Signalisation par les récepteurs des œstrogènes : mécanismes de reconnaissance de l’ADN et nouvelles approches pharmacologiques d’inhibition

Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ERα est exprimé dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une cible de choix. ERα est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN, R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces. Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ERα est une cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la dégradation de ERα et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires ERα-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires tumorales ERα-positives. Cette synergie repose sur la coopération des effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ERα et bloquer la progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes doses de SAHA, en dégradant ERα, potentialisant ainsi la répression de la transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires.

Dynamic Facility Location with Modular Capacities : Models, Algorithms and Applications in Forestry

Les décisions de localisation sont souvent soumises à des aspects dynamiques comme des changements dans la demande des clients. Pour y répondre, la solution consiste à considérer une flexibilité accrue concernant l’emplacement et la capacité des installations. Même lorsque la demande est prévisible, trouver le planning optimal pour le déploiement et l'ajustement dynamique des capacités reste un défi. Dans cette thèse, nous nous concentrons sur des problèmes de localisation avec périodes multiples, et permettant l'ajustement dynamique des capacités, en particulier ceux avec des structures de coûts complexes. Nous étudions ces problèmes sous différents points de vue de recherche opérationnelle, en présentant et en comparant plusieurs modèles de programmation linéaire en nombres entiers (PLNE), l'évaluation de leur utilisation dans la pratique et en développant des algorithmes de résolution efficaces. Cette thèse est divisée en quatre parties. Tout d’abord, nous présentons le contexte industriel à l’origine de nos travaux: une compagnie forestière qui a besoin de localiser des campements pour accueillir les travailleurs forestiers. Nous présentons un modèle PLNE permettant la construction de nouveaux campements, l’extension, le déplacement et la fermeture temporaire partielle des campements existants. Ce modèle utilise des contraintes de capacité particulières, ainsi qu’une structure de coût à économie d’échelle sur plusieurs niveaux. L'utilité du modèle est évaluée par deux études de cas. La deuxième partie introduit le problème dynamique de localisation avec des capacités modulaires généralisées. Le modèle généralise plusieurs problèmes dynamiques de localisation et fournit de meilleures bornes de la relaxation linéaire que leurs formulations spécialisées. Le modèle peut résoudre des problèmes de localisation où les coûts pour les changements de capacité sont définis pour toutes les paires de niveaux de capacité, comme c'est le cas dans le problème industriel mentionnée ci-dessus. Il est appliqué à trois cas particuliers: l'expansion et la réduction des capacités, la fermeture temporaire des installations, et la combinaison des deux. Nous démontrons des relations de dominance entre notre formulation et les modèles existants pour les cas particuliers. Des expériences de calcul sur un grand nombre d’instances générées aléatoirement jusqu’à 100 installations et 1000 clients, montrent que notre modèle peut obtenir des solutions optimales plus rapidement que les formulations spécialisées existantes. Compte tenu de la complexité des modèles précédents pour les grandes instances, la troisième partie de la thèse propose des heuristiques lagrangiennes. Basées sur les méthodes du sous-gradient et des faisceaux, elles trouvent des solutions de bonne qualité même pour les instances de grande taille comportant jusqu’à 250 installations et 1000 clients. Nous améliorons ensuite la qualité de la solution obtenue en résolvent un modèle PLNE restreint qui tire parti des informations recueillies lors de la résolution du dual lagrangien. Les résultats des calculs montrent que les heuristiques donnent rapidement des solutions de bonne qualité, même pour les instances où les solveurs génériques ne trouvent pas de solutions réalisables. Finalement, nous adaptons les heuristiques précédentes pour résoudre le problème industriel. Deux relaxations différentes sont proposées et comparées. Des extensions des concepts précédents sont présentées afin d'assurer une résolution fiable en un temps raisonnable.

Supervisory systems in waste water treatment plants: sistematise their implementation

La implantació de Sistemes de Suport a la presa de Decisions (SSD) en Estacions Depuradores d'Aigües Residuals Urbanes (EDAR) facilita l'aplicació de tècniques més eficients basades en el coneixement per a la gestió del procés, assegurant la qualitat de l'aigua de sortida tot minimitzant el cost ambiental de la seva explotació. Els sistemes basats en el coneixement es caracteritzen per la seva capacitat de treballar amb dominis molt poc estructurats, i gran part de la informació rellevant de tipus qualitatiu i/o incerta. Precisament aquests són els trets característics que es poden trobar en els sistemes biològics de depuració, i en conseqüència en una EDAR. No obstant, l'elevada complexitat dels SSD fa molt costós el seu disseny, desenvolupament i aplicació en planta real, pel que resulta determinant la generació d'un protocol que faciliti la seva exportació a EDARs de tecnologia similar. L'objectiu del present treball de Tesi és precisament el desenvolupament d'un protocol que faciliti l'exportació sistemàtica de SSD i l'aprofitament del coneixement del procés prèviament adquirit. El treball es desenvolupa en base al cas d'estudi resultant de l'exportació a l'EDAR Montornès del prototipus original de SSD implementat a l'EDAR Granollers. Aquest SSD integra dos tipus de sistemes basats en el coneixement, concretament els sistemes basats en regles (els quals són programes informàtics que emulen el raonament humà i la seva capacitat de solucionar problemes utilitzant les mateixes fonts d'informació) i els sistemes de raonament basats en casos (els quals són programes informàtics basats en el coneixement que volen solucionar les situacions anormals que pateix la planta en el moment actual mitjançant el record de l'acció efectuada en una situació passada similar). El treball està estructurat en diferents capítols, en el primer dels quals, el lector s'introdueix en el món dels sistemes de suport a la decisió i en el domini de la depuració d'aigües. Seguidament es fixen els objectius i es descriuen els materials i mètodes utilitzats. A continuació es presenta el prototipus de SSD desenvolupat per la EDAR Granollers. Una vegada el prototipus ha estat presentat es descriu el primer protocol plantejat pel mateix autor de la Tesi en el seu Treball de Recerca. A continuació es presenten els resultats obtinguts en l'aplicació pràctica del protocol per generar un nou SSD, per una planta depuradora diferent, partint del prototipus. L'aplicació pràctica del protocol permet l'evolució del mateix cap a un millor pla d'exportació. Finalment, es pot concloure que el nou protocol redueix el temps necessari per realitzar el procés d'exportació, tot i que el nombre de passos necessaris ha augmentat, la qual cosa significa que el nou protocol és més sistemàtic.

A novel transport mechanism for MOMP in Chlamydophila pneumoniae and its putative role in immune-therapy

Major outer membrane proteins (MOMPs) of Gram negative bacteria are one of the most intensively studied membrane proteins. MOMPs are essential for maintaining the structural integrity of bacterial outer membranes and in adaptation of parasites to their hosts. There is evidence to suggest a role for purified MOMP from Chlamydophila pneumoniae and corresponding MOMP-derived peptides in immune-modulation, leading to a reduced atherosclerotic phenotype in apoE−/− mice via a characteristic dampening of MHC class II activity. The work reported herein tests this hypothesis by employing a combination of homology modelling and docking to examine the detailed molecular interactions that may be responsible. A three-dimensional homology model of the C. pneumoniae MOMP was constructed based on the 14 transmembrane β-barrel crystal structure of the fatty acid transporter from Escherichia coli, which provides a plausible transport mechanism for MOMP. Ligand docking experiments were used to provide details of the possible molecular interactions driving the binding of MOMP-derived peptides to MHC class II alleles known to be strongly associated with inflammation. The docking experiments were corroborated by predictions from conventional immuno-informatic algorithms. This work supports further the use of MOMP in C. pneumoniae as a possible vaccine target and the role of MOMP-derived peptides as vaccine candidates for immune-therapy in chronic inflammation that can result in cardiovascular events.

Informática: fator de mudanças na organização, métodos, informação e sistemas (O&M - I&S) dos recursos humanos nas empresas no Brasil

Este trabalho tem por objetivo estudar os processos de mudanças nos ambientes interno e externo de RECURSOS HUMANOS (sub-divididos em Unidades de Análise - UNAN - especificas, sob os aspectos de Organização, Métodos, Informação e Sistemas ou, simplesmente, O & M -I & S, provocadas pela INFORMÁTICA, na esfera empresarial brasileira. Especificamente, foi realizada uma pesquisa de caráter exploratório junto ao principal responsável pela área de RECURSOS HUMANOS das empresas, que devería, por sua vez, e se quisesse, solicitar a colaboração íntima do profissional responsável pelas políticas de INFORMÁTICA. Em alguns casos os pontos de vista desses profissionais e a visão perceptiva do futuro foram tão conflitantes que resultaram em dois posicionamentos para uma mesma empresa, enriquecendo ainda mais a pesquisa. Em outros momentos o pesquisador atuou como entrevistador, obtendo as colocações reais dos respondentes, fator de uma maior confiabilidade para as réplicas obtidas. O ponto de partida desta tese é o pressuposto de que existiria uma relação intima e uma vinculação subjacente, entre, por um lado as teorias administrativas em geral com as suas inúmeras variáveis (em particular, a sistêmica) e, de outro lado, a epistemologia cibernética, ambas procurando tratar da Organização e dos Métodos de análise e engenharia de manipulação das Informações e estruturação dos Sistemas (OMIS) de uma forma disciplinada e bem pensada. Em resumo, considerando de uma forma ingênua, trata-se do estudo do comportamental versus o instrumental e o que este ocasionou naquele, num período de 20 anos (1980/2000), nos ambientes interno (Ai) e externo (Ae) da Empresa. Os resultados obtidos, bem como os pedidos de profissionais que desejavam participar da pesquisa por dela terem conhecimento através de terceiros, indicaram a crescente consideração por esta forma de estudo, o interesse pelo assunto e, principalmente, o reconhecimento do papel de uma Universidade na criação, desenvolvimento e manutenção de uma consciência comunitária, onde a Empresa desempenha um papel de extrema importância para uma melhor qualidade de vida dos RECURSOS HUMANOS em geral, através da INFORMÁTICA.

Perfil demográfico e de morbidade da população idosa atendida nas dependências do pronto-socorro, ambulatórios e enfermarias no HC-Unesp em 1997

Being our objective to characterize demographic and morbidity patterns of the 60 years old or more attended at the UNESP Clinic Hospital in 1997 a sample consisting of 482 handbooks has been analyzed in order to evaluate ambulatory attendance, other consisting of 101 handbooks to evaluate first aid clinic demand and statistics from Medical Informatic Center (Centro de Informática da Medicina - CIMED) refering to 2652 internments of such populations this year. Ten and a half per cent from the total of first aid clinic attended patients refers to this old people and the majority (57,4%) lives in Botucatu County. More frequently diagnoses during consultation are Chronic Obstructive Lung Disease (10.1%), Congestive Cardiac Disease (4.7%), Asthma and Cataract (3.1 % for both). Such population is also referred to be 19.8% from the number of all patients attended at the UNESP ambulatories, 65.8% coming from other city in São Paulo State, being in average 69.6 years old and attending 4.5 consultations in average by year. More frequently found diagnoses referred to Essential Primary Hypertension (4.2%), Prostatic Nodular Hyperplasia (4.0%) and Nonspecified Cataract (3.3%). Regarding to internments, they referred to be 18.4% from the number of all interned patients. More frequent diagnoses at internmemt referred to Nonspecified Cataract (12%), Glaucoma (3.0%), Prostatic Nodular Hyperplasia (2.4%) and Limbs Arteriosclerosis (2.3%). Results indicates the existence of an tertiary hospital divided into specialties, also attending morbidity that should be in control into levels of primary and secondary attention.

Formação de professores: o computador como recurso para o processo de alfabetização

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Código de modernidade e sistemas antigos: a propósito do uso da informática pelos professores de matemática da rede pública estadual em Belém

O uso das Tecnologias da Informação e Comunicação -TIC no ambiente escolar, além de permitir o acesso a um universo de informações tão caótico quanto inimaginável, promoveu uma profunda transformação na relação de seus principais atores -professores e alunos - com o conhecimento. Desde o final da década de 1980 que, no Brasil, diversos programas surgiram com a finalidade de prover a educação pública de condições de igualdade com a educação privada, procurando através da inserção nas escolas da rede municipal e estadual de um ambiente tecnológico de aprendizagem com base em rede de computadores conectados a Internet, garantir o ansiado salto de qualidade do ensino público. A proposta desse trabalho é investigar se os professores de Matemática que atuam nas escolas da rede estadual em Belém/P A, que possuem Laboratório de Informática, estabelecem interações com esse ambiente na busca pela melhoria de sua práxis pedagógica, favorecendo a transmissão de informações, a construção de conhecimentos e de conceitos matemáticos.

O governo Lula e a agenda dos anos 90: ambigüidade na política administrativa

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Efeito do diabete moderado na matriz extravelular e no músculo estriado uretral em ratas prenhez

Pós-graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia - FMB

Trayectoria tecnológica Web y el orden digital en Latinoamérica: reflexiones históricas desde Brasil

The emergence of the digital order renewed the Victorian civilizing ideal and strengthened a world order of techno-economic dependence. The new grand narrative is the urgency of digital transformation of societies; a dream pursued without reflection by the populations of the periphery that ended into in a collision between McLuhan's two informational orders: cold and hot societies. Latin America as part of the periphery did not participate in the development of the informatic technologies and its historical legacy made the appropriation of these technologies more difficult. This paper examines the historical circumstances of this process: the development of a discourse around the digital networks, the consequences of this social construction in the region, the fragile efforts of Brazil to create technology, and the entrance of IT networks in the region. The results showed that the status of this kind of research in the region is weak so we alert about its consequences. We concluded that to create an informational order that may serve as a space of self-affirmation, freedom and heterogeneity, it is necessary to have a deep knowledge of the social and historical context that created its basic technologies, but Latin America is indifferent in such regard. Information Science has a central role in the region within this process but it has not developed it yet.

¿Nuestro destino está escrito en los genes?: Una mirada desde la película gattaca

Este artículo analiza algunas ideas, imágenes y creencias relacionadas con las nuevas "ciencias de la vida", y cuestiona su influencia en las redefiniciones de la condición humana, la salud y la enfermedad que están actualmente en curso en nuestra cultura, a partir de las reflexiones suscitadas por la película Gattaca. Los abusos del "determinismo genético" constituyen el eje central de esa discusión, aliados a una serie de metáforas informáticas y digitales que emanan cada vez con más fuerza de ciertos discursos tecnocientíficos. Esas nuevas verdades tienden a encontrar causas biológicas y a ofrecer soluciones técnicas para los más diversos conflictos humanos, tanto a escala individual como colectiva, desdeñando otras influencias e interrogantes. Ante el riesgo de un reduccionismo excesivamente simplificador de la condición humana y de su potencial de acción en el mundo, se impone un cuestionamiento de orden filosófico y antropológico de estas verdades cada vez más hegemónicas que afectan a los cuerpos y a las subjetividades.

¿Nuestro destino está escrito en los genes?: Una mirada desde la película gattaca

Este artículo analiza algunas ideas, imágenes y creencias relacionadas con las nuevas "ciencias de la vida", y cuestiona su influencia en las redefiniciones de la condición humana, la salud y la enfermedad que están actualmente en curso en nuestra cultura, a partir de las reflexiones suscitadas por la película Gattaca. Los abusos del "determinismo genético" constituyen el eje central de esa discusión, aliados a una serie de metáforas informáticas y digitales que emanan cada vez con más fuerza de ciertos discursos tecnocientíficos. Esas nuevas verdades tienden a encontrar causas biológicas y a ofrecer soluciones técnicas para los más diversos conflictos humanos, tanto a escala individual como colectiva, desdeñando otras influencias e interrogantes. Ante el riesgo de un reduccionismo excesivamente simplificador de la condición humana y de su potencial de acción en el mundo, se impone un cuestionamiento de orden filosófico y antropológico de estas verdades cada vez más hegemónicas que afectan a los cuerpos y a las subjetividades.

¿Nuestro destino está escrito en los genes?: Una mirada desde la película gattaca

Este artículo analiza algunas ideas, imágenes y creencias relacionadas con las nuevas "ciencias de la vida", y cuestiona su influencia en las redefiniciones de la condición humana, la salud y la enfermedad que están actualmente en curso en nuestra cultura, a partir de las reflexiones suscitadas por la película Gattaca. Los abusos del "determinismo genético" constituyen el eje central de esa discusión, aliados a una serie de metáforas informáticas y digitales que emanan cada vez con más fuerza de ciertos discursos tecnocientíficos. Esas nuevas verdades tienden a encontrar causas biológicas y a ofrecer soluciones técnicas para los más diversos conflictos humanos, tanto a escala individual como colectiva, desdeñando otras influencias e interrogantes. Ante el riesgo de un reduccionismo excesivamente simplificador de la condición humana y de su potencial de acción en el mundo, se impone un cuestionamiento de orden filosófico y antropológico de estas verdades cada vez más hegemónicas que afectan a los cuerpos y a las subjetividades.

Aplicación práctica transceptor BGT24MTR11 : radar Doppler

En los últimos tiempos, los radares han dejado de ser instrumentos utilizados únicamente en aviación, defensa y detección de velocidad. El avance de la tecnología de radiofrecuencia ha permitido la reducción de coste, tamaño y consumo de los componentes radar. Esto ha permitido que cada sea más frecuente el uso del radar en elementos de nuestra vida cotidiana tales como la automoción, la seguridad, la medida de líquidos… Este proyecto se basa en uno de estos nuevos componentes de bajo coste y pequeño tamaño, el transceptor BGT24MTR11. El BGTR24MTR11 integra transmisor, VCO y receptor, los elementos principales para la creación de un radar Doppler en la banda de frecuencia ISM 24-24,25 GHz. A partir de la placa de evaluación de ese transceptor, se aborda el diseño de un prototipo/demostrador de radar Doppler CW en la banda de 24 GHz. Para la generación de frecuencia se utiliza la placa de evaluación del PLL HMC702 y se ha diseñado un PCB a medida cuyas funciones son las de alimentación, programación y amplificación de las señales recibidas por el prototipo. Por último, se comprueba el correcto funcionamiento del prototipo y se verifica su funcionamiento mediante la simulación de dos escenarios de prueba. ABSTRACT. In the recent times, radar systems have changed of being tools used only in aviation, defence and speed detection. Radiofrequency technology improvements have allowed a cost, size and power consumption of the radar components. This is the reason because each time is more frequent the use of radar in elements of our daily life such as automotive, security, liquid measurements… This Project is base don one of this low power and size components, the MMIC transceptor BGT24MTR11. This transceptor integrates the main components needed to make a Doppler radar in the ISM Band (24-24 GHz), the transmitter, the receiver with the low noise amplifier and the VCO. Using the evaluation board of this transceptor, this Project approach the design of a CW Doppler radar prototype/demonstrator in the frequency band of 24 GHz. The frequency generation is based on the use of the HMC702 PLL evaluation board. Moreover, it has been designed a custom PCB whose funcionts are the power supply, programation and amplification of the signals received by the prototype. At the end, the correct operation of the prototype is verified and it is tested simulating two different test scenarios.