In vitro trypanocidal activity of solamargine and extracts from Solanum palinacanthum and Solanum lycocarpum of brazilian cerrado

O objetivo deste estudo foi avaliar a potencial atividade tripanocida do extrato bruto etanólico dos frutos de Solanum palinacanthum, Solanum lycocarpum e do glicoalcalóide solamargina. Pó do fruto seco de S. palinacanthum e S. lycocarpum foram submetidos a extracção por refluxo com etanol a 96% e solamargina foi isolada a partir do extrato bruto de S. palinacanthum. Foram determinadas de ambos os extratos e a solamargina a atividade tripanocida utilizando o ensaio colorimétrico MTT. O Extrato de S. palinacanthum mostrou-se mais ativo (IC50 = 175,9 µg.ml–1) de que o extrato de S. lycocarpum (IC50 = 194,7 µg.ml–1). A solamargina apresentou forte atividade tripanocida (IC50 = 15,3 µg.ml–1), o que pode explicar a melhor atividade de ambos os extratos. O benzonidazol (IC50 = 9,0 µg.ml–1) é a única droga utilizada para o tratamento da doença de Chagas. Estes resultados demonstram pela primeira vez que os extratos etanólicos obtidos a partir de frutos de S. palinacanthum e S. lycocarpum, além da solamargina apresentam uma atividade tripanocida potencial.

Estudo de aspectos químicos, biológicos e biossintéticos em Piper fuligineum Kunth(Piperaceae)

Pós-graduação em Química - IQ

Avaliação comparativa da segurança hepática e cardíaca do potencial fármaco antichagásico hidroximetilnitrofural (NFOH) com nitrofurazona (NF) em coelhos

A tripanossomíase americana – Doença de Chagas – é uma parasitose típica de países tropicais e subdesenvolvidos. Devido a grande abrangência da doença, somada a dificuldade encontrada pelos pacientes para adquirir os medicamentos, Chung et al. (1996) sintetizaram o pró-fármaco hidroximetilnitrofural (NFOH). Esse derivado do nitrofural (NF), em estudos preliminares, apresentou resultados significativamente superiores aos observados com benznidazol e nitrofural, disponíveis para a terapia convencional. O presente estudo teve como objetivo a avaliação preliminar do potencial de hepatotoxicidade e cardiotoxicidade do NFOH quando administrado a coelhos albinos. O protocolo experimental se deu através da avaliação da atividade sérica dos biomarcadores hepáticos AST, ALT, GGT e bilirrubina, e do cardíaco CK-MB. Os animais foram divididos em três grupos (n=5), que receberam NFOH, NF e o veículo DMSO duas vezes ao dia, durante 24 dias. Para realização das análises foram coletadas amostras de sangue a cada seis dias. Os testes foram realizados através de kits bioquímicos para diagnóstico (Labtest®). Os níveis de AST e ALT dos grupos expostos aos fármacos apresentaram significativa diminuição com relação ao grupo controle, a bilirrubina não apresentou alterações significativas, e a atividade sérica da GGT apresentou-se elevada tanto nos grupos NFOH e NF quanto no grupo controle. Foi observada alta mortalidade entre os animais expostos ao NF e os valores de CK-MB foram significativamente superiores aos valores de referência descritos em literatura, sugerindo dano cardíaco. Tendo como base tais resultados, concluímos que o pró-fármaco não originou prejuízos relacionados ao tecido hepático, porém com relação à cardiotoxicidade há necessidade de estudos posteriores.

Estudo de hidroximetilnitrofural (NFOH) na fase crônica da Doença de Chagas em modelo animal

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Síntese e avaliação biológica de novos compostos das séries LAPDESF FUR-PQ E LAPDESF FUR-TS contra Trypanosoma cruzi

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Síntese e avaliação biológica de novos compostos das séries LAPDESF FUR-PQ E LAPDESF FUR-TS contra Trypanosoma cruzi

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Antichagásicos potenciais: síntese e modelagem molecular de híbridos de hidrazonas e liberadores de óxido nítrico

A doença de Chagas é uma parasitose extremamente negligenciada, cujo agente etiológico é o protozoário Trypanosoma cruzi. Atualmente, 21 países da América Latina são considerados regiões endêmicas, onde 75-90 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 6-7 milhões estão infectadas e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Entretanto, apenas os fármacos nifurtimox e benznidazol estão disponíveis no mercado. Estes, além da baixa eficácia na fase crônica da parasitose, apresentam diversos efeitos adversos, sendo que no Brasil apenas o benznidazol é utilizado. Este fato mostra a importância de se ampliar o número de fármacos disponíveis e propor quimioterapia mais eficaz para o tratamento da doença de Chagas. Como forma de contribuir para essa busca, este trabalho objetiva a síntese de compostos híbridos bioisostéricos N-acilidrazônicos e sulfonilidrazônicos, contendo grupo liberador de óxido nítrico, com potencial de interação com cisteíno-proteases parasitárias, tais como a cruzaína. Nestes derivados, os grupos liberadores de óxido nítrico utilizados foram os grupos furoxano (contendo substituinte metílico e fenílico) e éster nitrato. Propôs-se a variação de anéis aromáticos substituídos e não-substituídos, com o intuito de avaliar a possível relação estrutura-atividade (REA) desses análogos. Até o momento, somente os compostos da série N-acilidrazônica tiveram avaliação biológica realizada. Os valores de IC50 dos compostos na forma amastigota do parasita variaram entre >100 a 2,88 µM, sendo este último valor comparável ao fármaco de referência. A atividade inibitória frente à cruzaína foi de 25,2 µM a 2,2 µM. Já a liberação de óxido nítrico foi avaliada pelo método indireto de detecção de nitrato e os valores variaram entre 52,0 µM e 4.232,0 µM. Estes são bem inferiores ao composto padrão, além de não se identificar correlação direta entre a atividade biológica e a liberação de NO. Na sequência, os dois compostos mais ativos (6 e 14) foram submetidos a estudos de permeabilidade e de citotoxicidade. O composto 6 foi considerado o de maior permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) e todos os compostos apresentaram a taxa de fluxo menor que 2, indicando a ausência de mecanismo de efluxo. Na avaliação do potencial citotóxico desses compostos em células humanas, o derivado 6 apresentou índice de seletividade superior ao do benznidazol. Em estudos de modelagem molecular usando análise exploratória de dados (HCA e PCA), propriedades estéricas/geométricas e eletrônicas foram consideradas as mais relevantes para a atividade biológica. Além disso, estudos de docking mostraram que a posição do grupo nitro no anel aromático é importante para a interação com a cruzaína. Ademais o composto 6 não provocou mudanças significativas no ciclo celular e na fragmentação de DNA em células humanas, mostrando-se como líder promissor para futuros estudos in vivo. Atividade tripanomicida, citotoxicidade, potencial de liberação de NO e estudos de permeabilidade dos 23 derivados sulfonilidrazônicos e ésteres nitrato estão sendo avaliados.

Dinâmica das integrações de minicírculos de kDNA de Trypanosoma Cruzi no genoma hospedeiro

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2016.