Quimioterapia da doença de Chagas: estado da arte e perspectivas no desenvolvimento de novos fármacos

Neglected diseases are a major global cause of illness, long-term disability and death. Chagas' disease is a parasitic infection widely distributed throughout Latin America, with devastating consequences in terms of human morbidity and mortality. The existing drug therapy suffers from a combination of drawbacks including poor efficacy, resistance and serious side effects. In 2009, we celebrate the 100th anniversary of the discovery of Chagas' disease, facing the challenges of developing new, safe and effective drugs for the treatment of this disease. This brief review attempts to highlight the state of the art, limitations and perspectives of Chagas' disease drug development.

Desenvolvimento e padronização de um método para determinação da sensibilidade do mycobacterium tuberculosis a fármacos contra tuberculose

A resistência a fármacos antituberculose tem constituído uma grande ameaça ao controle da tuberculose em âmbito mundial. A sua detecção precoce permite ao médico instituir um esquema de tratamento mais adequado ao paciente e consequentemente quebrar a cadeia de transmissão dos bacilos. Os testes de sensibilidade a antimicrobianos atuais, embora eficientes, são caros e/ou demorados e/ou trabalhosos. Com base nesta premissa, nos propusemos a desenvolver e padronizar um método fenotípico direto para determinação da sensibilidade do Mycobacterium tuberculosis a antimicrobianos de primeira linha do tratamento da tuberculose. Para o desenvolvimento deste novo teste, utilizaram-se os princípios do método das proporções e do exame de cultura pelo método de Ogawa–Kudoh. O estudo foi dividido em duas fases. A primeira, caracterizada pelo desenvolvimento e padronização do método proposto e a segunda, pela análise da concordância entre o método desenvolvido e o método do MGIT (padrão-ouro). Na primeira fase, foram realizados diversos ensaios para definir: os volumes de absorção e de liberação de líquidos de diferentes tipos de swab, o meio de cultura, as concentrações dos antimicrobianos e o tempo de leitura/interpretação das culturas. Além disso, foi verificado se a amostra deveria ou não ser diluída. Com base nos resultados destes ensaios, padronizou-se o método com: swab comercial, em meio de cultura Ogawa- Kudoh contendo separadamente 0,2 μg/mL de isoniazida, 40,0 μg/mL de rifampicina, 10,0 μg/mL de estreptomicina e 500,0 μg/mL de ácido para-nitrobenzóico. Padronizou-se ainda a inoculação da amostra de escarro de forma direta, ou seja, sem diluir e a leitura/interpretação do resultado do teste no período entre 21 e 28 dias. A análise comparativa entre este método e o teste de sensibilidade a antimicrobianos no sistema MGIT realizada na segunda fase do projeto indicou um índice kappa igual a 1,000, ou seja, uma concordância muito boa em relação ao padrão-ouro. Diante desses resultados promissores, acreditamos que o método desenvolvido apresente um grande potencial para ser utilizado em laboratórios com pouca infra-estrutura, por ser de baixo custo, fácil execução e relativamente rápido.

Aplicação de modelo matemático visando à escolha da melhor combinação de instrumentos para a descoberta e tratamento de casos de tuberculose pulmonar

Com o objetivo de verificar a maneira mais eficaz para descobrir e tratar casos de tuberculose pulmonar, um modelo matemático foi aplicado à demanda do Centro de Saúde de Ribeirão Preto, São Paulo (Brasil). As 30.855 pessoas residentes com 15 ou mais anos de idade que se matricularam entre maio de 1973 e abril de 1974 foram submetidas ao teste tuberculínico, abreugrafia e exame bacteriológico do escarro (nos sintomáticos). Os resultados forneceram a composição epidemiológica da demanda, constituída por cinco categorias mutuamente exclusivas: 1 - não infectado: 61,14%; 2 - infectados: 37,84%; 3 - suspeitos à abreugrafia: 0,83%; 4 - casos positivos apenas à cultura: 0,07%; 5 - casos baciloscopia-positivos: 0,12%. Paralelamente calcularam-se os custos médios unitários dos exames e do tratamento no Centro de Saúde. Com esses dados, o modelo matemático proposto por Revelle e Male, modificado neste trabalho, foi aplicado para o cálculo do custo por caso ativo tratado segundo todas as combinações lógicas possíveis dos exames citados. A estratégia mais adequada à demanda estudada, nas condições administrativas vigentes, definida por critérios econômico, epidemiológico e clínico foi a seguinte: inicialmente teste tuberculínico em toda a demanda; a seguir, baciloscopia de escarro apenas nos reatores, complementada por cultura dos escarros negativos; tratamento dos positivos à bacteriologia. Sendo disponível a abreugrafia, este exame poderá ser encaixado nesta seqüência supra, entre o teste tuberculínico e a baciloscopia.

Modelos de resposta à interação entre fármacos anestésicos : análise de regressão e análise de Clusters

Os avanços tecnológicos e científicos, na área da saúde, têm vindo a aliar áreas como a Medicina e a Matemática, cabendo à ciência adequar de forma mais eficaz os meios de investigação, diagnóstico, monitorização e terapêutica. Os métodos desenvolvidos e os estudos apresentados nesta dissertação resultam da necessidade de encontrar respostas e soluções para os diferentes desafios identificados na área da anestesia. A índole destes problemas conduz, necessariamente, à aplicação, adaptação e conjugação de diferentes métodos e modelos das diversas áreas da matemática. A capacidade para induzir a anestesia em pacientes, de forma segura e confiável, conduz a uma enorme variedade de situações que devem ser levadas em conta, exigindo, por isso, intensivos estudos. Assim, métodos e modelos de previsão, que permitam uma melhor personalização da dosagem a administrar ao paciente e por monitorizar, o efeito induzido pela administração de cada fármaco, com sinais mais fiáveis, são fundamentais para a investigação e progresso neste campo. Neste contexto, com o objetivo de clarificar a utilização em estudos na área da anestesia de um ajustado tratamento estatístico, proponho-me abordar diferentes análises estatísticas para desenvolver um modelo de previsão sobre a resposta cerebral a dois fármacos durante sedação. Dados obtidos de voluntários serão utilizados para estudar a interação farmacodinâmica entre dois fármacos anestésicos. Numa primeira fase são explorados modelos de regressão lineares que permitam modelar o efeito dos fármacos no sinal cerebral BIS (índice bispectral do EEG – indicador da profundidade de anestesia); ou seja estimar o efeito que as concentrações de fármacos têm na depressão do eletroencefalograma (avaliada pelo BIS). Na segunda fase deste trabalho, pretende-se a identificação de diferentes interações com Análise de Clusters bem como a validação do respetivo modelo com Análise Discriminante, identificando grupos homogéneos na amostra obtida através das técnicas de agrupamento. O número de grupos existentes na amostra foi, numa fase exploratória, obtido pelas técnicas de agrupamento hierárquicas, e a caracterização dos grupos identificados foi obtida pelas técnicas de agrupamento k-means. A reprodutibilidade dos modelos de agrupamento obtidos foi testada através da análise discriminante. As principais conclusões apontam que o teste de significância da equação de Regressão Linear indicou que o modelo é altamente significativo. As variáveis propofol e remifentanil influenciam significativamente o BIS e o modelo melhora com a inclusão do remifentanil. Este trabalho demonstra ainda ser possível construir um modelo que permite agrupar as concentrações dos fármacos, com base no efeito no sinal cerebral BIS, com o apoio de técnicas de agrupamento e discriminantes. Os resultados desmontram claramente a interacção farmacodinâmica dos dois fármacos, quando analisamos o Cluster 1 e o Cluster 3. Para concentrações semelhantes de propofol o efeito no BIS é claramente diferente dependendo da grandeza da concentração de remifentanil. Em suma, o estudo demostra claramente, que quando o remifentanil é administrado com o propofol (um hipnótico) o efeito deste último é potenciado, levando o sinal BIS a valores bastante baixos.

Optimização de um método de avaliação simultânea da dissolução e permeabilidade de fármacos

Englobado na temática do desenvolvimento de métodos in vitro para avaliação da biodisponibilidade de fármacos, este trabalho de investigação teve como objectivo a optimização de um método para avaliar em simultâneo a dissolução e permeabilidade de fármacos usando uma célula de fluxo bilateral com membranas de Polyvinylidene Fluoride (PVDF). Através de uma avaliação inicial, na qual se testou o efeito de diversas variáveis na permeabilidade da cafeína e do ácido acetilsalicílico, obtiveram-se resultados que permitiram concluir que os ensaios realizados são mais reprodutíveis, quando a célula de fluxo é utilizada em circulação unilateral no lado dador e com agitação do lado aceitador. Observou-se ainda que o método permite detectar a influência do pH (Papp da cafeína a pH 7,4 e 4,5: 4,84±1,57x105cm.s-1 e 6,00±0,70x105cm.s app do ácido acetilsalicílico a pH 7,4 e 4,5: 3,85±0,38x10-5cm.s-1 e 5,1 1±0,65x105cm.s-1) e dos excipientes (Papp da cafeína isoladamente e em presença de excipientes: 6,76±1,22 x 10-5cm.s1 e 5,84±0,43x10-5cm.s-1 app do ácido acetilsalicílico isoladamente e em presença de excipientes: 7,07±1,56x105 cm.s e 5,19±0,23x10-5cm.s1) na permeabilidade dos compostos. Na avaliação da dissolução testou-se um método descrito na United States Pharmacopeia (USP) com meio de dissolução a pH 4,5 e um método com meio de dissolução a pH 7,4 pois na perspectiva de no futuro se realizarem ensaios com membranas celulares Caco-2, foi necessário testar um meio compatível com estas. As percentagens de dissolução dos ensaios a pH 7,4 foram de 96,3% para a cafeína e de 87,1% para o ácido acetilsalicílico, o que permitiu a utilização deste meio, visto ter sido superior ao limite mínimo de 80% estabelecido pela USP. Após estabelecimento das metodologias de dissolução e permeabilidade individuais, passou-se ao acoplamento das duas técnicas, tendo sido realizados ensaios de dissolução/permeabilidade com uma forma farmacêutica contendo os dois compostos em estudo (Melhoral®), nos quais se obtiveram permeabilidades aparentes de 3,97±0,37x105cm.s1 e 3,69±0,29 x105cm.s para a cafeína e ácido acetilsalicílico a pH 4,5 e de 3,77±0,40x105cm.s e 4,08± 0,04x1 05cm.s1 para a cafeína e ácido acetilsalicílico a pH 7,4, resultados estes que foram reprodutíveis e descriminativos e que perspectivam a possibilidade da utilização do sistema para futuros trabalhos envolvendo membranas de culturas celulares (Caco-2) ou tecidos (pele ou intestino).

Fármacos com implicação na visão

Na terapêutica ocular há que considerar: 1. O tratamento propriamente dito das afecções oculares; 2. Os efeitos sistémicos dos medicamentos usados na terapêutica ocular; 3. Os efeitos dos medicamentos usados em terapêutica sistémica sobre as estruturas oculares. Medicamentos mais associados à toxicidade ocular: bifosfonatos, topiramato, vigabatrina, isotretinoína e outros retinóides, amiodarona, cloroquina e hidroxicloroquina, tamoxifeno, quetiapina, inibidores selectivos da COX-2, sildenafil.

À descoberta de padrões na natureza!

O conceito de padrão, quando empregue no dia a dia, pode assumir diferentes significados. Em geral, está associado à identificação de algum tipo de regularidade. A Matemática, enquanto "ciência dos padrões", fornece ferramentas que permitem classificar de forma rigorosa e exaustiva os padrões que encontramos, sejam eles numéricos, geométricos ou de outra natureza qualquer. Esta é a missão de um matemático: identificar regularidades para que, no meio da desordem e de um volume considerável de informação, se possa extrair algum tipo de invariância que conduza à caracterização das propriedades comuns aos diferentes casos analisados. Este aspeto estrutural a todo o edifício matemático deve ser tido em conta no Ensino da Matemática. Aprender Matemática requer esforço e dedicação. O sucesso nesta disciplina depende do interesse do aluno em despender o esforço necessário e da dedicação com que o faz. Mas como podemos incentivar os nossos jovens a realizar esta caminhada? A verdade é que o ser humano sente necessidade de perceber o propósito daquilo em que está envolvido e é, precisamente, o acreditar nesse propósito que lhe confere muitas vezes entusiasmo e determinação para prosseguir de modo a alcançar os objetivos delineados. É, por isso, fundamental que, desde tenra idade, as crianças percebam qual o papel da Matemática e como, enquanto ciência dos padrões, esta pode ser preponderante na vida prática do quotidiano, na sistematização da informação e numa melhor perceção daquilo que nos rodeia. Tal deve ser tido em conta desde o Pré-Escolar e 1.º Ciclo do Ensino Básico, uma vez que as representações que os jovens desenvolvem da Matemática no decorrer desses anos são determinantes para a relação que assumirão com esta área do saber nos restantes níveis de ensino e ao longo de toda a sua vida. Neste âmbito, surgiu a ideia de desenvolver um caderno de atividades para o Pré-Escolar e 1.º Ciclo do Ensino Básico, que se espera ser o primeiro de uma série de materiais pedagógicos de apoio, estruturados de acordo com os pressupostos estabelecidos nos parágrafos anteriores. [...].

À descoberta de padrões : as simetrias que podemos encontrar num passeio em calçada

Retomamos a nossa viagem à descoberta de padrões pelas calçadas da Ilha de S. Miguel. A próxima paragem é no Miradouro da Ponta do Escalvado, localizado no lugar da Várzea, freguesia dos Ginetes, concelho de Ponta Delgada. [...] Mas qual o particular interesse da calçada do Miradouro da Ponta do Escalvado? Mostramos, em seguida, que este é um exemplo de um passeio onde podemos encontrar, em simultâneo, os quatro tipos possíveis de simetria... o que nem sempre acontece. [...] Existem também outros tipos de simetria, aparentemente menos percetíveis. Na imagem 3, ilustra-se o conceito de simetria de rotação. Para tal, temos que fixar um ponto: o centro de rotação. Basicamente, a ideia é a de rodar a figura em torno do ponto fixo segundo um ângulo com uma determinada amplitude. Respeita-se, em geral, o sentido contrário aos ponteiros do relógio, designado por sentido anti-horário ou sentido positivo. Se, ao rodarmos a figura segundo uma amplitude inferior a 360º, ela coincidir com a sua posição inicial, dizemos que tem uma simetria de rotação: a figura inicial e a que resultou desse movimento ficam completamente sobrepostas, não se conseguem distinguir. Dizemos que o movimento em causa fixou globalmente a figura ou que a deixou invariante. [...].

À descoberta de padrões : um olhar matemático pelas calçadas de S. Miguel

No artigo "The bad and the beautiful", publicado no Finantial Times em janeiro de 2013, Edwin Heathcote realça alguns aspetos que tornam as cidades mais sedutoras e elege as oito mais belas atrações citadinas a nível mundial. O autor coloca o impacto causado pelos padrões ondulantes da calçada do Rossio (calçada do "Mar Largo"), em Lisboa, a par com outros "momentos belos" desencadeados, por exemplo, ao olhar para o grande canal de Veneza, para os apartamentos vitorianos de Nova Iorque ou para a iluminação noturna produzida pelos mercados de rua de Mongkok, em Hong Kong. Sem dúvida que vale a pena dedicar um pouco do nosso tempo a apreciar a bonita calçada portuguesa, uma verdadeira atração mundial. [...] Mas como podemos identificar simetrias no dia a dia? Neste artigo, abordaremos dois dos tipos mais comuns de simetria: a simetria de rotação e a simetria de espelho ou de reflexão. Com o intuito de exemplificar estes tipos de simetria, analisam-se duas rosáceas em calçada, localizadas no Campo de S. Francisco em Ponta Delgada [...].

O pensamento algébrico e a descoberta de padrões na formação de professores

Este texto incide sobre o tema do pensamento algébrico nos primeiros anos de escolaridade ao nível da formação contínua de professores. Na abordagem apresentada o tema dos padrões surge como contexto estruturante para o desenvolvimento do pensamento algébrico. Começa-se por fazer um enquadramento dos referenciais teóricos que fundamentam a adoção de uma proposta didática desenvolvida nesse âmbito, recorrendo em seguida a um estudo empírico que foi desenvolvido, do qual se relata aqui uma parte centrada nas práticas de sala de aula de uma professora do primeiro ciclo em formação, de modo a poder confirmar a eficácia da proposta no ensino e desenvolvimento do pensamento algébrico dos alunos. Os resultados permitem concluir que a professora interiorizou e projetou na sua prática os aspetos essenciais que conduziram ao desenvolvimento do pensamento algébrico nos alunos. O texto termina com algumas conclusões e implicações para a formação de professores.

À descoberta das emoções sociais: vergonha e culpa : implementação e avaliação de duas sessões de um programa para a promoção de competências emocionais : um enfoque comunitário

Dissertação de Mestrado em Psicologia da Educação, especialidade em Contextos Comunitários.

Descoberta de conhecimento em Logs de tentativas de intrusão. Um estudo de caso em Instituições de Ensino Superior

Perante a evolução constante da Internet, a sua utilização é quase obrigatória. Através da web, é possível conferir extractos bancários, fazer compras em países longínquos, pagar serviços sem sair de casa, entre muitos outros. Há inúmeras alternativas de utilização desta rede. Ao se tornar tão útil e próxima das pessoas, estas começaram também a ganhar mais conhecimentos informáticos. Na Internet, estão também publicados vários guias para intrusão ilícita em sistemas, assim como manuais para outras práticas criminosas. Este tipo de informação, aliado à crescente capacidade informática do utilizador, teve como resultado uma alteração nos paradigmas de segurança informática actual. Actualmente, em segurança informática a preocupação com o hardware é menor, sendo o principal objectivo a salvaguarda dos dados e continuidade dos serviços. Isto deve-se fundamentalmente à dependência das organizações nos seus dados digitais e, cada vez mais, dos serviços que disponibilizam online. Dada a mudança dos perigos e do que se pretende proteger, também os mecanismos de segurança devem ser alterados. Torna-se necessário conhecer o atacante, podendo prever o que o motiva e o que pretende atacar. Neste contexto, propôs-se a implementação de sistemas de registo de tentativas de acesso ilícitas em cinco instituições de ensino superior e posterior análise da informação recolhida com auxílio de técnicas de data mining (mineração de dados). Esta solução é pouco utilizada com este intuito em investigação, pelo que foi necessário procurar analogias com outras áreas de aplicação para recolher documentação relevante para a sua implementação. A solução resultante revelou-se eficaz, tendo levado ao desenvolvimento de uma aplicação de fusão de logs das aplicações Honeyd e Snort (responsável também pelo seu tratamento, preparação e disponibilização num ficheiro Comma Separated Values (CSV), acrescentando conhecimento sobre o que se pode obter estatisticamente e revelando características úteis e previamente desconhecidas dos atacantes. Este conhecimento pode ser utilizado por um administrador de sistemas para melhorar o desempenho dos seus mecanismos de segurança, tais como firewalls e Intrusion Detection Systems (IDS).

À descoberta de padrões : Os bordados de crivo da Dona Salomé Vieira

(...). Os bordados sobre tecidos desfiados são conhecidos desde longa data em quase todos os países da Europa. O trabalho em crivo tem alguma tradição nos Açores. (...). Foi nossa intenção explorar as simetrias de alguns destes trabalhos. Neste contexto, estivemos à conversa com a Dona Salomé Vieira, artesã açoriana e formadora dos bordados de crivo. (...) O que distingue os quatro exemplos analisados até ao momento? No primeiro exemplo (Fig. 4), a configuração da peça é sempre a mesma independentemente do lado da mesa em que nos encontramos. Já em relação aos três últimos exemplos (Fig. 5, Fig. 6 e Fig. 7), isto só acontece para um lado da mesa e o seu oposto. Isto significa que se duas pessoas se posicionarem em lados consecutivos da mesa, de frente para o naperon, vão observar configurações diferentes da peça. Todas as quatro peças apresentadas são exemplos de rosáceas. Mas se analisarmos apenas a uma das quatro faixas laterais do naperon da Fig. 7, passamos a observar um friso, que se caracteriza pela presença de simetrias de translação numa única direção: conseguimos observar um motivo que se repete sucessivamente ao longo de cada faixa, sempre com o mesmo espaçamento entre cópias consecutivas desse motivo. Este friso apresenta também simetrias de reflexão ou de espelho com eixo com direção perpendicular ao friso. Este tipo de simetria é comum em bordados de crivo. (...)

Avaliação ecotoxicológica de solos contaminados por ibuprofeno

Os produtos farmacêuticos são substâncias químicas muito utilizados em medicina, veterinária e ainda na agricultura. Nos anos 90, foi descoberta a presença de fármacos em meio aquático, verificando-se que a sua remoção nas Estações de Tratamento de Águas Residuais (ETAR) não era completa. Durante as duas últimas décadas foi identificada a presença de mais de oitenta compostos no meio ambiente e actualmente são considerados poluentes emergentes. Podem contaminar solos e águas, depois de serem usados e excretados (inalterados ou metabolizados) por humanos e animais, ou quando são indevidamente lançados directamente no meio ambiente. Os estudos ecotoxicológicos efectuados com estes poluentes têm sido direccionados, sobretudo, para as águas, existindo uma ausência de trabalhos sobre solos. O Ibuprofeno (IB) é um anti-inflamatório não esteróide, utilizado também como analgésico e antipirético, sendo um dos produtos farmacêuticos mais vendidos em todo o mundo, o que justifica a sua forte presença no meio ambiente. Por isso, e dada a ausência de trabalhos ecotoxicológicos de solos contaminados por fármacos, o IB foi o produto farmacêutico selecionado para a realização deste trabalho. A ecotoxicidade pode ser avaliada através de bioensaios. Estes têm a capacidade de avaliar a toxicidade de uma determinada substância de forma global, usando organismos vivos que funcionam como bio-indicadores. O presente trabalho tem como objectivos avaliar o impacte causado nos solos pelo IB, testar a toxicidade de dois processos de descontaminação para remover o referido fármaco dos solos assim como avaliar a toxicidade provocada por águas residuais, de três unidades hospitalares e de uma indústria farmacêutica. Esta avaliação foi efectuada através de ensaios de toxicidade aguda de germinação e de alongamento de raiz de sementes de alface, variedade bola de manteiga (Lactuca sativa), em solo arenoso. Os ensaios de ecotoxicidade aguda em solos contaminados por IB foram realizados para uma gama de concentrações entre 0,1 e 1000 μg/L. Verificou-se uma redução do número de sementes germinadas e do comprimento médio da planta no solo contaminado com 0,5 e 20 μg/L de IB. No solo contaminado com 1000 μg/L de IB observou-se uma redução da germinação, acompanhada por uma indução de crescimento da raiz da espécie Lactuca sativa. Os dois tratamentos de descontaminação de solos, reagente de Fenton e Nanopartículas de ferro zero valente, revelaram toxicidade, tendo-se obtido uma percentagem de germinação entre 32,2 ± 3,5 e 48,5 ± 6,2 e inibição do crescimento da raiz do organismo teste em cerca de 85,0 %. Em relação às águas residuais hospitalares verificou-se uma redução da percentagem de germinação entre 31,1 ± 5,0 e 72,3 ± 12,4 e uma inibição do crescimento da raiz situada entre 13,0 ± 6,4 e 20,2 ± 10,0 %. Para a água residual industrial ocorreu uma inibição da percentagem de germinação de 60,5 ± 13,1, contudo nas plantas germinadas observou-se uma indução do crescimento da raiz de 14,9 ± 7,7 %.

À descoberta de padrões : as simetrias dos tapetes decorativos da Procissão do Senhor Santo Cristo dos Milagres

(...) Neste breve artigo, analisamos as simetrias de alguns tapetes decorativos construídos nos últimos anos. Ao olhar com atenção para os tapetes, encontramos com frequência rosáceas – figuras em geral circulares, tipo a rosa dos ventos, que apresentam simetrias de rotação e, em alguns casos, simetrias de reflexão (simetrias de espelho). (...) Se pensarmos na repetição dos motivos ao longo dos tapetes, do ponto de vista matemático, passamos a ter frisos. Existem 7 tipos de frisos, ou seja, 7 maneiras diferentes de repetir um determinado motivo ao longo de uma faixa recorrendo aos diferentes tipos de simetria. Em seguida, caracterizamos as simetrias do tipo de friso mais comum nos tapetes da Procissão do Senhor Santo Cristo (...)