La génétique de l'hypertension: rôle des gènes CYP3A5 et ABCB1 dans le contrôle de la tension artérielle

Des données récentes suggèrent que les gènes ABCB1 et CYP3A5 sont impliqués dans le contrôle de la tension artérielle chez l'homme. Les gènes ABCB1 et CYP3A5 sont bien connus pour interagir l'un avec l'autre dans le métabolisme et le transport de nombreux médicaments, mais on sait peu de choses sur leurs rôles dans les processus physiologiques endogènes chez l'homme. Si les gènes ABCB1 et CYP3A5 influencent la tension artérielle par leur action sur des substrats endogènes, comme l'aldostérone, cela pourrait avoir des conséquences importantes pour le traitement des sujets hypertendus ainsi que dans le domaine de la pharmacogénétique. Ces gènes semblent influencer la tension artérielle par l'intermédiaire du système rénine-angiotensin- aldostérone via la réabsorption tubulaire rénale de sodium. Ces résultats soulignent l'importance de tenir compte des interactions gène-gène et le rôle clé de la consommation en sel comme modificateur d'effet en génétique de l'hypertension. Si ces résultats sont confirmés dans plusieurs études indépendantes, cela ouvre la voie vers un nouveau mécanisme de contrôle de la tension artérielle chez l'homme.

Proposition d'un concept de contrôle de gestion pour la division "infrastructure routière" de l'Office fédéral des routes (OFROU)

La présente étude propose une méthodologie aboutissant à la conception d'un système de contrôle de gestion pour la division « infrastructure routière » ou « I » de l'Office fédéral des routes (OFROU). La première partie de ce travail situe l'OFROU dans son contexte de réformes et identifie les raisons qui justifient l'implantation d'un système de contrôle de gestion à l'OFROU. La deuxième partie pose les jalons permettant d'établir un contrôle de gestion dans sa division « I ». Elle cherche d'abord à donner une définition du contrôle de gestion dans le secteur public, puis présente un état des lieux du système de gestion existant. Finalement, les systèmes de contrôle de gestion de deux autres offices GMEB, MétéoSuisse et armasuisse immobilier, sont analysés afin d'en tirer des éléments pertinents pouvant servir à la conception du contrôle de gestion à l'OFROU. La troisième propose un contrôle de gestion pour la division « I ». Le travail montre que la réalisation d'un concept de contrôle de gestion pour la division « I » n'est pas évidente. Cette dernière, qui est en train de se mettre en place, manque encore d'expérience pour identifier clairement les éléments clé à insérer dans le système. On observe un grand embarras entre le stade du savoir et celui du savoir faire concret. La méthodologie et l'analyse présentées dans ce travail pourraient contribuer à développer un savoir faire interne aboutissant rapidement à la mise sur pied d'un système de contrôle de gestion pour la division « I ». Die vorliegende Studie schlägt eine Methodik zur Erarbeitung eines Management-Kontrollsystems für die Abteilung « Strasseninfrastruktur » oder « I » des Bundesamts für Strassen (ASTRA) vor. Der erste Teil dieser Arbeit stellt das ASTRA im Spannungsfeld dieser Reformen. Ihre Konsequenzen lassen die Einführung eines Management-Kontrollsystems im ASTRA folgerichtig erscheinen. Im zweiten Teil geht es darum, Wegmarken zu setzen, die die Einführung einer Managementkontrolle in der Abteilung « I » in die richtigen Bahnen lenken. Es wird versucht, eine Begriffsbestimmung der Managementkontrolle im öffentlichen Sektor sowie eine Bestandesaufnahme der bestehenden Systeme vorzunehmen. Schliesslich werden die Management-Kontrollsysteme zweier anderer FLAG-Ämter, MeteoSchweiz und armasuisse immobilier, auf mögliche Nutzen für den Aufbau der Managementkontrolle des ASTRA analysiert. Der dritte Teil beinhaltet einen Vorschlag, wie die Management-Kontrolle für die Abteilung « I » aussehen könnte. Die Arbeit zeigt, dass die Erarbeitung eines Management-Kontrollkonzepts für die Abteilung « I » keine einfache Aufgabe ist. Es fehlt an Erfahrung, um die Schlüsselbausteine des Systems erkennen zu können. Zwischen dem Stadium des Wissens und dem des konkreten Know-hows klafft ein empfindlicher Graben. Methodik und Analyse, wie sie in der vorliegenden Arbeit beschrieben werden, könnten zum Aufbau eines internen Know-hows beitragen, das die rasche Verwirklichung eines Management-Kontrollsystems für die Abteilung « I » erlauben könnte.

Etude d'administration contrôlée de cannabis et profils cinétiques des cannabinoïdes dans les fluides biologiques

Le cannabis est l'une des drogues illégales les plus consommées au monde. Le delta-9- tétrahydrocannabinol (THC) est le composé psychoactif majeur du cannabis et est fréquemment détecté dans le sang de conducteurs impliqués dans un accident de la route, alors qu'il est actuellement interdit de conduire sous l'influence du THC en Suisse comme dans de nombreux pays européens. La détection de ce composé dans le sang est suivie d'une série de mesures pénales et administratives à l'encontre du conducteur impliqué. Cette thèse intitulée « Etude d'administration contrôlée de cannabis et profils cinétiques dans les fluides biologiques » s'inscrit dans une étude toxicologique menée au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV). Le but de cette étude est d'évaluer les effets du cannabis sur le fonctionnement du cerveau lorsque le consommateur accompli une tâche fondamentale de la conduite automobile. Pour cela, l'imagerie médicale par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) est combinée à un test informatisé simulant une tâche psychomotrice requise pour une conduite automobile sûre. Il s'agit d'un test de double tâche de poursuite d'une cible au moyen d'un curseur dirigé par un joystick, combiné à une tâche secondaire de détection de signaux routiers. Parallèlement, les profils cinétiques sanguins et salivaires des volontaires ont été déterminés grâce à des prélèvements effectués tout au long de la journée d'étude. Les objectifs principaux de ce travail de thèse sont les suivants : après une revue de la littérature existante sur les techniques d'analyse des cannabinoïdes dans les fluides biologiques, une méthode a été développée et validée pour ces composés dans la salive puis appliquée aux échantillons de l'étude. En parallèle, les échantillons sanguins et urinaires ont été analysés, en partie avec une méthode adaptée de celle développée pour la salive. Pour montrer la versatilité de cette méthode, celle-ci a été employée pour analyser des échantillons de bile qui a l'avantage de contenir des concentrations élevées de métabolites conjugués. Dans un deuxième temps, les dosages effectués sur le sang et la salive ont permis d'établir les profils cinétiques des cannabinoïdes, de déterminer leurs paramètres pharmacocinétiques et de les comparer. Les données obtenues ont montré que la concentration sanguine en acide 11-nor-9- carboxy-delta-9-tétrahydrocannabinol (THCCOOH) pouvait servir à distinguer les fumeurs occasionnels des fumeurs réguliers de cannabis, car elle est significativement plus élevée chez les consommateurs réguliers. De plus, d'autres cannabinoïdes présents dans la salive pourraient servir de marqueurs de consommation récente dans ce fluide biologique. Enfin, que ce soit dans le sang, la salive ou l'urine, des phytocannabinoïdes peuvent être utilisés comme marqueur de consommation de cannabis illégal car ils sont absents des médicaments à base de cannabis utilisant des préparations synthétiques ou purifiées du THC.

L'hémisphérotomie péri-insulaire: technique chirurgicale, monitoring EEG intraopératoire et résultats sur le contrôle de l'épilepsie [Periinsular hemispherotomy: surgical technique, intraoperative EEG monitoring and results on seizure outcome]

Peri-insular hemispherotomy is a surgical technique used in the treatment of drug-resistant epilepsy of hemispheric origin. It is based on the exposure of insula and semi-circular sulci, providing access to the lateral ventricle through a supra- and infra-insular window. From inside the ventricle, a parasagittal callosotomy is performed. The basal and medial portion of the frontal lobe is isolated. Projections to the anterior commissure are interrupted at the time of amygdala resection. The hippocampal tail and fimbria-fornix are disrupted posteriorly. We report our experience of 18 cases treated with this approach. More than half of them presented with congenital epilepsy. Neuronavigation was useful in precisely determining the center and extent of the craniotomy, as well as the direction of tractotomies and callosotomy, allowing minimal exposure and blood loss. Intra-operative monitoring by scalp EEG on the contralateral hemisphere was used to follow the progression of the number of interictal spikes during the disconnection procedure. Approximately 90% of patients were in Engel's Class I. We observed one case who presented with transient postoperative neurological deterioration probably due to CSF overdrainage and documented one case of incomplete disconnection in a patient presenting with hemimegalencephaly who needed a second operation. We observed a good correlation between a significant decrease in the number of spikes at the end of the procedure and seizure outcome. Peri-insular hemispherotomy provides a functional disconnection of the hemisphere with minimal resection of cerebral tissue. It is an efficient technique with a low complication rate. Intra-operative EEG monitoring might be used as a predictive factor of completeness of the disconnection and consequently, seizure outcome.

Contrôle glycémique chez le diabétique de type 1 : quels objectifs ?

Le traitement recommandé du diabète de type 1 repose sur le contrôle glycémique strict, qui permet une diminution du risque de complications microvasculaires comparativement à un contrôle glycémique moins strict (conventionnel). L'effet du contrôle glycémique strict sur les complications macrovasculaires est moins clair. La question des objectifs glycémiques est ainsi sujette à débat. Alors qu'il n'y a pas eu de nouvelles études d'intervention concernant le diabète de type 1 chez les adultes depuis les années 1990, des études récentes concernant le diabète de type 2 ont montré l'absence de bénéfices sur le risque de complications, voire une augmentation de la mortalité en cas de contrôle glycémique très strict, comparativement à un contrôle moins strict. L'objectif de cette revue était de déterminer les avantages et inconvénients du contrôle glycémique strict dans le diabète de type 1.

Validation de la version française de l'échelle de contrôle de Levenson (IPC), influence de variables démographiques et de la personnalité

We have examined the internal validity of the Levenson's locus of control scales (IPC, Internal, Powerful others and Chances), translated by Loas et al. (1994). The impact of different demographic variables on the Levenson's locus of control scales was assessed. After, we studied the relation between the IPC scales and the NEO PI R, personality inventory that measures the big five. A large sample (n=200) of subjects of different age, gender and profession and a sample of Swiss students (n=161) responding anonymously were used. The reliability of the IPC scale is acceptable. The analyses of the impact of the demographic variables show that gender and level of education have an influence on the I (intern) scale. Age, gender, level of education and profession have an impact on the P (powerful others) scale. The analyses of the relationship between locus of control and personality showed that there was a negative correlation between I (intern) and Neuroticism and a positive correlation between I and Extraversion and Consciousness. The P (powerful others) scale correlate positively with Neuroticism and negatively with Openness and Agreability. The C scale (chance) correlate positively with Neuroticism. Our study also gives the researchers and the practitioner a reference score table according to the gender, the age, the level of education and the profession.

Rôle du transporteur de glucose GLUT2 dans les mécanismes centraux de glucodétection impliqués dans le contrôle de la sécrétion du glucagon et de la prise alimentaire

Résumé Rôle du transporteur de glucose GLUT2 dans les mécanismes centraux de glucodétection impliqués dans le contrôle de la sécrétion du glucagon et de la prise alimentaire. Les mécanismes centraux de glucodétection jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie glucidique. Ces senseurs régulent principalement la sécrétion des hormones contre-régulatrices, la prise alimentaire et la dépense énergétique. Cependant, la nature cellulaire et le fonctionnement moléculaire de ces mécanismes ne sont encore que partiellement élucidés. Dans cette étude, nous avons tout d'abord mis en évidence une suppression de la stimulation de la sécrétion du glucagon et de la prise alimentaire en réponse à une injection intracérébroventriculaire (i.c.v.) de 2-déoxy-D-glucose (2-DG) chez les souris de fond génétique mixte et déficientes pour le gène glut2 (souris RIPG1xglut2-/-). De plus, chez ces souris, l'injection de 2-DG n'augmente pas l'activation neuronale dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal. Nous avons ensuite montré que la ré-expression de GLUT2 dans les neurones des souris RIPG1xg1ut2-/- ne restaure pas la sécrétion du glucagon et la prise alimentaire en réponse à une injection i.c.v. de 2-DG. En revanche, l'injection de 2-DG réalisée chez les souris RIPG1xg1ut2-/- ré-exprimant le GLUT2 dans leurs astrocytes, stimule la sécrétion du glucagon et l'activation neuronale dans le complexe vagal dorsal mais n'augmente pas la prise alimentaire ni l'activation neuronale dans l'hypothalamus. L'ensemble de ces résultats démontre l'existence de différents mécanismes centraux de glucodétection dépendants de GLUT2. Les mécanismes régulant la sécrétion du glucagon sont dépendants de GLUT2 astrocytaire et pourraient être localisés dans le complexe vagal dorsal. L'implication des astrocytes dans ces mécanismes suggère un couplage fonctionnel entre les astrocytes et les neurones adjacents « sensibles au glucose ». Lors de cette étude, nous avons remarqué chez les souris RIPG1xg1ut2-/- de fond génétique pur C57B1/6, que seul le déclenchement de la prise alimentaire en réponse à l'injection i.p. ou i.c.v. de 2-DG est aboli. Ces données mettent en évidence que suivant le fond génétique de la souris, les mécanismes centraux de glucodétection impliqués dans la régulation de la sécrétion peuvent être indépendants de GLUT2. Summary. Role of transporter GLUT2 in central glucose sensing involved in the control of glucagon secretion and food intake. Central glucose sensors play an important role in the control of glucose homeostasis. These sensors regulate general physiological functions, including food intake, energy expenditure and hormones secretion. So far the cellular and molecular basis of central glucose detection are poorly understood. Hypoglycemia, or cellular glucoprivation by intraperitoneal injection of 2-deoxy¬glucose (2-DG) injection, elicit multiple glucoregulatory responses, in particular glucagon secretion and stimulation of feeding. We previously demonstrated that the normal glucagon response to insulin-induced hypoglycemia was suppressed in mice lacking GLUT2. This indicated the existence of extra-pancreatic, GLUT2-dependent, glucose sensors controllling glucagon secretion. Here, we have demonstrated that the normal glucagon and food intake responses to central glucoprivation, by intracerebroventricular (i.c.v.) injections of 2-DG, were suppressed in mice lacking GLUT2 (RIPG1xglut2-/- mice) indicating that GLUT2 plays a role in central glucose sensing units controlling secretion of glucagon and food intake. Whereas it is etablished that glucose responsive neurons change their firing rate in response to variations of glucose concentrations, the exact mechanism of glucose detection is not established. In particular, it has been suggested that astrocytic cells may be the primary site of glucose detection and that a signal is subsequently transmitted to neurons. To evaluate the respective role of glial and neuronal expression of GLUT2 in central glucodetection, we studied hypoglycemic and glucoprivic responses following cellular glucoprivation in RIPG1xglut2-/- mice reexpressing the transgenic GLUT2 specifially in their astrocytes (pGFAPG2xRIPG1xglut2-/- mice) or their neurons (pSynG2xRIPG1xglut2-/- mice). The increase of food intake after i.p. injection of 2-DG in control mice was not observed in the pGFAPG2xRIPG1xglut2-/- mice. Whereas a strong increase of glucagon secretion was observed in control and pGFAPG2xRIPG1xglut2-/- mice, not glucagonemic response was induced in pSynG2xRIPG1xglut2-/- mice. Our results show that GLUT2 reexpression in glial cells but not in neurons restored glucagon secretion and thus present a strong evidence that glucose detection and the control of glucagon secretion require a coupling between glial cells and neurons. Furthermore, these results show the existence of differents glucose sensors in CNS. Résumé tout public. Rôle du transporteur de glucose GLUT2 dans les mécanismes centraux de glucodétection impliqués dans le contrôle de la sécrétion du glucagon et de la prise alimentaire. Chez les mammifères, en dépit des grandes variations dans l'apport et l'utilisation du glucose, la glycémie est maintenue à une valeur relativement constante d'environ 1 g/l. Cette régulation est principalement sous le contrôle de deux hormones produites par le pancréas l'insuline et le glucagon. A la suite d'un repas, la détection de l'élévation de la glycémie par le pancréas permet la libération pancréatique de l'insuline dans le sang. Cette hormone va alors permettre le stockage dans le foie du glucose sanguin en excès et diminuer ainsi la glycémie. Sans insuline, le glucose s'accumule dans le sang. On parle alors d'hyperglycémie chronique. Cette situation est caractéristique du diabète et augmente les risques de maladies cardiovasculaires. A l'inverse, lors d'un jeûne, la détection de la diminution de la glycémie par le cerveau permet le déclenchement de la prise alimentaire et stimule la sécrétion de glucagon par le pancréas. Le glucagon va alors permettre la libération dans le sang du glucose stocké par le foie. Les effets du glucagon et de la prise de nourriture augmentent ainsi les concentrations sanguines de glucose pour empêcher une diminution trop importante de la glycémie. Une hypoglycémie sévère peut entraîner un mauvais fonctionnement du cerveau allant jusqu'à des lésions cérébrales. Contrairement aux mécanismes pancréatiques de détection du glucose, les mécanismes de glucodétection du cerveau ne sont encore que partiellement élucidés. Dans le laboratoire, nous avons observé, chez les souris transgéniques n'exprimant plus le transporteur de glucose GLUT2, une suppression de la stimulation de la sécrétion du glucagon et du déclenchement de la prise alimentaire en réponse à une hypoglycémie, induite uniquement dans le cerveau. Dans le cerveau, le GLUT2 est principalement exprimé par les astrocytes, cellules gliales connues pour soutenir, nourrir et protéger les neurones. Nous avons alors ré-exprimé spécifiquement le GLUT2 dans les astrocytes des souris transgéniques et nous avons observé que seule la stimulation de la sécrétion du glucagon en réponse à l'hypoglycémie est restaurée. Ces résultats mettent en évidence que la sécrétion du glucagon et la prise alimentaire sont contrôlées par différents mécanismes centraux de glucodétection dépendants de GLUT2.