Evaluating intra-articular drug delivery for the treatment of osteoarthritis in a rat model.

Osteoarthritis (OA) is a degenerative joint disease that can result in joint pain, loss of joint function, and deleterious effects on activity levels and lifestyle habits. Current therapies for OA are largely aimed at symptomatic relief and may have limited effects on the underlying cascade of joint degradation. Local drug delivery strategies may provide for the development of more successful OA treatment outcomes that have potential to reduce local joint inflammation, reduce joint destruction, offer pain relief, and restore patient activity levels and joint function. As increasing interest turns toward intra-articular drug delivery routes, parallel interest has emerged in evaluating drug biodistribution, safety, and efficacy in preclinical models. Rodent models provide major advantages for the development of drug delivery strategies, chiefly because of lower cost, successful replication of human OA-like characteristics, rapid disease development, and small joint volumes that enable use of lower total drug amounts during protocol development. These models, however, also offer the potential to investigate the therapeutic effects of local drug therapy on animal behavior, including pain sensitivity thresholds and locomotion characteristics. Herein, we describe a translational paradigm for the evaluation of an intra-articular drug delivery strategy in a rat OA model. This model, a rat interleukin-1beta overexpression model, offers the ability to evaluate anti-interleukin-1 therapeutics for drug biodistribution, activity, and safety as well as the therapeutic relief of disease symptoms. Once the action against interleukin-1 is confirmed in vivo, the newly developed anti-inflammatory drug can be evaluated for evidence of disease-modifying effects in more complex preclinical models.

The effect of melanocortin peptides on Interleukin 1-beta induced chondrocyte cell death and inflammation

ntroduction: Osteoarthritis (OA) is a degenerative joint disease affecting more than 8.5 million people in the UK. Disruption in the catabolic and anabolic balance, with the catabolic cytokine Interleukin 1 beta (IL-1β) being involved in the initiation and progression of OA (1). Melanocortin peptides (α-MSH and D[Trp8]-γ-MSH) exert their anti-inflammatory effects via activation of melanocortin receptors (MC), with both MC1 and MC3 being identified as promising candidates as novel targets for OA (2). This study aims to assess the chondroprotective and anti-inflammatory effects of the pan melanocortin receptor agonist α-MSH and MC3 agonist D[Trp8]-γ-MSH following IL-1β chondrocyte stimulation. Methods: RT-PCR/ Western Blot: Human C-20/A4 chondrocytic cell-line were cultured in 6 well plates (1x106 cells/well) and harvested to determine MC and IL-1β expression by RT-PCR, and Western Blot. Cell-Culture: Cells were cultured in 96 well plates (1x106 cells/well) and stimulated with H2O2 (0.3%), TNF-α (60 pg/ml) or IL-1β (0-5000pg/ml) for 0-72h and cell viability determined. Drug Treatment: In separate experiments cells were pre-treated with 3 μg/ml α-MSH (Sigma-Aldrich Inc. Poole, UK), or D[Trp8]-γ-MSH (Phoenix Pharmaceuticals, Karlsrhue, Germany) (all dissolved in PBS) for 30 minutes prior to IL-1β (5000pg/ml) stimulation for 6-24h. Analysis: Cell viability was determined by using the three cell viability assays; Alamar Blue, MTT and the Neutral Red (NR) assay. Cell-free supernatants were collected and analysed for Interleukin -6 (IL-6) and IL-8 release by ELISA. Data expressed as Mean ± SD of n=4-8 determination in quadruplicate. *p≤ 0.05 vs. control. Results: Both RT-PCR, and Western Blot showed MC1 and MC3 expression on C-20/A4 cells. Cell viability analysis: IL-1β stimulation led to a maximal cell death of 35% at 6h (Alamar Blue), and 40% and 75% with MTT and Neutral Red respectively at 24h compared to control. The three cell viability assays have different cellular uptake pathways, which accounts for the variations observed in cell viability in response to the concentration of IL-1β, and time. Cytokine analysis by ELISA: IL-1β (5000pg/ml) stimulation for 6 and 24h showed maximal IL-6 production 292.3 ±3.8 and 275.5 ±5.0 respectively, and IL-8 production 353.3 ±2.6 and 598.3 ±8.6 respectively. Pre-treatment of cells with α-MSH and D[Trp8]-γ-MSH caused significant reductions in both IL-6 and IL-8 respectively following IL-1β stimulation at 6h. Conclusion: MC1/3 are expressed on C-20/A4 cells, activation by melanocortin peptides led to an inhibition of IL-1β induced cell death and pro-inflammatory cytokine release.

The specific in vivo role of PPARgamma and its downstream signaling pathway in the pathophysiology of Osteoarthritis

L'arthrose est une maladie articulaire dégénérative, avec une pathogenèse inconnue. Des études récentes suggèrent que l'activation du facteur de transcription du récepteur activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR) gamma est une cible thérapeutique pour ce maladie. Les agonistes du PPARγ inhibent l'inflammation et réduisent la synthèse des produits de dégradation du cartilage in vitro et in vivo. Cependant, des études utilisant des agonistes du PPARγ n’élucident pas les effets exacts médiés par ce gène complexe. En effet, certains de ces agonistes ont la capacité de régulariser d'autres voies de signalisation indépendantes de PPARγ, ainsi entraînant des effets secondaires graves. Afin d'obtenir une efficacité thérapeutique avec potentiellement moins de problèmes de sécurité, il est donc essentiel d'élucider, in vivo, le rôle exact de PPARγ dans la physiopathologie OA. Mon projet de thèse permettra de déterminer, pour la première fois, le rôle spécifique de PPARγ in vivo dans la physiopathologie OA. Les souris utilisées pour l’étude avaient une délétion conditionnelle du gène PPARγ dans le cartilage. Ces dernières ont été générées en employant le système LoxP/Cre. Pour tester cette hypothèse, j'ai généré deux types de souris avec une délétion au PPARγ, (a) une suppression du gène PPARγ spécifiquement dans le cartilage germinale pour l'étude de l'arthrose liée au développement et à l'âge et (b) la suppression inductible du gène PPARγ spécifiquement dans le cartilage chez la souris adulte pour les études OA. L’étude précédente dans notre laboratoire, utilisant ces souris ayant une délétion au gène PPARγ germinales, montre que ces souris présentent des anomalies du développement du cartilage. J'ai également exploré si ces souris qui présentent des défauts précoces du développement ont toutes les modifications phénotypiques dans le cartilage au cours du vieillissement. Mes résultats ont montré que les souris adultes, ayant une délétion au gène PPARγ, ont présenter un phénotype de l'arthrose spontanée associée à une dégradation du cartilage, l’hypocellularité, la fibrose synoviale. Cette étude a montré que PPARγ est un régulateur essentiel pour le cartilage, et c’est le manque (l’absence) de ce dernier qui conduit à un phénotype de l'arthrose spontanée accélérée (American Journal of Pathologie). A partir de ce but de l'étude, on n’a pas pu vérifier si ces souris présentaient l’OA spontanée en raison des défauts de développement ou à la suite de la délétion du gène PPARγ. Pour contourner les défauts de développement, j'ai généré des souris ayant une délétion du gène PPARγ spécifiquement dans le cartilage inductible avec le système Col2rTACre. Ces souris ont été soumises à modèle de la chirurgie OA (DMM: déstabilisation du ménisque médial) et les résultats révèlent que les souris PPARγ KO ont une dégradation accélérée du cartilage, une hypocellularité, une fibrose synoviale et une augmentation de l'expression des marqueurs cataboliques et des marqueurs inflammatoire. La perte de PPAR dans le cartilage articulaire est un évènement critique qui initie la dégradation de cartilage dans OA. Les études récentes suggèrent que le procès d’autophagie, une forme de survie cellulaire programmée, est altéré pendant l’OA et peut contribuer vers une protection diminuée des cellules, résultant la dégradation du cartilage. J’ai donc exploré le rôle de PPARγ dans la protection des cellules en déterminant l’effet de manque de PPARγ dans le cartilage par l’expression de mTOR (régulateur négatif principal d’autophagie) et les gènes d’autophagie durant OA. Mes résultats ont montré que les souris KO PPARγ présentent également une augmentation sur l'expression de mTOR et une diminution sur l’expression des marqueurs autophagiques en comparaison avec les chondrocytes articulaires isolés des souris contrôles OA. J'ai suggéré l'hypothèse que PPARγ contrôle la régulation de la signalisation de mTOR/autophagie, et finalement la mort des chondrocytes et l’expression des facteurs cataboliques et les facteurs inflammatoire. Pour tester cette hypothèse, j’ai fait la transfection des chondrocytes arthrosiques PPARγ-KO avec le vecteur d’expression de PPARγ pour déterminer si la restauration de l'expression de PPARγ peut sauver le phénotype des cellules PPARγ-KO OA. J'ai observé que la restauration de l'expression de PPARγ dans les cellules PPARγ-KO en présence du vecteur d'expression PPARγ, a pu considérablement régulariser négativement l'expression de mTOR et mettre en règle positivement l'expression des gènes autophagiques ainsi que le sauvetage significative de l'expression du collagène de type II et l’aggrecan et de baisser de manière significative l'expression de marqueurs cataboliques critiques et des marqueurs inflammatoires. Pour prouver que l’augmentation de la signalisation de mTOR et la diminution de l'autophagie est responsable du phénotype OA accélérée observée dans les souris PPARγ KO in vivo, j'ai généré les souris doubles KO PPARγ- mTOR inductible spécifique du cartilage en utilisant le système Col2 - rtTA -Cre et soumis ces souris à DMM modèle de l'arthrose. Mes résultants démontrent que les souris avec PPARγ- mTOR doubles KO ont été significativement protégés contre les OA DMM induites associées à une protection significative contre la destruction du cartilage, la perte de protéoglycanes et la perte de chondro-cellularité par rapport aux souris témoins. Considérant que mTOR est un répresseur majeur de l'autophagie, j'ai trouvé que l'expression de deux marqueurs de l'autophagie critiques (ULK1 et LC3B) a été significativement plus élevée dans les chondrocytes extraits les souris doubles KO PPARγ-mTOR par rapport aux souris témoins. En plus, les études de sauvetage in vitro en utilisant le vecteur d'expression PPAR et les études in vivo utilisant les souris doubles KO PPARγ- mTOR montrent que PPARγ est impliqué dans la régulation de la protéine signalant de mTOR/autophagie dans le cartilage articulaire. Ces résultats contournent PPARγ et sa signalisation en aval de mTOR/autophagie en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de l'arthrose.

Régulation de l'expression de PPARγ dans l'arthrose

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative très répondue touchant les articulations. Elle est caractérisée par la destruction progressive du cartilage articulaire, l’inflammation de la membrane synoviale et le remodelage de l’os sous chondral. L’étiologie de cette maladie n’est pas encore bien définie. Plusieurs études ont été menées pour élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de l’OA. Les effets protecteurs du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) dans l'OA sont bien documentés. Il a été démontré que PPARγ possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-cataboliques. Aussi, plusieurs stimuli ont été impliqués dans la régulation de l’expression de PPARγ dans différents types cellulaires. Cependant, les mécanismes exacts responsables de cette régulation ainsi que le profil de l’expression de ce récepteur au cours de la progression de l’OA ne sont pas bien connus. Dans la première partie de nos travaux, nous avons essayé d’élucider les mécanismes impliqués dans l’altération de l’expression de PPARγ dans cette maladie. Nos résultats ont confirmé l’implication de l’interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire, dans la réduction de l’expression de PPARγ au niveau des chondrocytes du cartilage articulaire. Cet effet coïncide avec l'induction de l’expression du facteur de transcription à réponse précoce de type 1 (Egr-1). En plus, la diminution de l'expression de PPARγ a été associée au recrutement d'Egr-1 et la réduction concomitante de la liaison de Sp1 au niveau du promoteur de PPARγ. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons évalué le profil d’expression de ce récepteur dans le cartilage au cours de la progression de cette maladie. Le cochon d’inde avec OA spontanée et le chien avec OA induite par rupture du ligament croisé antérieur (ACLT) deux modèles animaux d’OA ont été utilisés pour suivre l’expression des trois isoformes de PPARs : PPAR alpha (α), PPAR béta (β) et PPAR gamma (γ) ainsi que la prostaglandine D synthase hématopoïétique (H-PGDS) et la prostaglandine D synthase de type lipocaline (L-PGDS) deux enzymes impliquées dans la production de l’agoniste naturel de PPARγ, la 15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandine J(2) (15d-PGJ2). Nos résultats ont démontré des changements dans l’expression de PPARγ et la L-PGDS. En revanche, l’expression de PPARα, PPARβ et H-PGDS est restée stable au fil du temps. La diminution de l’expression de PPARγ dans le cartilage articulaire semble contribuer au développement de l’OA dans les deux modèles animaux. En effet, le traitement des chondrocytes par de siRNA dirigé contre PPARγ a favorisé la production des médiateurs arthrosiques tels que l'oxyde nitrique (NO) et la métalloprotéase matricielle de type 13 (MMP-13), confirmant ainsi le rôle anti-arthrosique de ce récepteur. Contrairement à ce dernier, le niveau d'expression de la L-PGDS a augmenté au cours de la progression de cette maladie. La surexpression de la L-PGDS au niveau des chondrocytes humains a été associée à la diminution de la production de ces médiateurs arthrosiques, suggérant son implication dans un processus de tentative de réparation. En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la modulation du niveau d’expression de PPARγ, de la L-PGDS et d’Egr-1 au niveau du cartilage articulaire pourrait constituer une voie thérapeutique potentielle dans le traitement de l’OA et probablement d’autres formes d'arthrite.

Estudo transversal da incidência de sinais radiográficos de doença degenerativa das articulações em gatos domésticos

O interesse pela Osteoartrite, ou Doença Degenerativa das Articulações em felinos, é relativamente recente. É um assunto pouco investigado e sub-diagnosticado na clínica de animais de companhia no nosso país. O objectivo deste estudo é o de determinar a incidência de sinais radiográficos da doença numa amostra aleatória de gatos domésticos. Foi, deste modo, realizado um estudo transversal numa amostra de 50 gatos, sem sinais aparentes de doença ortopédica, inseridos em 4 faixas etárias (0-5 anos, 6-10,11-15 e 16-20 anos). Realizaram-se cerca de 16 projecções radiográficas em cada paciente, observando e analisando as articulações dos esqueletos apendicular e axial. Nenhum dos animais foi sedado para as projecções radiográficas. Foi ainda feita uma análise estatística para investigar uma possível relação entre os dados dos pacientes, análises bioquímicas, hemograma, I-STAT e urianálise e a severidade da doença. Este estudo permitiu mostrar que 74% dos animais possuíam evidência radiográfica da doença. As articulações mais afectadas em ordem decrescente foram a escapulo-umeral, a úmero-radio-ulnar, a tarso-metatarso-falângica e a coxo-femoral. Foram encontradas relações estatisticamente significativas com a idade e com valores alterados de glucose e eosinófilos. Foi possível concluir que a Doença Degenerativa das Articulações é uma doença comum nos gatos domésticos e requer mais investigação.

Diet and lifestyle in Bronze Age Northwest Spain: the collective burial of Cova do Santo

A multidisciplinary investigation of the collective burial of Cova do Santo is presented as a novel approach to understand daily life during the Bronze Age in Northwest Iberia. The research is focused on three main aspects: i) taphonomy and patterns of disposal, ii) paleopathology and -demography as indicators of health status and lifestyle, and iii) stable isotope analysis to reconstruct paleodiet and to investigate the timing of the introduction of millet to the Iberian Peninsula. Osteological analyses were performed on 64 bones (61 human and 3 animal); additionally, bone collagen was extracted from 15 samples (13 human and 2 animal) and analyzed for its carbon and nitrogen stable isotopes composition. The radiocarbon age of the human remains is consistent with the Middle Bronze Age (c. 1890 to 1600 cal BC). The recovered remains belonged to a minimum number of 14 individuals with an estimated age at death of forty years or younger. This relatively young age is in contrast to a high prevalence of degenerative joint disease in the group. The isotopic results suggest a very homogeneous diet, which was almost exclusively based on C3 plants and terrestrial animal products. Overall, the data suggest that the studied population belonged to a period prior to the introduction of spring or summer-grown crops such as millets. The collective burial from the cave of Cova de Santo, Galicia, currently represents the largest assemblage of prehistoric human remains from Northwest Spain and the relatively good preservation of the bones offers a unique opportunity to investigate daily life in Northern Iberia during the Bronze Age.

Avaliação preliminar de um protocolo assistencial de artroplastia total do quadril

A artrose do quadril é uma doença articular degenerativa que atinge principalmente idosos, faixa etária que vem gradativamente aumentando nos últimos tempos. Assim, medidas de racionalização do uso de leitos e recursos hospitalares são necessárias para melhor viabilizar os procedimentos cirúrgicos e reduzir gastos para o sistema de saúde, uma vez que quase dois terços destes gastos decorrem do período de internação. Com esse objetivo, foi desenvolvido um protocolo assistencial de artroplastia total de quadril (PAATQ), multidisciplinar, com consultas ambulatoriais e visitas domiciliares programadas para pacientes a serem submetidos à artroplastia total de quadril (ATQ), visando uma melhor abordagem por parte da equipe médica e de enfermagem e uma melhor orientação dos pacientes e familiares quanto ao procedimento cirúrgico. Este estudo transversal (piloto), com controle histórico aninhado a um ensaio clínico randomizado, tem por objetivo avaliar a factibilidade de implantação e a adesão, por parte das equipes médica e de enfermagem, à utilização deste protocolo. Secundariamente, visa determinar o impacto desta rotina no tempo de internação, na independência funcional do paciente e nos eventos clínicos da fase hospitalar, bem como avaliar a factibilidade das visitas domiciliares de enfermagem. Um total de 22 pacientes (9 homens e 13 mulheres) submetidos à ATQ no Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Brasil), com média (dp) de idade de 58,86 (16,87), variando de 21 a 86 anos, foram incluídos no estudo. Os pacientes foram divididos em dois grupos  grupo 1 (n=12) e grupo 2 (n=10)  de acordo com aplicação ou não do PAATQ. No grupo 1, as principais comorbidades foram a hipertensão arterial sistêmica (HAS) (dois casos), o diabete mellitus (um caso); e o alcoolismo (um caso).No grupo 2, houve um caso de HAS. O tempo de permanência médio (dp) pós-operatório (DPO) foi de 5,2 e 7,5 dias para os grupos 1 e 2, respectivamente (p=0.0055). A adesão ao protocolo foi de 90% e 100% por parte das equipes médica e de enfermagem, respectivamente. Sete pacientes do grupo 1 conseguiram sentar fora do leito no 2o dia pós-operatório (PO), dois sentaram no 3o e nenhum foi incapaz de sair do leito. Todos deambularam com muletas um dia após sentarem. No grupo 2, todos os pacientes saíram do leito no 4o DPO. Em conclusão, o presente protocolo mostrou-se factível, tendo obtido ótima adesão por parte da equipe e propiciado redução do tempo de internação. O seguimento do programa determinará mais detalhadamente a sua eficácia e a factibilidade das visitas domiciliares.

Clinical and radiographic evaluation of a polyester prosthesis in dogs with cranial cruciate ligament rupture

Os achados clínicos e radiográficos após reparo intra-articular do ligamento cruzado cranial com prótese de poliéster, utilizando a técnica over-the-top modificada, foram avaliada em seis cães. Sete cirurgias foram realizadas devido ao acometimento bilateral em um dos animais. A avaliação clínica foi realizada ao 3º, 10º e 40º dias de pós-operatório, e a avaliação radiográfica realizada ao 5º e 24º meses após a cirurgia em cinco cães, por meio da qual se confirmou a progressão da doença articular degenerativa. A resolução dos sinais clínicos foi observada entre o 25º e 68º dias após a cirurgia, segundo avaliação realizada pelos proprietários. A função do membro operado foi considerada boa. Dois cães apresentaram desgaste e ruptura da prótese após a cirurgia. Concluiu-se que a prótese de poliéster, da forma como foi implantada neste estudo, não pode ser considerada como substituto satisfatório, uma vez que resultados superiores podem ser obtidos com ténicas menos invasivas e mais simples.

Estabilização extra-articular do joelho com fáscia lata autógena em cães de raças de grande porte

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Incisuroplastia troclear e estabilização articular após transecção do ligamento cruzado cranial: Estudo clínico e radiográfico em cães

Avaliaram-se as alterações clínicas e radiográficas em nove cães adultos, após a transecção do ligamento cruzado cranial (LCCr) seguida da substituição ligamentar por retalho de fáscia lata, associada ou não à incisuroplastia troclear (ITR). O joelho direito (GI) foi submetido à ITR e posterior estabilização articular, e o esquerdo somente à substituição ligamentar (GC). Os animais foram avaliados nos períodos pré-operatório, pós-operatório (po) imediato e aos 30, 90 e 180 dias de po, período coincidente com o momento de eutanásia de subgrupos de três cães. A instabilidade articular e o grau de claudicação diminuíram significativamente durante o período de avaliação, apesar da instabilidade persistir durante a flexão articular. Observou-se decréscimo significativo do perímetro muscular da coxa aos 30 e 90 dias p.o. em ambos os grupos. Não foram evidenciadas alterações nos graus de extensão e flexão articulares, na rotação interna da tíbia, na amplitude de movimento articular ou de doença articular degenerativa (DAD) durante o período de avaliação em ambos os grupos. Conclui-se que a ITR, associada à técnica de estabilização articular, não produz alterações em nenhuma das variáveis estudadas em cães, quando comparada à estabilização intra-articular, isoladamente.

Estudo retrospectivo das alterações radiográficas em touros atletas com afecções ortopédicas

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FMVZ

Ruptura do ligamento cruzado cranial em cães: comparação dos meios de diagnóstico radiográfico, ultrassonográfico e por tomografia computadorizada

Pós-graduação em Medicina Veterinária - FMVZ

Enxerto alógeno de ligamento patelar conservado em glicerina e fixado com parafusos de interferência como substituto do ligamento cruzado cranial em cães

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

A influência da prática de atividade regular na composição corporal de pacientes com osteoartrite

Introduction: Osteoarthritis, osteoarthrosis or degenerative joint disease characterized by progressive loss of articular cartilage, pain, changes in subchondral bone, osteophyte formation and proliferation. Age, bone mineral density, joint instability, excess weight among others, are risk factors. Methods: To check the influence os physical exercise in patients with the disease were evaluated 39 patients over 50 years, both genders, with clinical and / or radiographic osteoarthritis were divided into experimental group (EG) and control group (CG). EG performed regular physical activity (aerobics) three times a week for four months, while CG was submitted to physical therapy painkiller in the same period. We analyzed demographics, BMI, basal metabolic rate and percentage of fat mass. Results: The results showed that regular physical activity reduced the body fat, but because of their characteristics and low-impact aerobics was not observed consistent benefits in muscle component. However, compared with the CG demonstrated a positive impact on other parameters of body composition.

Comparative study by computed radiography, histology, and scanning electron microscopy of the articular cartilage of normal goats and in chronic infection with caprine arthritis-encephalitis virus

In the northeast of Brazil, caprine arthritis-encephalitis (CAE) is one of the key reasons for herd productivity decreasing that result in considerable economic losses. A comparative study was carried out using computed radiography (CR), histological analysis (HA), and scanning electronic microscopy (SEM) of the joints of CAE infected and normal goats. Humerus head surface of positive animals presented reduced joint space, increased bone density, and signs of degenerative joint disease (DJD). The carpal joint presented no morphological alterations in CR in any of the animals studied. Tarsus joint was the most affected, characterized by severe DJD, absence of joint space, increased periarticular soft tissue density, edema, and bone sclerosis. Histological analysis showed chronic tissue lesions, complete loss of the surface zone, absence of proteoglycans in the transition and radial zones and destruction of the cartilage surface in the CAE positive animals. Analysis by SEM showed ulcerated lesions with irregular and folded patterns on the joint surface that distinguished the limits between areas of normal and affected cartilage. The morphological study of the joints of normal and CAE positive goats deepened understanding of the alteration in the tissue bioarchitecture of the most affected joints. The SEM finding sustained previous histological reports, similar to those found for rheumatoid arthritis, suggesting that the goat infected with CAE can be considered as a potential model for research in this area.