Assessing the Activity of Agonistic Autoantibodies in Systemic Sclerosis and their Effects on Cultured Vascular Smooth Muscle Cells

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dévastatrice d'étiologie inconnue. Le dysfonctionnement immunitaire, la fibrose et la vasculopathie sont les trois principales caractéristiques de cette maladie. Une récente étude a révélé un nouveau lien entre l'auto-immunité et la fibrose, par la présence d'auto-anticorps stimulant le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) des fibroblastes. Ces auto-anticorps sont capables de stimuler les espèces réactives de l'oxygène et d’activer la kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK1/2). L’hypothèse que nous formulons est que les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) exprimant conjointement les PDGFR, répondront elles aussi aux autoanticorps anti-PDGF-R. Le travail présenté ici vise à valider la présence d'auto-anticorps PDGFR dans les sérums de patients ScS, et à caractériser ensuite la réponse de VSMCs exposées à de l'immunoglobuline G (IgG) de ces sérums, en mesurant l’activation des cascades de signalisation spécifiques, ainsi que l'induction des gènes impliqués dans la réponse fibrotique. Nos résultats démontrent la présence d'une fraction IgG stimulant une réponse phénotypique dans les cultures de VSMCs. Notamment, d’importantes régulations positive et négative des gènes pro-fibrotiques tgfb1 et tgfb2 respectivement, ont été observées dans les VSMCs exposées à des fractions de ScS-IgG. Les fractions de IgG positives pour l'activation de ERK étaient présentes dans la plupart, mais pas dans tous les échantillons de SSc (68%, 19/28), et moins présentes dans les contrôles 27% (11/3). Bien que, les fractions de SSc-IgG ont pu considérablement immunoprécipiter le PDGFR, l'utilisation d'un inhibiteur spécifique des récepteurs au PDGF (AG1296), n'a pas inhibé l'activation de ERK médiée par les fractions de SSc-IgG. Globalement, nos résultats indiquent la présence d'autoanticorps stimulants avec activité pro-fibrotique dans les sérums des patients ScS. Des travaux sont en cours pour identifier l'entité moléculaire responsable de la réponse d’IgG observée dans les cultures de VSMCs.

Function of the immunoregulatory CD4-CD8- T cells in the context of autoimmune diabetes

La tolérance immunitaire dépend de la distinction entre le soi et le non soi par le système immunitaire. Un bris dans la tolérance immunitaire mène à l'auto-immunité, qui peut provoquer la destruction des organes, des glandes, des articulations ou du système nerveux central. Le diabète auto-immun, également connu sous le nom diabète juvénile et diabète de type 1, résulte d'une attaque auto-immune sur les cellules β pancréatiques sécrétrices d’insuline, localisées au niveau des îlots de Langerhans du pancréas. Bien que le diabète auto-immun soit traitable par une combinaison d’injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, de régime et d'exercices, beaucoup de complications chroniques peuvent se manifester chez les patients, y compris, mais non limitées à, la cécité, les maladies cardiovasculaires, l’insuffisance rénale et l'amputation. En raison des nombreuses complications liées au diabète auto-immun à long terme, la recherche continue afin de mieux comprendre tous les facteurs impliqués dans la progression de la maladie dans le but de développer de nouvelles thérapies qui empêcheront, renverseront et/ou traiteront cette maladie. Un rôle primordial dans la génération et l'entretien de la tolérance immunitaire a été attribué au nombre et à la fonction des sous-populations de cellules régulatrices. Une de ces populations est constituée de cellules T CD4-CD8- (double négatives, DN), qui ont été étudiées chez la souris et l'humain pour leur contribution à la tolérance périphérique, à la prévention des maladies et pour leur potentiel associé à la thérapie cellulaire. En effet, les cellules de T DN sont d'intérêt thérapeutique parce qu'elles montrent un potentiel immunorégulateur antigène-spécifique dans divers cadres expérimentaux, y compris la prévention du diabète auto-immun. D’ailleurs, en utilisant un système transgénique, nous avons démontré que les souris prédisposées au diabète auto-immun présentent peu de cellules T DN, et que ce phénotype contribue à la susceptibilité au diabète auto-immun. En outre, un transfert des cellules T DN est suffisant pour empêcher la progression vers le diabète chez les souris prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats suggèrent que les cellules T DN puissent présenter un intérêt thérapeutique pour les patients diabétiques. Cependant, nous devons d'abord valider ces résultats en utilisant un modèle non-transgénique, qui est plus physiologiquement comparable à l'humain. L'objectif principal de cette thèse est de définir la fonction immunorégulatrice des cellules T DN, ainsi que le potentiel thérapeutique de celles-ci dans la prévention du diabète auto-immun chez un modèle non-transgénique. Dans cette thèse, on démontre que les souris résistantes au diabète auto-immun présentent une proportion et nombre absolu plus élevés de cellules T DN non-transgéniques, lorsque comparées aux souris susceptibles. Cela confirme une association entre le faible nombre de cellules T DN et la susceptibilité à la maladie. On observe que les cellules T DN éliminent les cellules B activées in vitro par une voie dépendante de la voie perforine et granzyme, où la fonction des cellules T DN est équivalente entre les souris résistantes et prédisposées au diabète auto-immun. Ces résultats confirment que l'association au diabète auto-immun est due à une insuffisance en terme du nombre de cellules T DN, plutôt qu’à une déficience fonctionnelle. On démontre que les cellules T DN non-transgéniques éliminent des cellules B chargées avec des antigènes d'îlots, mais pas des cellules B chargées avec un antigène non reconnu, in vitro. Par ailleurs, on établit que le transfert des cellules T DN activées peut empêcher le développement du diabète auto-immun dans un modèle de souris non-transgénique. De plus, nous observons que les cellules T DN migrent aux îlots pancréatiques, et subissent une activation et une prolifération préférentielles au niveau des ganglions pancréatiques. D'ailleurs, le transfert des cellules T DN entraîne une diminution d'auto-anticorps spécifiques de l'insuline et de cellules B de centres germinatifs directement dans les îlots, ce qui corrèle avec les résultats décrits ci-dessus. Les résultats présentés dans cette thèse permettent de démontrer la fonction des cellules T DN in vitro et in vivo, ainsi que leur potentiel lié à la thérapie cellulaire pour le diabète auto-immun.

The roles of TL1A and Pno1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique. Elle est caractérisée par une inflammation persistante touchant de multiples petites articulations, causant douleurs, rougeurs, gonflements et déformations. Des études menées auprès de patients et d’animaux ont démontré que certains auto-anticorps, cytokines et enzymes tissue-déstructives sont des médiateurs importants dans le développement de la PR. Au cours des deux dernières décennies, les traitements de fond (DMARDs en anglais) ont été démontrés très efficaces pour traiter la PR. D'autre part, des effets secondaires ont été rapportés pour ces traitements, par exemple l'augmentation du risque d'infections opportunistes. L’objectif de ce travail est d’acquérir des connaissances sur le rôle du TL1A (TNF-like molécule 1 A; TNFSF15) et son partenaire Nob1 (Pno1 ; YOR145c) dans la pathogenèse de la PR afin de découvrir de nouveaux médicaments contre ces molécules dans l'avenir. TL1A est un membre de la famille du TNF. Il déclenche des signaux co-stimulateurs via le récepteur de mort 3 (DR3) et induit la prolifération ainsi que la production des cytokines pro inflammatoires par les lymphocytes. Des données multiples suggèrent l'implication de la cascade TL1A-DR3 dans plusieurs maladies auto-immunes. Donc, nous avons proposé les hypothèses suivantes:1) la production locale de TL1A dans les articulations est un composant d’un cercle vicieux qui aggrave la PR; 2) dans la PR, la production de TL1A dans les organes lymphoïde augmente la production d’auto-anticorps pathogénique. Au cours de ce travail, nous avons démontré que la TL1A aggrave la maladie chez les souris où l’arthrite a été induite par le collagène (AIC). Par ailleurs, nous avons constaté que l’expression de TL1A est élevée dans les tissus atteints de PR ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainant de la souris AIC. Mécaniquement, nous avons découvert que la TL1A est induite par le TNF-α et IL-17 produits par les cellules T in vitro. Ces résultats montrent directement que les TL1A-DR3 jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PR. De plus, afin de poursuivre notre étude, la TL1A a été génétiquement supprimée dans les souris (TL1A KO). Nous avons montré que les souris TL1A KO n’ont aucune anomalie apparente et aucun dysfonctionnement du système immunitaire dans des conditions normales. Cependant, ces souris manifestent des AIC améliorées et une réduction significative des niveaux d'anticorps, anti-collagène du type II i dans le sérum. Nous avons trouvé que les ganglions lymphatiques de drainage (dLNs) de souris KO étaient plus petites avec une cellularité inférieure comparativement aux souris WT de 14 jours après l’immunisation. De plus, nous avons découvert que le DR3 a été exprimé par les cellules plasmatiques dans l’étape de la différenciation terminale et ces cellules surviennent mieux en présence de TL1A. La conclusion de cette étude apporte des nouvelles connaissances sur le rôle de TL1A qui amplifie les réponses humorales d’AIC. Nous avons suggéré que TL1A pourrait augmenter la réponse d’initiation d'anticorps contre collagène II (CII) ainsi que prolonger la survie des cellules plasmatiques. Une autre molécule qui nous intéresse est Pno1. Des études antérieures menées chez la levure ont suggéré que Pno1 est essentielle pour la néogénèse du protéasome et du ribosome Le protéasome étant crucial pour la différenciation terminale des cellules plasmatiques pendant les réponses humorales chez les mammifères, nous avons donc supposé que Pno1 joue un rôle dans la production d'anticorps pathogenique dans la PR via la voie du protéasome. Nous avons donc généré des souris génétiquement modifiées pour Pno1 afin d’étudier la fonction de Pno1 in vivo. Cependant, une mutation non-sens dans le Pno1 provoque une létalité embryonnaire à un stade très précoce chez les souris. D'autre part, une réduction de 50% de Pno1 ou une surexpression de Pno1 n’ont aucun effet ni sur le fonctionnent des cellules T et B, ni sur les activités du protéasome ainsi que sur la réponse humorale dans l’AIC. Ces résultats suggèrent que Pno1 est une molécule essentielle sans redondance. Par conséquent, il n’est pas une cible appropriée pour le développement de médicaments thérapeutiques. En conclusion, nos études ont révélé que la TL1A n’est pas essentielle pour maintenir les fonctions du système immunitaire dans des conditions normales. En revanche, il joue un rôle critique dans la pathogenèse de la PR en favorisant l'inflammation locale et la réponse humorale contre des auto-antigènes. Par conséquent, une inhibition de la TL1A pourrait être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la PR. Au contraire, Pno1 est essentiel pour la fonction normale des cellules. Une délétion totale pourrait entraîner des conséquences graves. Il n’est pas une cible appropriée pour développer des médicaments de la PR.

Étude de l’impact de la grossesse sur l’hépatite auto-immune dans un modèle expérimental murin

L’hépatite auto-immune (HAI) est une maladie chronique caractérisée par une destruction progressive du parenchyme hépatique par le système immunitaire. La majorité des patients atteints d’HAI sont des femmes (75% à 90% des cas). L’amélioration des traitements au cours des dernières années a permis à un grand nombre de ces femmes de devenir enceintes. Pendant la grossesse, une rémission spontanée de la maladie a pu être observée chez les femmes atteintes d’HAI. Cette rémission est temporaire et elle est généralement suivie d’une rechute suite à l’accouchement (post-partum). Les causes exactes de cette rémission associée à la grossesse et de la rechute post-partum ne sont pas connues à ce jour. Nous avons donc tenté de reproduire ces phénomènes dans un modèle murin d’HAI développé dans notre laboratoire, afin de déterminer les mécanismes possiblement impliqués. Notre modèle d’HAI consiste en une xéno-immunisation de souris C57BL/6 avec les auto-antigènes impliqués dans l’HAI de type 2 chez l’humain. Nous avons ainsi accouplées des souris préalablement xéno-immunisées, puis nous les avons sacrifiées au début de la 3e semaine de gestation ou 2 à 3 semaines post-partum, afin d’évaluer les dommages hépatiques et afin d’étudier la réponse immunitaire. Comme chez les femmes atteintes d’HAI, les souris présentent une rémission de la maladie pendant la grossesse. Nous en sommes venus à cette conclusion par l’observation d’une diminution de l’inflammation hépatique, des niveaux de transaminases sériques et des titres d’auto-anticorps circulants. À l’inverse des humains, les souris xéno-immunisées ne présentent pas de rechute post-partum. Une analyse des cellules régulatrices (cellules T régulatrices et cellules B productrices d'IL-10) suggère une implication des Tregs hépatiques dans la rémission, car ceux-ci sont augmentés pendant la gestation. Ces Tregs hépatiques sont majoritairement d’origine thymique et ne semblent pas particulièrement attirés au foie en réponse à l’inflammation. La polarisation TH2 est un phénomène connu pendant la grossesse, par contre elle ne semble pas influencer la réponse auto-immune dans nos souris. Une meilleure compréhension des mécanismes d’immunosuppression observés lors de la grossesse pourrait mener au développement d’une thérapie mieux ciblée.

On the computation and interpretation of auto- and cross-trispectra

This paper discusses the principal domains of auto- and cross-trispectra. It is shown that the cumulant and moment based trispectra are identical except on certain planes in trifrequency space. If these planes are avoided, their principal domains can be derived by considering the regions of symmetry of the fourth order spectral moment. The fourth order averaged periodogram will then serve as an estimate for both cumulant and moment trispectra. Statistics of estimates of normalised trispectra or tricoherence are also discussed.

Socio-economic & environmental impacts of battery driven auto rickshaw at Rajshahi city in Bangladesh

This paper describes the socio-economic and environmental impacts of battery driven Auto Rickshaw at Rajshahi city in Bangladesh. Unemployment problem is one of the major problems in Bangladesh. The number of unemployed people in Bangladesh is 7 lacks. Auto Rickshaw reduces this unemployment problem near about 2%.In this thesis work various questions were asked to the Auto Rickshaw driver in the different point in the Rajshahi city. Then those data were calculated to know their socio economic condition. The average number of passenger per Auto Rickshaw was determined at various places of Rajshahi city (Talaimari mor, Hadir mor, Alupotti, Shaheb bazar zero point, Shodor Hospital mor, Fire brigade mor, CNB mor, Lakshipur mor, Bondo gate, Bornali, Panir tank, Rail gate, Rail Station, Bhodrar mor, Adorsha School mor). Air pollution is a great threat for human health. One of the major causes of the air pollution is the emission from various vehicles, which are running by the burning of the fossil fuel in different internal combustion(IC) engines. All the data’s about emission from various power plants were collected from internet. Then the amounts of emission (CO2, NOX and PM) from different power plant were calculated in terms of kg/km. The energy required by the Auto Rickshaw per km was also calculated. Then the histogram of emission from different vehicles in terms of kg/km was drawn. By analyzing the data and chart, it was found that, battery driven Auto Rickshaw increases income, social status, comfort and decreases unemployment problems.

Auto-inhibition of hydrogen gas evolution on gold in aqueous acid solution

It was demonstrated recently that dramatic changes in the redox behaviour of gold/aqueous solution interfaces may be observed following either cathodic or thermal electrode pretreatment. Further work on the cathodic pretreatment of gold in acid solution revealed that as the activity of the gold surface was increased, its performance as a substrate for hydrogen gas evolution under constant potential conditions deteriorated. The change in activity of the gold atoms at the interface, which was attributed to a hydrogen embrittlement process (the occurrence of the latter was subsequently checked by surface microscopy), was confirmed, as in earlier work, by the appearance of a substantial anodic peak at ca. 0.5 V (RHE) in a post-activation positive sweep. Changes in the catalytic activity of a metal surface reflect the fact that the structure (or topography), thermodynamic activity and electronic properties of a surface are dependent not only on pretreatment but also, in the case of the hydrogen evolution reaction, vary with time during the course of reaction. As will be reported shortly, similar (and often more dramatic) time-dependent behaviour was observed for hydrogen gas evolution on other metal electrodes.

Orchids, intersex and the auto/biographical project

Auto/biographical documentaries ask audiences to take a ‘leap of faith’, not being able to offer any real ‘proof’ of the people and events they claim to document, other than that of the film-maker’s saying this is what happened. With only memory and history seen through the distorting lens of time, ‘the authenticity of experience functions as a receding horizon of truth in which memory and testimony are articulated as modes of salvage’. Orchids: My Intersex Adventure follows a salvaging of the film-maker’s life events and experiences, being born with an intersex condition, and, via the filming and editing process, revolving around the core question: who am I? From this transformative creative documentary practice evolves a new way of embodying experience and ‘seeing’, playfully dubbed here as the ‘intersex gaze’.

(Im)moral bodies : intersex and auto/biographical documentary

In this paper I question the representation of and ethical responsibilities to young people with intersex (hermaphroditic) conditions in documentary film, and explore the creative practice challenges working with bodies with intersex, embedded in the production of a feature auto/biographical documentary entitled Orchids. Bodies with intersex conditions are often presented as abject, in need of ‘fixing’ during infancy and early childhood, undesirable, and incapable of desire. Seen through the lens of experience and memory, Orchids takes a personal coming-of-age narrative and reconfigures understandings of the (im)moral body in the light of its transformative potential. Just as practice research challenges the dominant hegemony of quantitative and qualitative research, my creative work positions itself as a nuanced performative piece, and through its distinctive distillation and celebration of a new form of discursive rupturing discovers the intersex voice.

Auto-tune, and why we shouldn't be surprised that Britney can't sing

Put Britney Spears into a YouTube search and the third auto-fill on the list is “Britney Spears without Autotune”. Auto-Tune has become the music industry equivalent of doping in the Tour de France circa 2005; we know everyone’s doing it, but we still have a sense of surprise and outrage when it becomes public. In the last week or so a video has surfaced of the pop singer Britney Spears – with examples of her vocal before and after processing. Whether or not the “before” version is actually the raw material for the “after” version is difficult to say. What’s not difficult to say is that the “before” vocal is distinctly lacking in a demonstrable ability to sing in tune.

Micro foundations of strategic capability development : a case study within the auto industry

The importance of firms’ adaptation processes is prominent in today’s business environment which is characterised by ever changing customers, technologies, and competition. Ever since Schumpeter’s (1942) classic work strategic renewal has been found crucial for firms’ adaptation to environmental change. The role of strategic renewal in firms’ adaptation processes includes development of capabilities for the purpose of sustainability of competitive advantage against environmental changes.

Self and other in communication and cognition : the role of auto-communication and intersubjectivity in autopoiesis of psychic systems

By referring to Niklas Luhmann's theory of self-referential systems, Aldo Mascareño (2008, submitted for publication) gives an account of system-environment interrelatedness, explaining how social and individual constitute each other through the process of communication and co-creation of meanings. Two possible extensions to his account are discussed. Firstly, auto-communication within the system that happens without any external reference needs to be taken into account while describing the existence and constant re-creation of psychic systems. Secondly, in order for the system and environment or two systems to communicate, an imagined and temporary intersubjectivity between the two needs to be assumed.

Support for an auto-associative model of spoken cued recall: Evidence from fMRI

Cued recall and item recognition are considered the standard episodic memory retrieval tasks. However, only the neural correlates of the latter have been studied in detail with fMRI. Using an event-related fMRI experimental design that permits spoken responses, we tested hypotheses from an auto-associative model of cued recall and item recognition [Chappell, M., & Humphreys, M. S. (1994). An auto-associative neural network for sparse representations: Analysis and application to models of recognition and cued recall. Psychological Review, 101, 103-128]. In brief, the model assumes that cues elicit a network of phonological short term memory (STM) and semantic long term memory (LTM) representations distributed throughout the neocortex as patterns of sparse activations. This information is transferred to the hippocampus which converges upon the item closest to a stored pattern and outputs a response. Word pairs were learned from a study list, with one member of the pair serving as the cue at test. Unstudied words were also intermingled at test in order to provide an analogue of yes/no recognition tasks. Compared to incorrectly rejected studied items (misses) and correctly rejected (CR) unstudied items, correctly recalled items (hits) elicited increased responses in the left hippocampus and neocortical regions including the left inferior prefrontal cortex (LIPC), left mid lateral temporal cortex and inferior parietal cortex, consistent with predictions from the model. This network was very similar to that observed in yes/no recognition studies, supporting proposals that cued recall and item recognition involve common rather than separate mechanisms.

Turning the Kaleidoscope - (E)FL Educational Experience and Inquiry as Auto/biography

This book is a study on learning, teaching/counselling, and research on the two. My quest has been to find a pedagogically-motivated way of researching learning and teaching interaction, and in particular counselling, in an autonomous language-learning environment. I have tried to develop a method that would make room for lived experience, meaning-making and narrating, because in my view these all characterise learning encounters between language learners and counsellors, and learners and their peers. Lived experience as a source of meaning, telling and co-telling becomes especially significant when we try to listen to the diverse personal and academic voices of the past as expressed in autobiographical narratives. I have aimed at researching various ALMS dialogues (Autonomous Learning Modules, University of Helsinki Language Centre English course and programme), and autobiographical narratives within them, in a way that shows respect for the participants, and that is relevant, reflective and, most importantly, self-reflexive. My interest has been in autobiographical telling in (E)FL [(English as a) foreign language], both in students first-person written texts on their language- learning histories and in the sharing of stories between learners and a counsellor. I have turned to narrative inquiry in my quest and have written the thesis as an experiential narrative. In particular, I have studied learners and counsellors in one and the same story, as characters in one narrative, in an attempt to avoid the impression that I am telling yet another separate, anecdotal story, retrospectively. Through narrative, I have shed light on the subjective dimensions of language learning and experience, and have come closer to understanding the emotional aspects of learning encounters. I have questioned and rejected a distanced and objective approach to describing learning and teaching/counselling. I have argued for a holistic and experiential approach to (E)FL encounters in which there is a need to see emotion and cognition as intertwined, and thus to appreciate learners and counsellors emotionally-charged experiences as integral to their identities. I have also argued for a way of describing such encounters as they are situated in history, time, autobiography, and the learning context. I have turned my gaze on various constellations of lived experience: the data was collected on various occasions and in various settings during one course and consists of videotaped group sessions, individual counselling sessions between students and their group counsellor, biographic narrative interviews with myself, open-ended personally-inspired reflection texts written by the students about their language-learning histories, and student logs and diaries. I do not consider data collection an unproblematic occasion, or innocent practice, and I defend the integrity of the research process. Research writing cannot be separated from narrative field work and analysing and interpreting the data. The foci in my work have turned to be the following: 1) describing ALMS encounters and specifying their narrative aspects; 2) reconceptualising learner and teacher autonomy in ALMS and in (E)FL; 2) developing (E)FL methodologically through a teacher-researcher s identity work; 4) research writing as a dialogical narrative process, and the thesis as an experiential narrative. Identity and writing as inquiry, and the deeply narrative and autobiographical nature of the (E)FL teaching/counselling/researching have come to the fore in this research. Research writing as a relational activity and its implications for situated ways of knowing and knowledge turned out to be important foci. I have also focussed on the context-bound and local teacher knowledge and ways of knowing about being a teacher, and I have argued for personal ways of knowing about, and learning and studying foreign languages. I discuss research as auto/biography: as a practising counsellor I use my own life and (E)FL experience to understand and interpret the stories of the research participants even though I was not involved in their course work. The supposedly static binaries of learner/teacher, and also learner autonomy/teacher autonomy, are thus brought into the discussion. I have highlighted the infinite variability and ever-changing nature of learning and teaching English, but the book is also of relevance to foreign language education in general.