Experiência inicial no fechamento percutâneo da comunicação interatrial com a prótese de Amplatzer

OBJETIVO: Analisar a experiência inicial no fechamento percutâneo da comunicação interatrial ostium secundum (CIA OS) com a prótese de Amplatzer. MÉTODOS: Sete pacientes foram submetidos ao procedimento através da via venosa anterógrada, orientados pela ecocardiografia transesofágica (ETE) e sob anestesia geral. Uma criança era portadora de 2 CIA e de canal arterial (CA). As CIA medidas pelo ETE variaram de 8,7 a 20mm. Um ecocardiograma transtorácico foi realizado na manhã seguinte do procedimento. RESULTADOS: Oito próteses foram implantadas nos 7 pacientes com sucesso. Em um paciente, o CA foi ocluído na mesma sessão com mola de Gianturco, tendo surgido taquicardia supraventricular durante a oclusão de uma das CIA, controlada com adenosina. Todos receberam alta hospitalar na manhã seguinte, com oclusão total dos defeitos. CONCLUSÃO: O procedimento mostrou-se seguro, eficaz e versátil, podendo ser considerado como uma alternativa terapêutica inicial em pacientes selecionados com CIA OS.

Ecocardiografia de contraste miocárdico em pacientes com doença arterial coronariana suspeita ou conhecida: comparação com a cintilografia miocárdica com radioisótopos

OBJETIVO: Comparar a ecocardiografia de contraste miocárdico (ECM) usando PESDA e adenosina em bolus (ADN) com a cintilografia miocárdica com radioisótopos (CM) em pacientes (pts) submetidos a investigação e alta probabilidade de doença arterial coronariana. MÉTODOS: Foram estudados 125 pts, 58,4 ± 10,6 anos, 85 homens, com ECM e CM, realizados com intervalo máximo de 4 semanas. ECM foi realizada com PESDA em infusão contínua em repouso e após ADN. As paredes do VE foram divididas em 3 territórios relacionados às artérias coronarianas, totalizando 375 territórios. ECM foi normal quando houve aumento da intensidade do contraste após ADN. Diminuição da intensidade do contraste em repouso ou após ADN foi definida como ECM anormal. CM foi realizada usando protocolos clássicos. Comparados por pacientes, foram considerados concordantes quando ambos exames eram normais ou anormais independente de localização. A comparação por território foi considerada concordante quando havia ou não déficit perfusional num mesmo território. A significância da concordância foi feita pelo teste do qui-quadrado. RESULTADOS: Em 106/125 pts ECM e CM foram concordantes (84,8% - p<0,001). Houve concordância em 342/375 territórios (91,2% - p<0,001). Para o território de DA a concordância foi de 87,2%, para CD 93,6% e para CX 92,8% (p<0,001). CONCLUSÃO: Existe uma ótima concordância entre ECM e CM nos pts em investigação para doença arterial coronariana, podendo a ECM representar uma alternativa à avaliação da perfusão miocárdica.

Reserva de fluxo coronariano na anemia falciforme

FUNDAMENTO: Pacientes com anemia falciforme (FAL) apresentam freqüentemente episódios de dor precordial, possuem alterações eletrocardiográficas em repouso e exibem alterações da estrutura e das funções cardíacas. OBJETIVO: Avaliar o efeito dos episódios repetitivos de vaso-oclusão sobre a microcirculação coronariana. MÉTODOS: Pacientes estáveis com FAL (n = 10, cinco mulheres, 24,4 + 5,4 anos) foram submetidos a medida das velocidades de fluxo coronariano e da reserva de fluxo coronariano (RFC) na artéria coronária descendente anterior por meio de ecocardiografia transesofágica em estado basal e após hiperemia máxima, obtida com adenosina intravenosa. Esses pacientes foram comparados a pacientes com traço falciforme (TRA, n = 10, cinco mulheres, 27,7 + 3,2 anos), anemia ferropriva (FER, n = 8, oito mulheres, 26,6 + 5,2 anos) e grupo controle (NOR, n = 10, cinco mulheres, 26,3 + 6,3 anos). RESULTADOS: O grupo FAL apresentou aumento das velocidades de fluxo coronariano diastólico (p < 0,01) em estado basal e durante hiperemia máxima (67,3 + 14,0 cm/s e 198,2 + 37,9 cm/s, respectivamente), quando comparado aos três outros grupos (TRA, 34,4 + 11,9 cm/s e 114,7 + 36,4 cm/s; FER, 42,4 + 10,4 cm/s e 141,0 + 18,7 cm/s e NOR, 38,1 + 10,0 cm/s e 126,8 + 24,6 cm/s). Entretanto, a RFC foi normal no grupo FAL (3,0 + 0,7) e comparável (p = 0,70) aos demais grupos (TRA, 3,4 + 0,8; FER, 3,5 + 1,2 e NOR, 3,4 + 0,8). CONCLUSÃO: Apesar de maiores velocidades de fluxo coronariano já em estado basal e também durante hiperemia máxima, a RFC é normal na FAL, o que sugere integridade da microcirculação coronariana. Os episódios de vaso-oclusão não são responsáveis pelos achados cardiológicos da doença.

Avaliação do metabolismo dos fosfatos de alta energia em pacientes com doença de Chagas

FUNDAMENTO: Anormalidades do metabolismo miocárdico têm sido observadas em pacientes com insuficiência cardíaca de diferentes etiologias. A espectroscopia por ressonância magnética (ERM) com fósforo 31 é uma técnica não invasiva que permite a detecção de alterações metabólicas miocárdicas. OBJETIVO: Determinar o metabolismo de repouso dos fosfatos de alta energia em pacientes portadores de doença de Chagas (DC) pela ERM com fósforo 31. MÉTODOS: Foram estudados 39 pacientes com DC, sendo 23 com função ventricular preservada (Grupo FP) e 16 com disfunção ventricular (Grupo DV), avaliados pela ecodopplercardiografia. A ERM da região anterosseptal foi realizada nos 39 pacientes e em 8 indivíduos normais (Grupo C), por meio de um aparelho Phillips de 1,5 Tesla, obtendo-se a relação fosfocreatina/trifosfato de adenosina beta (PCr/β-ATP) miocárdicos. RESULTADOS: Os níveis cardíacos de PCr/β-ATP estavam reduzidos no Grupo DV em relação ao Grupo FP, e estes apresentaram níveis reduzidos em relação ao Grupo C (Grupo DV: 0,89 ± 0,31 vs Grupo FP: 1,47 ± 0,34 vs Grupo C: 1,88 ± 0,08, p < 0,001). Houve correlação entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo e a PCr/β-ATP nos 39 pacientes estudados (r = 0,64, p < 0,001). Os pacientes em classe funcional I (n = 22) apresentaram PCr/β-ATP de 1,45 ± 0,35, e aqueles em classes funcionais II e III (n = 17), PCr/β-ATP de 0,94 ± 0,36 (p < 0,001). CONCLUSÃO: A ERM permitiu detectar de forma não invasiva alterações no metabolismo energético em pacientes com DC, mesmo sem disfunção sistólica; tais alterações estavam relacionadas com a gravidade do comprometimento cardíaco.

Carvedilol atenua o estresse oxidativo na cardiopatia chagásica crônica

FUNDAMENTO: Há cada vez mais evidências sugerindo que doença de Chagas envolve dano oxidativo e contribui para a progressão da doença cardíaca. OBJETIVO: Avaliar o efeito do carvedilol sobre marcadores de estresse oxidativo na doença de Chagas crônica. MÉTODOS: A população de estudo incluiu 42 pacientes com cardiopatia chagásica e os biomarcadores de estresse oxidativo foram medidos antes e após um período de seis meses de tratamento com carvedilol (37,5 mg/dia). Os pacientes foram considerados de acordo com a classificação de Los Andes, e a atividade da superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, S-transferase e redutase, mieloperoxidase e adenosina deaminase; e os níveis de glutationa reduzida, de espécies reativas do ácido tiobarbitúrico, proteína carbonil, vitamina E e óxido nítrico foram medidos no sangue. RESULTADOS: Após o tratamento com carvedilol, todos os grupos apresentaram reduções significativas nos níveis de proteína carbonil e glutationa reduzida, enquanto os níveis de óxido nítrico e atividade da adenosina aumentaram significativamente somente no grupo IA. Além disso, a maioria das enzimas antioxidantes apresentou diminuição de suas atividades, nos grupos IA e IB. CONCLUSÃO: Os dados sugerem que o tratamento com carvedilol foi eficaz na atenuação do dano oxidativo, um efeito que pode ser particularmente importante em doença de Chagas crônica com cardiopatia.

Resistência ao clopidogrel: prevalência e variáveis associadas

FUNDAMENTO: A dupla terapia antiagregante plaquetária com ácido acetilsalicílico e clopidogrel é pedra angular do tratamento de pacientes submetidos a angioplastia com implante de stents coronarianos. Todavia, parte desses pacientes, a despeito do uso de aspirina e clopidogrel, não se encontram eficazmente antiagregados, fenômeno conhecido como resistência aos antiagregantes plaquetários. A sua prevalência, assim como as condições a ela relacionadas são desconhecidas em nosso meio. OBJETIVO: Determinar a prevalência de resistência ao clopidogrel, assim como as variáveis a ela relacionadas. MÉTODOS: Pacientes admitidos para angioplastia eletiva em uso crônico de aspirina e clopidogrel entre janeiro de 2007 e janeiro de 2010. Uma hora após o procedimento, foi medida a agregação plaquetária utilizando a agregometria óptica com difosfato de adenosina 5 µmoles/l como agonista. Nesse momento, em um coorte transversal, determinou-se a prevalência de resistência ao clopidogrel, definida com um valor de agregação plaquetária > 43% e um modelo de regressão logística às variáveis a ela relacionadas. RESULTADOS: Foram analisados 205 pacientes (66,4 ± 11anos, 61,5% masculino). A prevalência de resistência ao clopidogrel foi 38,5% (IC95% 31,9 - 45,2%). O valor da glicemia (OR = 1,014 IC95% 1,004 - 1,023), infarto do miocárdio prévio (OR = 2,320 IC95% 1,1103 - 4,892) e a resposta terapêutica à aspirina (OR = 1,057 IC95% 1,017 - 1,099) foram as variavéis de associação independente à resistência ao clopidogrel. CONCLUSÃO: A prevalência de resistência ao clopidogrel foi alta. Glicemia, infarto agudo do miocárdio prévio e a resposta ao ácido acetilsalicílico foram variáveis a ela relacionadas. A melhor compreensão desse fenômeno se faz necessária frente às novas propostas de antiagregantes plaquetários.

Receptores plaquetários P2Y12: importância na intervenção coronariana percutânea

As plaquetas estão envolvidas em vários processos biológicos, desde o combate a agentes infecciosos até a coordenação do controle da permeabilidade vascular e angiogênese. Entretanto, o seu principal foco de ação consiste na modulação da cascata de coagulação. A intervenção coronariana percutânea é um procedimento com alto risco trombogênico, que induz a ativação plaquetária e de monócitos, devido à lesão direta do endotélio e pelo contato de estruturas trombogênicas com o sangue, levando ao aumento da atividade inflamatória, tanto no local do dano vascular coronariano como de forma sistêmica. Os receptores plaquetários P2Y12 desempenham papel central na amplificação da agregação induzida por todos os agonistas plaquetários, como a adenosina difosfato, o colágeno, tromboxano A2, adrenalina e serotonina. Por esse motivo, têm sido o principal alvo das drogas antiplaquetárias. Apesar de atuarem no mesmo receptor, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas distintas conferem peculiaridades a cada agente.

O carvedilol potencializa o efeito antioxidante das vitaminas E e C na cardiopatia chagásica crônica

FUNDAMENTO: A doença de Chagas continua a ser uma importante doença endêmica no país, sendo o acometimento cardíaco a sua manifestação mais grave. OBJETIVO: Verificar se o uso concomitante de carvedilol potencializará o efeito antioxidante das vitaminas E e C na atenuação do estresse oxidativo sistêmico na cardiopatia chagásica crônica. MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes com cardiopatia chagásica, agrupados de acordo com a classificação modificada de Los Andes, em quatro grupos: 10 pacientes no grupo IA (eletrocardiograma e ecocardiograma normais: sem envolvimento do coração), 20 pacientes do grupo IB (eletrocardiograma normal e ecocardiograma anormal: ligeiro envolvimento cardíaco), oito pacientes no grupo II (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais, sem insuficiência cardíaca: moderado envolvimento cardíaco) e quatro pacientes no grupo III (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais com insuficiência cardíaca: grave envolvimento cardíaco). Os marcadores de estresse oxidativo foram medidos no sangue, antes e após um período de seis meses de tratamento com carvedilol e após seis meses de terapia combinada com vitaminas E e C. Os marcadores foram: atividades da superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, glutationa S-transferase e redutase, mieloperoxidase e adenosina deaminase, e os níveis de glutationa reduzida, de espécies reativas do ácido tiobarbitúrico, proteína carbonilada, vitamina E e óxido nítrico. RESULTADOS: Após o tratamento com carvedilol, todos os grupos apresentaram diminuições significativas dos níveis de proteína carbonilada e glutationa reduzida, enquanto os níveis de óxido nítrico e atividade da adenosina aumentaram significativamente apenas no grupo menos acometido (IA). Além disso, a maioria das enzimas antioxidantes mostrou atividades diminuídas nos grupos menos acometidos (IA e IB). Com a adição das vitaminas ao carvedilol houve diminuição dos danos em proteínas, nos níveis de glutationa e na maior parte da atividade das enzimas antioxidantes. CONCLUSÕES: A queda dos níveis de estresse oxidativo, verificada pelos marcadores testados, foi mais acentuada quando da associação do fármaco carvedilol com as vitaminas antioxidantes. Os dados sugerem que tanto o carvedilol isoladamente como sua associação com as vitaminas foram eficazes em atenuar o dano oxidativo sistêmico em pacientes com CC, especialmente aqueles menos acometidos, sugerindo a possibilidade de sinergismo entre esses compostos.

Acth e enzimas na supra-renal

Estudou-se a atividade da ceruloplasmina, adenosina desaminase (AD) e transaminases glutâmico oxalacética (TGO) e glutâmico pirúvica (TGP) na supra-renal de ratos normais e injetados previamente (24 horas antes) com uma injeção única, por via intraperitoneal, de ACTH em doses de 0,5 e 1,2 un. internacionais. observou-se uma elevação estatisticamente significativa das TGO e ceruloplasmina enquanto a AD sofria diminuição sensível em sua atividade.

Interaction between ATM and PARP-1 in response to DNA damage and sensitization of ATM deficient cells through PARP inhibition

ATM and PARP-1 are two of the most important players in the cell's response to DNA damage. PARP-1 and ATM recognize and bound to both single and double strand DNA breaks in response to different triggers. Here we report that ATM and PARP-1 form a molecular complex in vivo in undamaged cells and this association increases after gamma-irradiation. ATM is also modified by PARP-1 during DNA damage. We have also evaluated the impact of PARP-1 absence or inhibition on ATM-kinase activity and have found that while PARP-1 deficient cells display a defective ATM-kinase activity and reduced gamma-H2AX foci formation in response to gamma-irradiation, PARP inhibition on itself is able to activate ATM-kinase. PARP inhibition induced gamma H2AX foci accumulation, in an ATM-dependent manner. Inhibition of PARP also induces DNA double strand breaks which were dependent on the presence of ATM. As consequence ATM deficient cells display an increased sensitivity to PARP inhibition. In summary our results show that while PARP-1 is needed in the response of ATM to gamma irradiation, the inhibition of PARP induces DNA double strand breaks (which are resolved in and ATM-dependent pathway) and activates ATM kinase.

Mutational spectrum of the SPG4 (SPAST) and SPG3A (ATL1) genes in Spanish patients with hereditary spastic paraplegia.

BACKGROUND Hereditary Spastic Paraplegias (HSP) are characterized by progressive spasticity and weakness of the lower limbs. At least 45 loci have been identified in families with autosomal dominant (AD), autosomal recessive (AR), or X-linked hereditary patterns. Mutations in the SPAST (SPG4) and ATL1 (SPG3A) genes would account for about 50% of the ADHSP cases. METHODS We defined the SPAST and ATL1 mutational spectrum in a total of 370 unrelated HSP index cases from Spain (83% with a pure phenotype). RESULTS We found 50 SPAST mutations (including two large deletions) in 54 patients and 7 ATL1 mutations in 11 patients. A total of 33 of the SPAST and 3 of the ATL1 were new mutations. A total of 141 (31%) were familial cases, and we found a higher frequency of mutation carriers among these compared to apparently sporadic cases (38% vs. 5%). Five of the SPAST mutations were predicted to affect the pre-mRNA splicing, and in 4 of them we demonstrated this effect at the cDNA level. In addition to large deletions, splicing, frameshifting, and missense mutations, we also found a nucleotide change in the stop codon that would result in a larger ORF. CONCLUSIONS In a large cohort of Spanish patients with spastic paraplegia, SPAST and ATL1 mutations were found in 15% of the cases. These mutations were more frequent in familial cases (compared to sporadic), and were associated with heterogeneous clinical manifestations.

Lack of correlation between the optimal glycaemic control and coronary micro vascular dysfunction in patients with diabetes mellitus: a cross sectional study.

Background Coronary microvascular dysfunction (CMD) is associated with cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Optimal glycaemic control does not always preclude future events. We sought to assess the effect of the current target of HBA1c level on the coronary microcirculatory function and identify predictive factors for CMD in T2DM patients. Methods We studied 100 patients with T2DM and 214 patients without T2DM. All of them with a history of chest pain, non-obstructive angiograms and a direct assessment of coronary blood flow increase in response to adenosine and acetylcholine coronary infusion, for evaluation of endothelial independent and dependent CMD. Patients with T2DM were categorized as having optimal (HbA1c < 7 %) vs. suboptimal (HbA1c ≥ 7 %) glycaemic control at the time of catheterization. Results Baseline characteristics and coronary endothelial function parameters differed significantly between T2DM patients and control group. The prevalence of endothelial independent CMD (29.8 vs. 39.6 %, p = 0.40) and dependent CMD (61.7 vs. 62.2 %, p = 1.00) were similar in patients with optimal vs. suboptimal glycaemic control. Age (OR 1.10; CI 95 % 1.04–1.18; p < 0.001) and female gender (OR 3.87; CI 95 % 1.45–11.4; p < 0.01) were significantly associated with endothelial independent CMD whereas glomerular filtrate (OR 0.97; CI 95 % 0.95–0.99; p < 0.05) was significantly associated with endothelial dependent CMD. The optimal glycaemic control was not associated with endothelial independent (OR 0.60, CI 95 % 0.23–1.46; p 0.26) or dependent CMD (OR 0.99, CI 95 % 0.43–2.24; p = 0.98). Conclusions The current target of HBA1c level does not predict a better coronary microcirculatory function in T2DM patients. The appropriate strategy for prevention of CMD in T2DM patients remains to be addressed. Keywords: Endothelial dysfunction; Diabetes mellitus; Coronary microcirculation

Thermal activation and ATP dependence of the cytoskeleton remodeling dynamics

The cytoskeleton (CSK) is a nonequilibrium polymer network that uses hydrolyzable sources of free energy such as adenosine triphosphate (ATP) to remodel its internal structure. As in inert nonequilibrium soft materials, CSK remodeling has been associated with structural rearrangements driven by energy-activated processes. We carry out particle tracking and traction microscopy measurements of alveolar epithelial cells at various temperatures and ATP concentrations. We provide the first experimental evidence that the remodeling dynamics of the CSK is driven by structural rearrangements over free-energy barriers induced by thermally activated forces mediated by ATP. The measured activation energy of these forces is ~40kBTr (kB being the Boltzmann constant and Tr being the room temperature). Our experiments provide clues to understand the analogy between the dynamics of the living CSK and that of inert nonequilibrium soft materials.

Striatal pre- and postsynaptic profile of adenosine A2A receptor antagonists

Striatal adenosine A2A receptors (A2ARs) are highly expressed in medium spiny neurons (MSNs) of the indirect efferent pathway, where they heteromerize with dopamine D2 receptors (D2Rs). A2ARs are also localized presynaptically in cortico-striatal glutamatergic terminals contacting MSNs of the direct efferent pathway, where they heteromerize with adenosine A1 receptors (A1Rs). It has been hypothesized that postsynaptic A2AR antagonists should be useful in Parkinson's disease, while presynaptic A2AR antagonists could be beneficial in dyskinetic disorders, such as Huntington's disease, obsessive-compulsive disorders and drug addiction. The aim or this work was to determine whether selective A2AR antagonists may be subdivided according to a preferential pre- versus postsynaptic mechanism of action. The potency at blocking the motor output and striatal glutamate release induced by cortical electrical stimulation and the potency at inducing locomotor activation were used as in vivo measures of pre- and postsynaptic activities, respectively. SCH-442416 and KW-6002 showed a significant preferential pre- and postsynaptic profile, respectively, while the other tested compounds (MSX-2, SCH-420814, ZM-241385 and SCH-58261) showed no clear preference. Radioligand-binding experiments were performed in cells expressing A2AR-D2R and A1R-A2AR heteromers to determine possible differences in the affinity of these compounds for different A2AR heteromers. Heteromerization played a key role in the presynaptic profile of SCH-442416, since it bound with much less affinity to A2AR when co-expressed with D2R than with A1R. KW-6002 showed the best relative affinity for A2AR co-expressed with D2R than co-expressed with A1R, which can at least partially explain the postsynaptic profile of this compound. Also, the in vitro pharmacological profile of MSX-2, SCH-420814, ZM-241385 and SCH-58261 was is in accordance with their mixed pre- and postsynaptic profile. On the basis of their preferential pre- versus postsynaptic actions, SCH-442416 and KW-6002 may be used as lead compounds to obtain more effective antidyskinetic and antiparkinsonian compounds, respectively.

Purinergic receptors in ocular inflammation

Inflammation is a complex process that implies the interaction between cells and molecular mediators, which, when not properly 'tuned,' can lead to disease. When inflammation affects the eye, it can produce severe disorders affecting the superficial and internal parts of the visual organ. The nucleoside adenosine and nucleotides including adenine mononucleotides like ADP and ATP and dinucleotides such as P(1),P(4)-diadenosine tetraphosphate (Ap4A), and P(1),P(5)-diadenosine pentaphosphate (Ap5A) are present in different ocular locations and therefore they may contribute/modulate inflammatory processes. Adenosine receptors, in particular A2A adenosine receptors, present anti-inflammatory action in acute and chronic retinal inflammation. Regarding the A3 receptor, selective agonists like N(6)-(3-iodobenzyl)-5'-N-methylcarboxamidoadenosine (CF101) have been used for the treatment of inflammatory ophthalmic diseases such as dry eye and uveoretinitis. Sideways, diverse stimuli (sensory stimulation, large intraocular pressure increases) can produce a release of ATP from ocular sensory innervation or after injury to ocular tissues. Then, ATP will activate purinergic P2 receptors present in sensory nerve endings, the iris, the ciliary body, or other tissues surrounding the anterior chamber of the eye to produce uveitis/endophthalmitis. In summary, adenosine and nucleotides can activate receptors in ocular structures susceptible to suffer from inflammatory processes. This involvement suggests the possible use of purinergic agonists and antagonists as therapeutic targets for ocular inflammation.