Genetic and epigenetic mechanisms of tumor predisposition in hereditary non-polyposis colorectal carcinoma and sporadic cancers

Individuals with inherited deficiency in DNA mismatch repair(MMR) (Lynch syndrome) LS are predisposed to different cancers in a non-random fashion. Endometrial cancer (EC) is the most common extracolonic malignancy in LS. LS represents the best characterized form of hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma (HNPCC). Other forms of familial non-polyposis colon cancer exist, including familial colorectal cancer type X (FCCX). This syndrome resembles LS, but MMR gene defects are excluded and the predisposition genes are unknown so far. To address why different organs are differently susceptible to cancer development, we examined molecular similarities and differences in selected cancers whose frequency varies in LS individuals. Tumors that are common (colorectal, endometrial, gastric) and less common (brain, urological) in LS were characterized for MMR protein expression, microsatellite instability (MSI), and by altered DNA methylation. We also studied samples of histologically normal endometrium, endometrial hyperplasia,and cancer for molecular alterations to identify potential markers that could predict malignant transformation in LS and sporadic cases. Our results suggest that brain and kidney tumors follow a different pathway for cancer development than the most common LS related cancers.Our results suggest also that MMR defects are detectable in endometrial tissues from a proportion of LS mutation carriers prior to endometrial cancer development. Traditionally (complex) atypical hyperplasia has been considered critical for progression to malignancy. Our results suggest that complex hyperplasia without atypia is equally important as a precursor lesion of malignancy. Tumor profiles from Egypt were compared with colorectal tumors from Finland to evaluate if there are differences specific to the ethnic origin (East vs.West). Results showed for the first time a distinct genetic and epigenetic signature in the Egyptian CRC marked by high methylation of microsatellite stable tumors associated with advanced stage, and low frequency of Wnt signaling activation, suggesting a novel pathway. DNA samples from FCCX families were studied with genome wide linkage analysis using microsatellite markers. Selected genes from the linked areas were tested for possible mutations that could explain predisposition to a large number of colon adenomas and carcinomas seen in these families. Based on the results from the linkage analysis, a number of areas with tentative linkage were identified in family 20. We narrowed down these areas by additional microsatellite markers to found a mutation in the BMPR1A gene. Sequencing of an additional 17 FCCX families resulted in a BMPR1A mutation frequency of 2/18 families (11%). Clarification of the mechanisms of the differential tumor susceptibility in LS increases the understanding of gene and organ specific targets of MMR deficiency. While it is generally accepted that widespread MMR deficiency and consequent microsatellite instability (MSI) drives tumorigenesis in LS, the timing of molecular alterations is controversial. In particular, it is important to know that alterations may occur several years before cancer formation, at stages that are still histologically regarded as normal. Identification of molecular markers that could predict the risk of malignant transformation may be used to improve surveillance and cancer prevention in genetically predisposed individuals. Significant fractions of families with colorectal and/or endometrial cancer presently lack molecular definition altogether. Our findings expand the phenotypic spectrum of BMPR1A mutations and, for the first time, link FCCX families to the germline mutation of a specific gene. In particular, our observations encourage screening of additional families with FCCX for BMPR1A mutation, which is necessary in obtaining a reliable estimate of the share of BMPR1A-associated cases among all FCCX families worldwide. Clinically, the identification of predisposing mutations enables targeted cancer prevention in proven mutation carriers and thereby reduces cancer morbidity and mortality in the respective families.

Regulation and Function of GATA Transcription Factors in Adrenocortical Tumors and Granulosa Cells

Transcription factors play a key role in tumor development, in which dysfunction of genes regulating tissue growth and differentiation is a central phenomenon. The GATA family of transcription factors consists of six members that bind to a consensus DNA sequence (A/T)GATA(A/G) in gene promoters and enhancers. The two GATA factors expressed in the adrenal cortex are GATA-4 and GATA-6. In both mice and humans, GATA-4 can be detected only during the fetal period, whereas GATA-6 expression is abundant both throughout development and in the adult. It is already established that GATA factors are important in both normal development and tumorigenesis of several endocrine organs, and expression of GATA-4 and GATA-6 is detected in adrenocortical tumors. The aim of this study was to elucidate the function of these factors in adrenocortical tumor growth. In embryonal development, the adrenocortical cells arise and differentiate from a common pool with gonadal steroidogenic cells, the urogenital ridge. As the adult adrenal cortex undergoes constant renewal, it is hypothesized that undifferentiated adrenocortical progenitor cells reside adjacent to the adrenal capsule and give rise to daughter cells that differentiate and migrate centripetally. A diverse array of hormones controls the differentiation, growth and survival of steroidogenic cells in the adrenal gland and the gonads. Factors such as luteinizing hormone and inhibins, traditionally associated with gonadal steroidogenic cells, can also influence the function of adrenocortical cells in physiological and pathophysiological states. Certain inbred strains of mice develop subcapsular adrenocortical tumors in response to gonadectomy. In this study, we found that these tumors express GATA-4, normally absent from the adult adrenal cortex, while GATA-6 expression is downregulated. Gonadal markers such as luteinizing hormone receptor, anti-Müllerian hormone and P450c17 are also expressed in the neoplastic cells, and the tumors produce gonadal hormones. The tumor cells have lost the expression of melanocortin-2 receptor and the CYP enzymes necessary for the synthesis of corticosterone and aldosterone. By way of xenograft studies utilizing NU/J nude mice, we confirmed that chronic gonadotropin elevation is sufficient to induce adrenocortical tumorigenesis in susceptible inbred strains. Collectively, these studies suggest that subcapsular adrenocortical progenitor cells can, under certain conditions, adopt a gonadal fate. We studied the molecular mechanisms involved in gene regulation in endocrine cells in order to elucidate the role of GATA factors in endocrine tissues. Ovarian granulosa cells express both GATA-4 and GATA-6, and the TGF-β signaling pathway is active in these cells. Inhibin-α is both a target gene for, and an atypical or antagonistic member of the TGF-β growth factor superfamily. In this study, we show that GATA-4 is required for TGF-β-mediated inhibin-α promoter activation in granulosa cells, and that GATA-4 physically interacts with Smad3, a TGF-β downstream protein. Apart from the regulation of steroidogenesis and other events in normal tissues, TGF-β signaling is implicated in tumors of multiple organs, including the adrenal cortex. Another signaling pathway found often to be aberrantly active in adrenocortical tumors is the Wnt pathway. As both of these pathways regulate the expression of inhibin-α, a transcriptional target for GATA-4 and GATA-6, we wanted to investigate whether GATA factors are associated with the components of these signaling cascades in human adrenocortical tumors. We found that the expression of Wnt co-receptors LRP5 and LRP6, Smad3, GATA-6 and SF-1 was diminished in adrenocortical carcinomas with poor outcome. All of these factors drive inhibin-α expression, and their expression in adrenocortical tumors correlated with that of inhibin-α. The results support a tumor suppressor role previously suggested for inhibin-α in the mouse adrenal cortex, and offer putative pathways associated with adrenocortical tumor aggressiveness. Unraveling the role of GATA factors and associated molecules in human and mouse adrenocortical tumors could ultimately contribute to the development of diagnostic tools and future therapies for these diseases.

Iisalmen reitin ekologinen vesitutkimus

An ecological waterstudy on the Iisalmi course.

Synthesis of Reduced Metabolites of Isoflavonoids, and their Enantiomeric Forms

Isoflavonoids are naturally occurring plant derived biochemicals, which act as phytoalexins. Isoflavonoids are of interest due to their estrogenic and other potential physiological properties, particularly in mammals that typically consume isoflavonoid rich nutrients such as soy and red clover. The literature review of this thesis mainly focuses on the reduced metabolites of hydroxy and/or methoxy substituted isoflavones with four groups: isoflavan-4-ols, isoflav-3-enes, isoflavans and α-methyldeoxybenzoins (1,2-diarylpropan-1-ones), which are all reduced metabolites of food derived isoflavones in mammals. Related isoflavan-4-ones are briefly discussed. Results of an extensive survey of the literature concerning the synthesis of polyhydroxy- or methoxysubstituted isoflavonoids and especially asymmetric approaches are discussed. The experimental section describes new synthetic methods to prepare polyphenolic reduced isoflavonoid structures such as isoflav-3-enes, isoflavan-4-ones, cis- and trans-isoflavan-4-ols, 1,2-diarylpropan-1-ones and isoflavans by various hydride reagents and hydrogenations. The specific reactivity differences of various hydride reagents toward isoflavonoids are discussed. The first enantioselective synthesis of natural (S)-(-)-equol and the opposite enantiomer (R)-(+)-equol is also described by the asymmetric iridium PHOX catalysed hydrogenation of isoflav-3-enes. Both of these equol enantiomers are found to possess biological activity in mammals due to estrogen receptor binding activity. The natural enantiomer prefers estrogen receptor β and the R-enantiomer prefers the estrogen receptor α. Also the precursor, isoflav-3-ene, is found to possess positive biological effects on mammals. In connection with the synthetic work, the (S)-(-)-equol was discovered from serum of ewes after isoflavone rich red clover feeding. The chiral HPLC method was developed to identify natural equol enantiomer for the first time in this species. The first synthesis of natural isoflavonoid (R)-(-)-angolensin and its enantiomer (S)-(+)-angolensin is desribed by the use of recyclable chiral auxiliaries (chiral pseudoephedrines). The method offers a general approach also to other natural polyphenolic 1,2-diarylpropan-1-ones and to further study isoflavonoid metabolism in human and other mammals. The absolute configurations of these new chiral isoflavonoid metabolites were determined by X-ray spectroscopy. Also thorough NMR and MS analysis of synthesised structures are presented.

Säännöstelyjen kehittämistyön vaikutukset Oulujoen vesistössä : seurannan tulokset vuosina 1999–2009

Ympäristöviranomaiset ja Oulujoen vesistön alueella toimivat voimayhtiöt tekivät vuosina 1989–1992 monitieteisen selvityksen vesistöjen säännöstelyn kehittämiseksi. Kehittämisen tavoitteina oli ottaa virkistyskäytön tarpeet ja vesiluonnon tilaan vaikuttavat tekijät paremmin huomioon, mutta säilyttää säännöstelyn alkuperäinen tavoite, eli palvella energiantuotantoa sekä estää tulvavahinkoja ja rantavyöryjä. Selvityksen tuloksena annettiin Oulujoen vesistön säännöstelyä, siihen liittyvää ympäristönhoitoa ja tiedotusta koskevia kehittämissuosituksia. Suositusten perusteella otettiin käyttöön järvikohtaiset kesäajan vedenkorkeuksia ohjaavat tavoitetasot ja yläsuositukset. Kehittämisselvityksen tuloksena annettuja suosituksia alettiin noudattaa vuodesta 1993 lähtien. Ensimmäinen suositusten seurantaselvitys tehtiin vuonna 1998 ja tässä raportissa on esitelty vuoden 2009 seurantahankkeen tulokset. Syksyn 2009 seuranta osoittaa, että suositukset ovat toteutuneet pääasiassa hyvin. Niiden toteuttamisella on saavutettu säännöstelyn kehittämisselvityksessä asetettuja tavoitteita. Ennen kaikkea suositukset kesäajan vedenkorkeuksissa ovat toteutuneet hyvin lukuun ottamatta Kianta- ja Vuokkijärviä. Suositusten toteutumisen seurauksena vesistön virkistyskäyttömahdollisuudet ovat parantuneet. Käytössä olevat kesäajan vedenkorkeuksien tavoitetasot ja yläsuositukset ovat selvityksen perusteella tarpeelliset, ja suurin osa vesistön käyttäjistä pitääkin vedenkorkeuksia sopivana juhannuksesta elokuulle. Tarkastellun ajanjakson aikana Kianta- ja Vuokkijärvien vedenpintaa on jouduttu laskemaan voimalaitosten korjausten vuoksi; kesällä 2003 Ämmän ja Aittokosken voimalaitosten peruskorjauksen, kesällä 2005 Aittokosken voimalaitoksen turbiinin uusimisen ja kesällä 2008 Seitenoikean voimalaitoksen peruskorjauksen takia. Lisäksi erityisen matalia vedenkorkeuksia esiintyi kuivina vuosina 2003 ja 2006. Eri aikoina toteutettujen kasvillisuusseurantojen tulosten tulkintaa haittaavat voimakkaasti erot seurantamenetelmissä. Vuoden 2009 seurantatutkimuksen tulosten tulkintaa hankaloitti myös havaintovuoden 2003 poikkeuksellisen alhaiset vedenkorkeudet, jotka lisäsivät merkittävästi pienten häiriölajien lukumäärää säännösteltyjen järvien rantavyöhykkeellä. Vedenkorkeusanalyysin perusteella pitäisi tilanteen kasvillisuuden kannalta olla kuitenkin parantunut ja kasvillisuuden vyöhykkeisyyden olla paremmin kehittynyttä ja vakiintuneempaa verrattuna aiempiin tarkasteltuihin ajanjaksoihin. Kasvillisuuden strategia-analyysin perusteella voidaan todeta, että ylempi rantavyöhyke on vakiintuneempaa ja eroosion ja jään vaikutukset kasvillisuuteen ovat vähentyneet. Järvien vedenkorkeuden säännöstelyn on arvioitu vaikuttaneen negatiivisesti kalastoon pohjaeläinten muodostamien ravintovarojen vähenemisen takia. Säännösteltyjen kohdejärvien pohjaeläimistö erosi pääsääntöisesti vertailujärvien eläimistöstä, etenkin koostumuksensa perusteella. Rantavyöhykkeen eläimistö erosi vähiten lievemmin säännösteltyjen järvillä ja eniten voimakkaammin säännöstellyillä järvillä. Kuitenkin Oulujoen vesistön säännöstelyjen muutokset suosituksia edeltävän ja sen jälkeisen ajanjakson välillä ovat olleet pohjaeläimistön kannalta hyvin pieniä eikä pohjaeläinaineiston koostumuksessa tai runsaudessa ei ole havaittavissa sellaisia eroja tai yhdenmukaista kehityssuuntaa, jotka olisi yhdistettävissä säännöstelyssä toteutuneisiin muutoksiin ajanjaksojen välillä. Säännöstely vaikuttaa kalojen lisääntymiseen ja ravintovaroihin, sillä se voi heikentää pohjaeläimistön ja rantaeläinplanktonin elinolosuhteita sekä vaikeuttaa mädin säilymistä ja vähentää sopivien lisääntymisalueiden määrää. Säännöstelykäytännön muutoksen vaikutusta kalastoon on vaikea arvioida käytettävissä olevien saalis- tai yksikkösaalistietojen perusteella. Muutoksen mahdolliset vaikutukset kalakantoihin peittyvät samanaikaisesti istutuksissa tapahtuneisiin kalayhteisömuutoksiin. Kalastuksen suuntautumisen eri lajeihin aiheuttaa sen, että verkkokalastuksen yksikkösaaliit eivät enää välttämättä kerro todellisista muutoksista kalastossa. Vedenkorkeuksien vaihtelussa on Oulujärvellä kuitenkin tapahtunut kalakantojen kannalta myönteisiä muutoksia viimeisen kymmenen vuoden aikana. Tiedotuksen tarve säännöstelyn ja vedenkorkeuksien osalta nousi kyselytutkimuksessa vahvasti esiin. Vesistön käyttäjien yleiskuva säännöstelystä on huonontunut aiemmasta seurannasta vuonna 1998 lukuun ottamatta Oulujärveä, jossa yleiskuva on parantunut. Tehtyjen vesistön ja rantojen hoito- ja kunnostustöiden hyödyllisyys koetaan hyväksi, ja suurin osa vesistön käyttäjistä on sitä miltä, että alueella tulisi tehdä lisätoimenpiteitä vesistön käytön parantamiseksi.

”Lihas on laiska kaveri.” Tarkasteluja Fit-lehden kehollisuusparadigmasta

Tutkin, millaisia merkityksiä keholle annetaan Fit-lehdessä, joka on yksi Suomen näkyvimpiä naisille suunnattuja kuntoilulehtiä. Kysyn, millaiseksi naiskeho oletetaan, mihin se pystyy, mitä siltä odotetaan, kuinka sitä liikutetaan ja miksi sitä liikutetaan. Analysoin lehden vuosikertaa 2014 pohtien, millaiseksi voitaisiin kuvailla lehden välittämää kehollisuusparadigmaa eli käsitystä, jota pidetään tällä hetkellä totena ja oikeana kun puhe on naiskehoista fitness-trendin läpäisemän liikunnan kontekstissa. Paradigman käsitteellä tähdennän kehopuheeseen liittyvää tiedon rakentuneisuutta ja kytköstä valtasuhteisiin. Katson, että nykyinen liikuntakulttuuri hahmottaa kehollisuutta yksipuolisesti biologislääketieteellisen käsitteistön kautta. Miellän oman tutkimukseni fenomenologisesti värittyneeksi kriittiseksi luennaksi, joka pyrkii sulkeistamaan normalisoituneet käsitykset, jotta voisi syntyä entistä tiedostetumpaa keskustelua kehoista ja liikunnasta. Inspiroidun Martin Heideggerin sekä Luce Irigarayn kirjoituksista ja sovellan näitä teoretisointeja uusmateriaalisen feministisen ajattelun hengessä. Lähestyn Fit-lehden kehollisuusparadigmaa kahden näkökulman kautta: Fantasioidun kehollisuuden kautta katsottuna orientaatiossa näkyy rakkaus kehoa kohtaan. Negatiivinen kehollisuus puolestaan näyttää, kuinka suuntautumista liikkumiseen ohjaa usein inhoon, vihaan tai pelkoon kytkeytyvä huolehtiminen. Johtopäätökseni on, että vallitseva kehollisuusparadigma nojaa kartesiolaiseen dualismiin, teknisrationaaliseen eetokseen, rakkauden fantasian toisteisuuteen ja negatiivisen kehollisuuden ulossulkemiseen. Fit-lehden välittämän kehollisuusparadigman puitteissa liikkujan keskittyminen omaan kehoon lopulta etäännyttää häntä kehostaan. Tämän kodittomuuden tilalle tarjoan tulkintani kinesteettisestä kehollisuudesta vaihtoehtoisena näkökulmana liikkujan kehollisuuteen. Tähän mennessä tutkimus on soveltanut kinesteettisyyttä kapeasti vain tanssiin, mutta en näe mitään syytä, miksei kinesteettisen kehollisuuden lähtökohtia voitaisi siirtää myös osaksi käytännön fitness-liikuntaa. Tarvitsemme käytännön, joka tunnustaa kehon moninaisuuden ja sallii liikkujan kotiutua kehoonsa. Luonnostelen reittiä tähän käytäntöön moniaistisen eläytymisen, tunnustelevan kielen kehittelyn, negatiivisen kehollisuuden kokemisen ja ihmettelyssä viipymisen kautta.

Vegan matka Asian ja Europan ympäri ynnä historiallinen katsahdus edellisiin pitkin vanhan mailman pohjoisrannikkoa tehtyihin löytöretkiin A. E. Nordenskiöld'iltä ; [suomentanut Frans Gideon Bergroth] - Jälkimäinen osa

Nimiösivulla myös: Suomennos.