am Beispiel des murinen allergischen Asthmas

Dass durch IL-1α die Th1-vermittelte Immunreaktion der kutanen Leishmaniasis beeinflusst werden kann, konnte unsere Arbeitsgruppe bereits zeigen. Daran anknüpfend war das Ziel meiner Dissertation zu prüfen, ob sich diese Erkenntnisse im Modell des murinen allergischen Asthmas reproduzieren lassen, auch im Sinne eines zukünftigen therapeutischen Nutzens für die Behandlung dieser epidemiologisch hochrelevanten Erkrankung. Daneben sollte die Verwendung der gesamten murinen Lunge als Quelle für Untersuchungsmaterial erschlossen werden. Zu diesem Zweck wurden bei BALB/c Mäusen ein (OVA)/Alum-induziertes allergisches Asthma in Gegenwart oder Abwesenheit von IL-1α generiert. Anschließend wurde eine broncheoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt, bzw. die komplette linke Lunge gewonnen und prozessiert. Der Einfluss von IL-1α auf den Phänotyp der Th2-vermittelten Immunantwort ließ sich auf zytomorphologischer, durchflusszytometrischer und Zytokin-Ebene nachweisen. So zeigte ein Teil unserer Ergebnisse, dass nach der frühen Gabe eine Tendenz zur Verlagerung des Gewichtes der Abwehrreaktion von Th2 in Richtung Th1 besteht. Ebenso fanden sich Hinweise für eine relative Augmentation der Th2-Antwort durch den Einsatz von IL-1α zu einem späteren Zeitpunkt. Eine absolute Verstärkung der Th2-Reaktion auf OVA durch IL-1α konnten wir nicht messen. Hier scheint mit OVA allein schon eine maximale Ausprägung erreicht zu sein. Neben den Th1/Th2-Effekten wurden auch einige gegenläufige Beobachtungen gemacht, welche nicht a priori durch das Th1/Th2-Paradigma zu erklären sind, sondern den Einfluß von IL-1α auf andere Systeme belegen, wie z. B. die Wirkung auf CCL28 und regulatorische T-Zellen. Für die Gewinnung von inflammatorischen Zellen aus der kompletten Lunge und deren weitere Untersuchung konnten wir eine Methode entwickeln und standardisieren, welche relativ einfach in der Durchführung ist und zuverlässig eine im Verhältnis zur BAL hohe Zellzahl liefert, was wiederum ein breites Spektrum an weiteren Untersuchungen erlaubt. Durch den Vorgang der mechanischen und enzymatischen Prozessierung scheinen die funktionellen Eigenschaften der Zellen nicht wesentlich beeinträchtigt zu sein. Der Einsatz von IL-1α resultierte letztendlich in einem Mischbild an hervorgerufenen Veränderungen und es bedarf noch weiterer Studien, um die unterschiedlichen induzierten Mechanismen sauber voneinander zu trennen und den therapeutischen Nutzen von IL-1α im allergischen Asthma zu evaluieren.

Von der geographischen Analyse über die Bestandsaufnahme der anzutreffenden Krankheiten und der Anwendung traditioneller Medizin zu einem geomedizinischen Informationssystem am Beispiel einer Bergregion im Kabupaten Sikka (Insel Flores, Indonesien)

Im Rahmen der interdisziplinären Zusammenarbeit zur Durchsetzung des »Menschenrecht Gesundheit« wurde ein geomedizinisches Informationssystem erstellt, das auf die nordexponierten Bergdörfer zwischen 350 m ü. NN und 450 m ü. NN des Kabupaten Sikka auf der Insel Flores in Indonesien anwendbar ist. Es wurde eine Analyse der Zeit-Raum-Dimension der Gesundheitssituation in Wololuma und Napun Lawan - exemplarisch für die nordexponierten Bergdörfer - durchgeführt. Im Untersuchungsraum wurden Gesundheitsgefahren und Gesundheitsrisiken analysiert, Zonen der Gefahren herausgearbeitet und Risikoräume bewertet. Trotz eines El Niño-Jahres waren prinzipielle Bezüge der Krankheiten zum jahreszeitlichen Rhythmus der wechselfeuchten Tropen zu erkennen. Ausgehend von der Vermutung, dass Krankheiten mit spezifischen Klimaelementen korrelieren, wurden Zusammenhänge gesucht. Für jede Krankheit wurden Makro-, Meso- und Mikrorisikoräume ermittelt. Somit wurden Krankheitsherde lokalisiert. Die Generalisierung des geomedizinischen Informationssystems lässt sich auf der Makroebene auf die nordexponierten Bergdörfer zwischen 350 m ü. NN und 450 m ü. NN des Kabupaten Sikka übertragen. Aus einer Vielzahl von angetroffenen Krankheiten wurden sechs Krankheiten selektiert. Aufgrund der Häufigkeitszahlen ergibt sich für das Gesundheitsrisiko der Bevölkerung eine Prioritätenliste:rn- Dermatomykosen (ganzjährig)rn- Typhus (ganzjährig)rn- Infektionen der unteren Atemwege (Übergangszeit)rn- Infektionen der oberen Atemwege (Übergangszeit)rn- Malaria (Regenzeit)rn- Struma (ganzjährig)rnDie Hauptrisikogruppe der Makroebene ist die feminine Bevölkerung. Betroffen sind weibliche Kleinkinder von null bis sechs Jahren und Frauen ab 41 Jahren. Die erstellten Karten des zeitlichen und räumlichen Verbreitungsmusters der Krankheiten und des Zugangs zu Gesundheitsdienstleistungen dienen Entscheidungsträgern als Entscheidungshilfe für den Einsatz der Mittel zur Primärprävention. Die Geographie als Wissenschaft mit ihren Methoden und dem Zeit-Raum-Modell hat gezeigt, dass sie die Basis für die interdisziplinäre Forschung darstellt. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zur Gesundheitsforschung im Untersuchungszeitraum 2009 hat sich bewährt und muss weiter ausgebaut werden. Die vorgeschlagenen Lösungsmöglichkeiten dienen der Minimierung des Gesundheitsrisikos und der Gesundheitsvorsorge. Da die Systemzusammenhänge der Ätiologie der einzelnen Krankheiten sehr komplex sind, besteht noch immer sehr großer Forschungsbedarf. rnDas Ergebnis der vorliegenden Untersuchung zeigt, dass Wasser in jeder Form die primäre Ursache für das Gesundheitsrisiko der Bergdörfer im Kabupaten Sikka auf der Insel Flores in Indonesien ist.rnDer Zugang zu Wasser ist unerlässlich für die Verwirklichung des »Menschenrecht Gesundheit«. Das Recht auf Wasser besagt, dass jeder Mensch Zugang zu nicht gesundheitsgefährdendem, ausreichendem und bezahlbarem Wasser haben soll. Alle Staaten dieser Erde sollten sich dieser Forderung verpflichtet fühlen.rn

Bau und Entwicklung eines Applikators zur Verabreichung hyperpolarisierter Gase in der MRT der Lunge

Im Rahmen meiner Dissertation habe ich gemäß dem Medizinproduktegesetz ein MR-kompatibles Verabreichungsgerät entwickelt, um Patienten hyperpolarisierte Gas Boli (He-3, Xe-129) als Kontrasgas zur MRT der Lunge zu applizieren. Das Gerät wurde dazu optimiert, die Gase oder Gasmischungen (z. B. HP Gas + N2) in definierten Mengen und zu definierten Zeitpunkten während der Inspiration mit hoher Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit zu verabreichen, ohne dabei die MR-Qualität zu beeinträchtigen. Aus Sicherheitsgründen und zur späteren Datenanalyse werden die Atemflusskurven der Patienten kontinuierlich angezeigt und aufgezeichnet. Ein Kolbenkompressor ist integriert, um die gesamte gespeicherte He-3-Menge nutzen zu können. Weiterhin ist es möglich, die Polarisation vor Ort zu bestimmen und das abgeatmete He-3 zur späteren Rückgewinnung aufzufangen. Diese Auffangeffizienz konnte durch Untersuchungen mit He-4 (als He-3-Ersatz) gesteigert werden.rnDie ersten MR-Aufnahmen von 10 gesunden Probanden wurden mit diesem Aufbau imrnRahmen einer klinischen Studie durchgeführt. Die Analyse der bestimmten MR-Parameter Signal-Rausch-Verhältnis (SNR), Sauerstoffpartialdruck (pO2), Scheinbarer Diffusionskoeffizient (ADC=apparent diffusion coefficient) sowie die Signalanstiegszeit (rise-time) zeigt eine deutlich bessere Reproduzierbarkeit bei der Verabreichung des He-3 mit dem Applikators anstelle eines Tedlarbags (= kleine heliumdichte Plastiktüte).

Mechanismen der Antigenpräsentation bei der Induktion der CD8-T-Zellantwort gegen das murine Cytomegalovirus

Die Kontrolle der Cytomegalovirus(CMV)-Infektion durch CD8 T-Zellen ist abhängig von der effizienten MHC-Klasse-I-Präsentation viraler Peptide auf der Zelloberfläche. Um die Erkennung infizierter Zellen zu unterdrücken, interferieren während der Early (E)-Phase der murinen CMV (mCMV)-Infektion virale Immunevasine mit dem intrazellulären Transport von Peptid-MHC-I (pMHC-I) Komplexen. Den Immunevasinen gelingt es allerdings nicht, ein Priming mCMV-spezifischer CD8 T-Zellen zu verhindern. Daher wurde angenommen, dass die Initiation der antiviralen CD8 T-Zellantwort primär auf der Cross-Präsentation viraler Peptide auf nicht-infizierten, professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (profAPC) beruht und damit unabhängig von viralen Immunevasionsmechanismen ist.rnIm Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde mittels BAC-Mutagenese eine mCMV-Rekombinante generiert, um die direkte Präsentation viraler Peptide durch die zusätzliche Expression des zentralen Immunevasins m152 bereits in der Immediate Early (IE)-Phase verstärkt zu unterdrücken. Wie erwartet reduzierte die verstärkte m152-Expression sowohl in der IE- als auch in der E-Phase die pMHC-I-Präsentation in vitro. Dies führte überraschenderweise nach Infektion immunkompetenter BALB/c-Mäuse (Haplotyp H-2d) zu einer verminderten CD8 T-Zellantwort und damit zur Verschlechterung der Kontrolle der Infektion im drainierenden Lymphknoten. Diese Beobachtungen weisen erstmals auf einen wichtigen Beitrag der direkten Antigenpräsentation bei der Initiation der mCMV-spezifischen CD8 T-Zellantwort im immunkompetenten Wirt hin. Zusätzlich konnte auch nach mCMV-Infektion von Cross-Präsentations-defizienten Mäusen (Haplotyp H-2b) eine antivirale CD8 T-Zellantwort initiiert werden. Diese Beobachtung bestätigt, dass durch direkte Antigenpräsentation auf infizierten profAPC trotz viraler Immunevasionsmechanismen eine CD8 T-Zellantwort induziert werden kann. Allerdings wurde weder die antivirale CD8 T-Zellantwort noch die Kontrolle der Infektion im Haplotyp H-2b durch die verstärkte m152-Expression moduliert.rnIn einem weiteren Teil der Arbeit konnte im klinisch relevanten Modellsystem der mCMV-Infektion von Knochenmarktransplantations (KMT)-Rezipienten (Haplotyp H-2d) gezeigt werden, dass die verstärkte m152-Expression die Rekrutierung IE1-spezifischer CD8 T-Zellen in die infizierte Lunge unterdrückt. Dies konnte sowohl früh nach Infektion, als auch während der viralen Latenz nachgewiesen werden. Zusätzlich war die Rekrutierung IE1-spezifischer CD8 T-Zellen in die Lunge deutlich vermindert in Ld--Rezipienten von Ld+-hämatopoetischen Zellen, die das IE1-präsentierende MHC-I-Molekül Ld nicht auf den nicht-hämatopoetischen Gewebszellen exprimieren. Diese Beobachtungen zeigen, dass die Rekrutierung antiviraler CD8 T-Zellen in ein peripheres Organ von der direkten Antigenpräsentation auf nicht-hämatopoetischen, infizierten Gewebszellen bestimmt wird.rnIn der vorliegenden Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass trotz viraler Immunevasionsmechanismen nach mCMV-Infektion des immunkompetenten Wirtes und des KMT-Rezipienten die antivirale CD8 T-Zellantwort von der direkten Antigenpräsentation bestimmt wird.