Insuficiência cardíaca. Uma epidemia do século XXI. O desafio do diagnóstico

Resumo: A insuficiência cardíaca, já denominada de epidemia do século XXI é, de entre as doenças cardiovasculares, a única cuja incidência e prevalência continuam a crescer, apesar dos imensos progressos feitos na área da terapêutica nas últimas duas décadas. Caracteriza-se por elevada mortalidade – superior à do conjunto das neoplasias malignas -, grande morbilidade, consumo de recursos e custos exuberantes. É um dos problemas mais graves de Saúde Pública dos Países industrializados, cujo manejo deverá constituir uma prioridade para os Serviços Nacionais de Saúde. Todavia, o reconhecimento universal da gravidade desta situação tem originado poucas soluções concretas para conter a epidemia, cujo protagonismo não cessa de aumentar. É possível hoje prevenir, tratar de forma a retardar a evolução da doença ou até revertê-la, desde que diagnosticada atempadamente. Qualquer atitude nestas áreas pressupõe um diagnóstico correcto, precoce e completo da situação, sem o qual não haverá um tratamento adequado. O diagnóstico tem preocupado bem menos os investigadores e os clínicos que a terapêutica. É, contudo, comprovadamente difícil a todos os níveis dos Cuidados de Saúde e constitui certamente a primeira barreira ao controlo da situação. OBJECTIVOS: À luz do conhecimento actual e da nossa própria experiência, propusemo-nos analisar os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca e a forma como eles se repercutem no manejo da doença e na saúde das populações. Foram objectivos desta dissertação avaliar como a evolução dos modelos de insuficiência cardíaca e de disfunção ventricular influenciaram a definição e os critérios de diagnóstico da doença ao longo do tempo; as consequências geradas pela falta de consenso quanto à definição e aos critérios de diagnóstico nas diferentes fases de evolução desta entidade; discutir o papel da clínica e dos exames complementares no diagnóstico da síndrome e nas estratégias de rastreio da disfunção cardíaca; apontar alguns caminhos e possíveis metodologias para o manejo da doença de forma a que possamos, no futuro, diagnosticar melhor para melhor prevenir, tratar e conter a epidemia. METODOLOGIA: A metodologia utilizada neste trabalho decorre directamente da actividade assistencial diária e da investigação clínica gerada no interesse pelos problemas com que nos deparámos, ao longo dos anos, na área da insuficiência cardíaca. A par com o estudo epidemiológico da insuficiência cardíaca em Portugal, desenvolvemos um protocolo original para a avaliação da qualidade do diagnóstico no ambulatório e do papel da clínica e dos diferentes exames complementares no diagnóstico da síndrome. Avaliámos os problemas do diagnóstico da insuficiência cardíaca em meio hospitalar através de um inquérito endereçado aos Directores de Serviço, pelo Grupo de Estudo de Insuficiência Cardíaca da Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Analisámos a qualidade do diagnóstico da insuficiência cardíaca codificado à data da alta hospitalar. Após a criação de uma área específica, vocacionada para o internamento de doentes com insuficiência cardíaca, avaliámos o seu impacto no diagnóstico e tratamento da síndrome. Também testámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos no diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar. Os resultados parciais da investigação clínica foram sendo comunicados à comunidade científica e publicados em revistas da especialidade. Discutimos, nesta dissertação, os artigos publicados e em publicação, à luz do estado actual da arte na área do diagnóstico. Reflectimos sobre as consequências das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca e apontamos possíveis caminhos para implementar o rastreio. RESULTADOS: Em 1982, muito no início da nossa actividade clínica, cientes da complexidade da insuficiência cardíaca e do desafio que a sua abordagem constituía para os clínicos,empenhávamo-nos no desenvolvimento de uma classificação fisiopatológica original da insuficiência cardíaca, que foi tema para a Tese de Doutoramento da Professora Doutora Fátima Ceia em 1989. sistemático da doença, melhorar os cuidados prestados aos doentes e diminuir os custos envolvidos no manejo da síndrome. No artigo 1 – Insuficiência cardíaca: novos conceitos fisiopatológicos e implicações terapêuticas – publicado em 1984, descrevemos, à luz do conhecimento da época, a insuficiência cardíaca como uma doença sistémica, resultado da interacção entre os múltiplos mecanismos de compensação da disfunção cardíaca. Desenvolvemos “uma classificação fisiopatológica com implicações terapêuticas” original, onde delineámos os diferentes tipos de insuficiência cardíaca, as suas principais características clínicas, hemodinâmicas, funcionais e anatómicas e propuzemos terapêutica individualizada de acordo com a definição e o diagnóstico dos diferentes tipos de insuficiência cardíaca. Em 1994, no artigo 2 – A insuficiência cardíaca e o clínico no fim do século vinte – salientamos a forma como os diferentes mecanismos de compensação interagem, influenciam a evolução da doença no tempo, produzem síndromes diferentes e fundamentam a actuação terapêutica. Discutimos a evolução da definição da doença de acordo com o melhor conhecimento da sua fisiopatologia e etiopatogenia. Sublinhamos a necessidade de desenvolver estratégias para a prevenção da doença, o diagnóstico precoce e o tratamento atempado. Ainda no primeiro capítulo: Insuficiência cardíaca: da fisiopatologia à clínica – um modelo em constante evolução – revisitámos os sucessivos modelos fisiopatológicos da insuficiência cardíaca: cardio-renal, hemodinâmico, neuro-hormonal e imuno-inflamatório e a sua influência na definição da síndrome e nos critérios de diagnóstico. Analisámos a evolução do conceito de disfunção cardíaca que, à dicotomia da síndrome em insuficiência cardíaca por disfunção sistólica e com função sistólica normal, contrapõe a teoria do contínuo na evolução da doença. Esta última, mais recente, defende que estas duas formas de apresentação não são mais do que fenótipos diferentes, extremos, de uma mesma doença que origina vários cenários, desde a insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal à disfunção sistólica ventricular grave No capítulo II - O diagnóstico da insuficiência cardíaca: problemas e consequências previsíveis - analisamos as consequências da falta de critérios de diagnóstico consensuais para a insuficiência cardíaca em todo o seu espectro, ao longo do tempo. As dificuldades de diagnóstico reflectem-se nos resultados resultados dos estudos epidemiológicos. Vivemos essa dificuldade quando necessitámos de definir critérios de diagnóstico exequíveis no ambulatório, abrangendo todos os tipos de insuficiência cardíaca e de acordo com as Recomendações, para o programa EPICA –EPidemiologia da Insuficiência Cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca e Aprendizagem – desenhado para os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 3 – Epidemiologia da insuficiência cardíaca – discutimos as consequências dos grandes estudos epidemiológicos terem adoptado ao longo dos anos definições e critérios de diagnóstico muito variáveis,conduzindo a valores de prevalência e incidência da doença por vezes também muito diferentes. O problema agudiza-se quando se fala em insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica, ou ainda em rastreio da disfunção cardíaca assintomática, situações para as quais tem sido extraordinariamente difícil consensualizar critérios de diagnóstico e estratégias. É notória a ausência de grandes estudos de terapêutica no contexto da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal ou com disfunção diastólica que, à falta de Recomendações terapêuticas baseadas na evidência, continuamos a tratar de acordo com a fisiopatologia. Assim, discrepâncias provavelmente mais relacionadas com os critérios de diagnóstico utilizados do que com diferenças reais entre as populações, dificultam o nosso entendimento quanto ao real peso da insuficiência cardíaca e da disfunção ventricular assintomática. Também comprometerão certamente a correcta alocação de recursos para necessidades que, na realidade, conhecemos mal. O artigo 4 – Prévalence de l’ insuffisance cardiaque au Portugal – apresenta o desenho dos estudos EPICA e EPICA-RAM. O EPICA foi dos primeiros estudos a avaliar a prevalência da insuficiência cardíaca sintomática global, na comunidade, de acordo com os critérios da Sociedade Europeia de Cardiologia. Definimos critérios ecocardiográficos de disfunção cardíaca para todos os tipos de insuficiência cardíaca, nomeadamente para as situações com fracção de ejecção normal, numa época em que ainda não havia na literatura Recomendações consensuais. No artigo 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - relatamos a prevalência da insuficiência cardíaca em Portugal con-supra-diagnosticada em 8,3%. A codificação hospitalar falhou uma percentagem significativa de doentes com insuficiência cardíaca, minimizando assim o peso da síndrome, com eventual repercussão na alocação dos recursos necessários ao seu manejo no hospital e para a indispensável interface com os Cuidados Primários de Saúde. No artigo 8 – Tratamento da insuficiência cardíaca em hospitais portugueses: resultados de um inquérito – todos os inquiridos relataram dificuldades no diagnóstico atempado da insuficiência cardíaca. Os Directores dos Serviços de Cardiologia reclamam mais recursos humanos vocacionados e estruturas hospitalares especializadas no diagnóstico e tratamento da síndrome, enquanto que os Directores dos Serviços de Medicina necessitam de facilidades de acesso aos métodos complementares de diagnóstico como a ecocardiografia e de maior apoio do Cardiologista. As dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca,a todos os níveis de cuidados, acarretam assim consequências epidemiológicas, sócio-económicas e financeiras nefastas para o doente individual, a planificação do Sistema Nacional de Saúde e para a Saúde Pública No capítulo III relembramos a importância do diagnóstico completo da insuficiência cardíaca que, para além do diagnóstico sindromático e anatomo-funcional, deverá incluir o diagnóstico etiológico, e das comorbilidades. Muitos destes aspectos podem comprometer a interpretação dos exames complementares de diagnóstico e, não raramente, as indicações dos fármacos que influenciam a sobrevida dos doentes, a estratégia terapêutica e o prognóstico da síndrome Conscientes das dificuldades no diagnóstico da insuficiência cardíaca nos Cuidados Primários de Saúde e do papel preponderante dos especialistas em Medicina Familiar na contenção da epidemia, propusemo-nos, como objectivos secundários do estudo EPICA (artigo 5), investigar a acuidade diagnóstica dos instrumentos à disposição daqueles colegas, na prática clínica diária: a clínica e os exames complementares de diagnóstico de primeira linha. O artigo 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs - documenta o valor limitado dos sinais, sintomas e dados da história pregressa, quando usados isoladamente, no diagnóstico da síndrome. Todos têm baixa sensibilidade para o diagnóstico. Têm maior valor preditor os associados às situações congestivas, mais graves: a dispneia paroxística nocturna (LR 35,5), a ortopneia (LR 39,1), a dificuldade respiratória para a marcha em plano horizontal (LR 25,8), o ingurgitamento jugular > 6 cm com hepatomegalia e edema dos membros inferiores (LR 130,3), que estão raramente presentes na população de insuficientes cardíacos do ambulatório (sensibilidade <10%). O galope ventricular (LR 30,0), a taquicardia >110ppm (LR 26,7) e os fervores crepitantes (LR 23,3) também estão associados ao diagnóstico, mas são também pouco frequentes na população estudada (sensibilidade < 36%). São ainda preditores do diagnóstico o tratamento prévio com digitálico (LR 24,9) e/ou com diurético (LR 10,6), uma história prévia de edema pulmonar agudo (LR 54,2) ou de doença das artérias coronárias (LR 7,1). No artigo 11- Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy - confirmámos que a hipertensão arterial é, de entre os factores de risco e/ou etiológicos, a causa mais frequente de insuficiência cardíaca no ambulatório, em Portugal (80%). Trinta e nove por cento dos doentes do estudo EPICA têm história de doença coronária e 15% de fibrilhação auricular. Quantificámos a comorbilidade e analisámos a sua potencial influência no facto da prescrição terapêutica estar aquém das Recomendações internacionais em Portugal, como aliás em toda a Europa. No artigo 12 - The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – demonstrámos que os dados do ECG e do RX do tórax não permitem predizer o diagnóstico de insuficiência cardíaca na comunidade; 25% dos doentes com insuficiência cardíaca objectiva tinham ECG ou RX do tórax normais. No artigo 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care - comparámos sete questionários e sistemas de pontuação habitualmente utilizados nos grandes estudos, para o diagnóstico da insuficiência cardíaca. Mostraram ter, na sua maioria, uma concordância razoável ou boa entre si. Foram muito específicos (>90%) mas pouco sensíveis. Aumentaram a probabilidade do diagnóstico de 4,3% pré-teste para 25 a 30% pós-teste. Revelaram-se um melhor instrumento para a exclusão da causa cardíaca dos sintomas do que para o diagnóstico da síndrome O artigo 14 - Epidemiologia da insuficiência cardíaca em Portugal continental: novos dados do estudo EPICA – compara as características dos doentes com suspeita clínica, não comprovada, de insuficiência cardíaca (falsos positivos), com os casos de insuficiência cardíaca. Os primeiros são mais idosos, mais mulheres, com mais excesso de peso, menos história de doença das artérias coronárias. Confirma ainda que a clínica, o ECG e o Rx tórax não permitem diferenciar os doentes com insuficiência cardíaca por disfunção sistólica ventricular daqueles que têm fracção de ejecção normal. Perante o desafio do diagnóstico da insuficiência cardíaca com fracção de ejecção normal, as dificuldades de acesso à ecocardiografia na comunidade e os custos acrescidos do exame, pretendemos averiguar no artigo 15 - The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM sub-study - o desempenho do BNP no rastreio dos doentes com a suspeita clínica do diagnóstico, a enviar para ecocardiografia. Testámos o desempenho do teste como preditor do diagnóstico clínico da insuficiência cardíaca com função sistólica preservada, bem como dos indicadores ecocardiográficos de disfunção diastólica utilizados no estudo: dilatação da aurícula esquerda e hipertrofia ventricular esquerda. O teste apenas foi bom preditor da dilatação da aurícula esquerda, mas não do diagnóstico clínico deste tipo de insuficiência cardíaca, nem da presença de hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por ecocardiografia (área abaixo da curva ROC: 0,89, 0,56 e 0,54 respectivamente). Concluímos que, isoladamente, não será um bom método de rastreio da doença na comunidade, nem poderá substituir o ecocardiograma no doente com a suspeita clínica do diagnóstico, pelo menos nas fases precoces, pouco sintomáticas da doença. Estudámos e comparámos o desempenho dos peptídeos natriuréticos do tipo B - BNP e NT-proBNP - no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, por disfunção sistólica e com fracção de ejecção preservada, no internamento hospitalar. Avaliámos doentes e voluntários normais, de forma a estabelecermos os cut-off do nosso laboratório. Relatámos os resultados deste trabalho no artigo 16 – Valor comparativo do BNP e do NT-proBNP no diagnóstico da insuficiência cardía-ca. Ambos os testes tiveram um excelente desempenho no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática, em meio hospitalar, mas nenhum foi capaz de diferenciar a insuficiência cardíaca com disfunção sistólica ventricular da que tem fracção de ejecção normal Revimos, à luz do conhecimento actual, o desempenho dos diferentes exames complementares, nomeadamente dos peptídeos natriuréticos e da ecocardiografia, no diagnóstico da insuficiência cardíaca sintomática global, por disfunção sistólica ventricular e com fracção de ejecção normal e discutimos os critérios mais recentemente propostos e as últimas Recomendações internacionais Discutimos as estratégias propostas para o rastreio da disfunção ventricular assintomática que é, na comunidade, pelo menos tão frequente quanto a sintomática. Existe evidência de que tratar precocemente a disfunção ventricular sistólica assintomática se traduz em benefícios reais no prognóstico e, tal como no caso da disfunção sistólica sintomática, é custo-eficiente. Autilização do método padrão para o rastreio da disfunção cardíaca na população obrigaria à realização de ecocardiograma a todos os indivíduos, o que é técnica e economicamente incomportável. Vários estudos têm vindo a testar diversas estratégias alternativas, na procura de uma metodologia que seja, também ela, custo-eficiente. Os autores são unânimes no aspecto em que nenhum exame, quando avaliado isoladamente, foi útil para o rastreio da disfunção cardíaca. Contudo apontam para o ECG e/ou os peptídeos natriuréticos, integrados ou não em esquemas de pontuação clínica, como testes úteis para o pré-rastreio para ecocardiografia. Permitem diminuir os pedidos de ecocardiograma e os custos do rastreio, que se torna tão custo-efectivo quanto o do cancro da mama ou do colo do útero. Alguns autores preconizam ainda a avaliação qualitativa da disfunção cardíaca por ecocardiograma portátil, no contexto de ECG anómalo ou de peptídeo natriurético elevado, antes da referenciação para o ecocardiograma completo. Apontam esta estratégia como sendo a mais custo-eficiente para o rastreio da disfunção cardíaca. Finalmente, tecemos alguns comentários finais quanto a perspectivas de futuro para o manejo da insuficiência cardíaca. É premente estabelecer uma definição precisa e universal da síndrome e critérios de diagnóstico consensuais, claros, objectivos, simples e reprodutíveis para todo o espectro da insuficiência cardíaca, para que possamos num futuro próximo avaliar de forma correcta a extensão do problema, organizar cuidados médicos eficientes e acessíveis a todos e melhorar o prognóstico dos doentes, numa política imprescindível e inevitável de contenção dos custos. Perante os problemas de diagnóstico da síndrome no ambulatório, consideramos ser necessário implementar programas de formação continuada e facilitar o diálogo e a colaboração entre Cuidados Primários de Saúde e Unidades especializadas no manejo da doença, à imagem do que fizemos pontualmente aquando do programa EPICA e do que está a ser desenvolvido em vários países europeus e nos Estados Unidos da América, sob a forma de redes alargada de prestação de cuidados, para a insuficiência cardíaca. As clínicas de insuficiência cardíaca, a laborar sobretudo em meio hospitalar, já deram provas quanto à maior conformidade do diagnóstico (e tratamento) de acordo com as Recomendações, assim como na melhoria da qualidade de vida e sobrevida dos doentes. No artigo 17 - Implementar as Recomendações na prática clínica: benefícios de uma Unidade de Insuficiência Cardíaca Aguda - relatamos a nossa experiência quanto à melhoria da qualidade dos cuidados prestados, nas áreas do diagnóstico e tratamento, numa unidade funcional dedicada ao internamento dos doentes com insuficiência cardíaca aguda. Defendemos que estas áreas específicas de internamento se devem articular com outras,nomeadamente hospitais de dia de insuficiência cardíaca, podendo ou devendo até ser diferentes na sua estrutura e recursos, de acordo com as necessidades das populações no seio das quais são implementadas. Cabe-lhes um papel determinante na interacção com os Cuidados Primários de Saúde, na formação médica continuada e de outros profissionais de saúde e na recepção e orientação dos doentes referenciados para a especialidade.São ainda necessários esforços redobrados para a identificação e controlo dos factores de risco e para o estabelecimento de estratégias de rastreio da disfunção ventricular na comunidade. Tal é passível de ser feito e é custo-eficiente, mas exige a colaboração de técnicos de saúde, investigadores e poder político para avaliar das necessidades reais, implementar e controlar a qualidade destas estratégias, sem as quais não conseguiremos conter a epidemia. SUMMARY: Despite there has been substantial progress in the treatment of heart failure over the last several decades, it is the only cardiovascular disorder that continues to increase in both prevalence and incidence. Characterised by very poor survival and quality of life heart failure is responsible for among the highest healthcare costs for single conditions in developed countries. Heart failure is therefore becoming an increasing concern to healthcare worldwide and must be a priority to National Health Services. It is already called the epidemic of the 21 st century. A correct diagnosis is the cornerstone leading to effective management of the syndrome. An early, accurate and complete diagnosis has become crucial with the identification of therapies that can delay or reverse disease progression and improve both morbidity and mortality. Diagnostic methods may need to encompass screening strategies, as well as symptomatic case identification. Until now, investigation has been over focused on pharmacological treatment; relatively little work has been done on assessing diagnostic tools. This is actually a difficult condition to diagnose at all levels of care, and misdiagnosis must be the first barrier to the control of the epidemic. AIMS Considering current and up-dated knowledge and ourown experience we analyse the problems in diagnosing heart failure and cardiac dysfunction and how they affect patient’s clinical outcome and public health care. It was our aim to analyse how increasing knowledge about cardiac dysfunction influenced the concept of heart failure, its definition and diagnostic criteria; the problems resulting from the use of non consensual definitions and diagnostic criteria; the role of clinical data and diagnostic tests on the diagnosis of the syndrome and on the screening for cardiac dysfunction in the community; to discuss best strategies to enhance diagnostic management of heart failure in all its spectrum, in order to halt the epidemic in the near future. METHODS: The investigation on which the present dissertation is based was developed progressively, along the years, during our every-day clinical practice. Various original clinical investigations and review papers, related to challenges in heart failure management and especially to diagnosis, were presented in scientific meetings and/or published gradually as partial results were obtained. The EPICA Programme (epidemiology of heart failure and awareness), a large-scale epidemiological study on heart failure in Portugal, addressed as secondary endpoints, problems of heart failure misdiagnosis in primary care and the value of clinics and different diagnostic tests to confirme or refute the diagnosis of the syndrome suspected on clinical grounds. But problems on the diagnosis of heart failure are not confined to primary care. Therefore, under the auspices of the Working Group of Heart Failure of the Portuguese Society of Cardiology, a survey on the management of heart failure at hospital was addressed to the heads of Portuguese Cardiology and Internal Medicine Wards. Compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure, perceived difficulties and requests to a better management of the syndrome were ascertained. We have then explored the validity of a coded diagnosis of heart failure at death/discharge from the Department of Medicine of S. Francisco Xavier Hospital, and the rate of misdiagnosis. Gains on compliance with Guidelines on the diagnosis and treatment of heart failure, before and after the implementation of an acute heart failure unit in this Department were assessed. We also compared the performance of type-B natriuretic peptides – BNP and NT-proBNP – on systolic and diastolic heart failure diagnosis, in order to implement the more adequate test. In this thesis we discuss our published papers against the state of the art on heart failure diagnosis, and actual consequences of misdiagnosing. We revisit the accuracy of the different diagnostic testes to a definite diagnosis of the disease. Finally we analyse the different ways of screening for cardiac TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 309 310 Summary dysfunction and the more cost-efficient strategies to enhance heart failure diagnosis and management. RESULTS Since 1982, at the very beginning of our clinical activity, already aware of the complexity of the management of heart failure, we were involved in the development of an original pathophysiological heart failure classification, theme of Professor Fátima Ceia Doctoral Thesis discussed in 1989. Paper 1 - Heart Failure. New pathophysiological approach to therapy – published in 1984, described heart failure as a systemic disease resulting from the interaction of the different compensatory mechanisms. We proposed a new dynamic, pathophysiological and aetiological approach to the diagnosis of heart failure syndromes, based on clinics and conventional non-invasive assessment with drug management implications. In 1994, in paper 2 – Heart failure and the physician - towards the XXI century – we discussed the way how the compensatory mechanisms interact, produce the different heart failure syndromes and affect the evolution of the disease. Changing definitions according to the knowledge of the pathophysiology of heart failure at that time were revisited. The need for a universally accepted definition leading to early and accurate diagnosis and treatment of the syndrome was pointed-out. We called for strategies to prevent heart failure. In an up-dated review titled: Heart failure: from pathophysiology to clinics – a model in constant evolution – we revisit the changing pathophysiological models of heart failure – cardio-renal, haemodynamic, neuro-hormonal and imuno-inflamatory models - and their influence on the definition of the syndrome. Traditional dicotomization of heart failure in systolic and diastolic dysfunction is discussed. Rather than being considered as separate diseases with a distinct pathophysiology, systolic and diastolic heart failure may be merely different clinical presentations within a phenotypic spectrum of one and the same disease. Implications for the definition and diagnosis of heart failure are self evident. In chapter II – The diagnosis of heart failure: problems and foreseeable consequences - we analyse epidemiological, clinical and financial consequences of non consensual definition and diagnostic criteria of heart failure for individual patients, Healthcare Systems and Public Health. Problems resulting from the absence of a universally accepted definition of heart failure are clearly illustrated by current epidemiological data and were revisited in paper 3 – Epidemiology of heart failure. In various epidemiological studies measured prevalence and incidence of the syndrome diverge significantly. This worrying variation is certainly more due to different definitions and used diagnostic criteria than true differences between populations. We faced these difficulties when we had to design the EPICA programme, a large population-based study where we had to define simple, effective and easy to obtain diagnostic criteria of heart failure, for the whole spectrum of the disease, in primary care setting. The problem grew when we focused on heart failure with normal ejection function where diagnostic criteria were far from consensual. Therefore large trials on heart failure with normal ejection fraction and consensual evidence-based Guidelines on diagnosis and treatment of diastolic heart failure are still missing. Paper 4 – Prevalence of heart failure in Portugal - presents the design of the EPICA Programme. The EPICA study was one of the first large epidemiological studies addressing the prevalence of global heart failure, in the community, according to the European Guidelines for the diagnosis of the syndrome. We had to define simple, precise echocardiographic criteria to confirm a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds, in all its spectrum. At that time, Guidelines for heart failure with normal ejection fraction where far from consensual and non applicable to the ambulatory. In paper 5 - Prevalence of heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study - we reported the prevalence of heart failure in mainland Portugal. From 5434 attendants of primary care centres, representative of the Portuguese population above 25 years, 551 had heart failure, leading to a prevalence of global heart failure of 4.35%, increasing sharply with age in both genders; 1.36% had systolic dysfunction and 1.7% normal ejection fraction. TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 310 Summary 311 In paper 6 – Epidemiology of heart failure in primary care in Madeira: the EPICA-RAM study - we report an overall prevalence of heart failure of 4.69%, with systolic dysfunction in 0.76% and with a normal ejection fraction in 2.74% of the cases. Discrepancies in the prevalence of the different types of heart failure between mainland and Madeira are probably related to different Public Health Care organization. Both studies showed that only half of the patients with a suspected diagnosis of heart failure on clinical grounds had the diagnosis confirmed by objective evidence of cardiac dysfunction. It’s therefore probable that unnecessary drugs were prescribed to patients who didn’t need them while others, who would benefit, were not correctly treated for heart failure. Paper 7 – Diagnosis of heart failure in primary care – is a review of the state of the art of the diagnosis of heart failure in primary care setting. It focused on main challenges faced by primary care physicians, namely difficulties on the access to imaging and strategies to screen for cardiac dysfunction. General practitioners awareness and training on the diagnosis and treatment of the syndrome are crucial to halt the epidemic. But problems on the diagnosis of heart failure are not exclusive of primary care. Heart failure is the first cause of hospitalization of patients above 65 years in medical wards, and accounts for more than 70% of the costs with the syndrome. In paper 9 – Validity of a diagnosis of heart failure: implications of misdiagnosing – we reported a prevalence of heart failure in patients hospitalized in our Medicine Department, during a six month period, of 17%. The diagnosis was actually sub-coded at death /discharge. The accuracy of the death / discharge coded diagnosis was 72.2%; the syndrome was under-diagnosed in 21.1% of the cases and over-diagnosed in 8.3%. The discharge codes failed a significant percentage of heart failure cases, biased the actual burden of the syndrome and compromise the allocation of resources to manage in-hospital heart failure and to develop specialised programmes of interaction with primary care. In paper 8 – Treatment of heart failure in Portuguese hospitals: results of a questionnaire – everybody reported difficulties in the management of heart failure. Heads of Cardiology Wards needed more specialised physicians and nurses as well as specific heart failure units for the management of the syndrome, and Heads of Internal Medicine Wards demand more facilities, easier access to echocardiography, and support from heart failure specialised cardiologists. Difficulties in the diagnosis of heart failure at all levels of care, have huge epidemiological, clinical and economic consequences for the individual patient, National Health Services and Public Health. In chapter III, we revisit the relevance of a complete diagnosis of heart failure. An appraisal based on symptoms alone is clearly an incomplete and inaccurate representation of the severity of cardiovascular disease. Determination of cardiac status requires evaluation of composite etiologic, anatomic, and physiologic diagnoses. Functional class and comorbidities must complement the diagnosis, leading to the more appropriate and individualized treatment. Aware of the uncertainty of the diagnosis of heart failure in primary care setting and of the role of General Practitioners in the management of the syndrome, we have evaluated in pre-specified substudies of the EPICA programme, the accuracy of clinics and tests available to the diagnosis of heart failure in the community. Paper 10 – The diagnosis of heart failure in primary care: value of symptoms and signs – confirmed that symptoms and signs and clinical history have limited value in diagnosing heart failure when used alone. The signs and symptoms that best predicted a diagnosis of heart failure were those associated with more severe disease. Among current symptoms, the history of paroxysmal nocturnal dyspnoea (LR 35.5), orthopnea (LR 39.1) and dyspnoea when walking on the flat (LR 25.8) were associated with a diagnosis of heart failure. However, these symptoms were not frequent within this population (sensitivity < 36%). Jugular pressure > 6 cm with hepatic enlargement, and oedema of the lower limbs (LR 130.3), a ventricular gallop (LR 30.0), a heart rate above 110 bpm (LR 26.7), and rales (LR 23.3), were all associated with a diagnosis of heart failure but TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 311 312 Summary were infrequent findings (sensitivity < 10%). Prior use of digoxin (LR 24.9) and/or diuretics (LR 10.6), an history of coronary artery disease (LR 7.1) or of pulmonary oedema (LR 54.2) were also associated with a greater likelihood of having heart failure. In paper 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – aetiological features and therapy relevant comorbidities were analysed. Hypertension was the more frequent risk factor/aetiology of heart failure in the community in Portugal (about 80%). Thirty nine percent had an history of coronary artery disease, and 15% had atrial fibrillation. In paper 12 – The value of electrocardiogram and X-ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – we reported that ECG and X-ray features are not sufficient to allow heart failure to be reliably predicted in the community. Twenty five percent of patients with heart failure had a normal ECG or chest X-ray. In paper 13 – Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in the primary care – we compared the accuracy of seven clinical questionnaires and scores for the diagnosis of heart failure in the community, and their concordance. Concordance was good between most of the questionnaires. Their low sensibility impairs their usefulness as diagnostic instruments, but their high specificity (>90%) makes them useful for the identification of patients with symptoms and signs from non-cardiac cause. In paper 14 – Epidemiology of heart failure in mainland Portugal: new data from the EPICA study -characteristics of patients with a definite diagnosis of heart failure and of those in whom the diagnosis of heart failure suspected on clinical grounds was excluded (false positive) were compared. The laters were older, more frequently women, had excessive weight, and a history of coronary artery disease was less frequent. Clinics, ECG and chest X-ray could not distinguish patients with heart failure due to systolic dysfunction from those with normal ejection fraction. Considering the limited and costly access to echocardiography in the community we address in paper 15 - the diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care: an EPICA-RAM substudy. The performance of BNP as a predictor of a diagnosis of heart failure with preserved systolic function according to ESC Guidelines, left ventricular hypertrophy and dilated left atria by echocardiography was tested. BNP was a good predictor of a dilated left atria, but not of the diagnosis of heart failure with preserved systolic function or of left ventricular hypertrophy (AUC: 0.89, 0.56, and 0.54 respectively). We conclude that BNP measurement alone was not a suitable screening test for heart failure with normal ejection fraction in the community, at least in patients with no or mild symptoms.In paper 16 – Comparative value of BNP and NTproBNP on the diagnosis of heart failure – we first established normal values and cut-offs for our laboratory.Then we assess the diagnostic accuracy of both peptides for the in-hospital diagnosis of heart failure due to systolic dysfunction and with normal ejection fraction. BNP and NT-proBNP had an excellent and similar accuracy to the diagnosis of both types of symptomatic heart failure, but none could distinguish patients with systolic heart failure from those with normal ejection fraction. We revisited the role of the various tests on the diagnosis of heart failure with systolic dysfunction, and with normal ejection fraction and discussed the more recent International Guidelines. There is a great piece of evidence that early treatment of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction is cost-effective. Therefore, several screening strategies were investigated. ECG and type B natriuretic peptides measurements, alone or as part of clinical scores, allowed cost-effective community-based screening for left ventricular systolic dysfunction, especially in high-risk subjects. A programme including hand-held echocardiography, following NT-proBNP or ECG pre-screening prior to traditional echocardiogram was the most cost-effective.Screening strategies for left ventricular dysfunction proved no more costly than existing screening programmes such as those for cervical or breast cancer. Conversely, as far as we know, there is no proven strategy to efficiently screen for diastolic dysfunction in the community.Finally we discuss perspectives for heart failure TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 312 Summary 313 management in the near future. Simple, reliable and consensual diagnostic procedures are crucial to evaluate the actual burden of the disease, to comply with Guidelines and to reduce healthcare utilisation and costs. As the management of the syndrome in primary care has been hampered by perceived difficulties in diagnosis, improving diagnostic skills is essential and remains a continuous challenge for primary care clinicians. Moreover, patients may require more investigations and treatments that may not be available or very familiar to General Practitioners. Shared care is therefore necessary. Disease management programmes when available and accessible, are the preferred choice to address this issue. This multidisciplinary model of care delivered in specialized heart failure clinics, heart failure day hospitals and many other heart failure care stru-ctures, have shown success in improving quality of life, and reducing morbi-mortality and costs. In paper 17 - Translating Guidelines into clinical practice: benefits of an acute heart failure unit - we report a better compliance with Guidelines on diagnosis and treatment of heart failure after the implementation of a specialized heart failure unit in our Internal Medicine Department. We defend the implementation of heart failure programme management networks to provide optimal care for both patients and health care providers. They may consist of different structures to better address the needs of the referred patient, the referral physician and the regional health care system, and should have a crucial role in transition between primary and secondary care. Managing heart failure requires resources across the entire spectrum of care. Strategies to prevent heart failure include both primary and secondary prevention, and should encompass risk factors control and screening strategies for cardiac dysfunction in the community. Screening for high risk patients and, at least, for patients with asymptomatic systolic dysfunction is cost effective. Therefore, to improve heart failure outcomes and halt the epidemic, this will require shared efforts from investigators, clinicians and politicians. Health care strategy with adequate funding are imperative for successfull heart failure management. RÉSUMÉ: L’insuffisance cardiaque, déjà appelée d’épidémie du XXIeme siècle, est un problème de Santé Publique partout en Europe. Malgré les immenses progrès faits dans le domaine du traitement, dans les deux dernières décennies, l’insuffisance cardiaque est parmi les maladies cardiovasculaires la seule dont l’incidence et prévalence ne cessent d’augmenter. Ses principales caractéristiques sont une mortalité très élevée -supérieure à celle de l’ensemble des cancers - et un impact économique considérable sur les Systèmes de Santé. La prise en charge des insuffisants cardiaques doit ainsi être envisagée comme une priorité absolue. Toutefois, et bien que la sévérité de la situation soit universellement reconnue, Gouvernements et Systèmes de Santé n’ont pris que très peu de mesures concrètes, visant à freiner l’épidémie qui ne cesse de croître. Nous pouvons aujourd’hui prévenir et, sinon guérir l’insuffisance cardiaque, du moins la traiter de façon à freiner la progression de la maladie, ainsi nous soyons capables de faire le diagnostique à temps. Toute attitude térapêutique présume un diagnostique précoce et complet de la situation, sans lequel nulle attitude correcte ne pourra être prise. OBJECTIFS: Nous nous proposons analyser les problèmes du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, à la lumière des connaissances actuelles et de notre propre expérience. Parmi les objectifs de ce travail, nous avons évalué la façon d’ont l’évolution des concepts d’insuffisance et de dysfonction cardiaque a influencé la définition et les critères de diagnostique, au cours des temps, et les conséquences du manque de consensus quant à la définition et aux critères de diagnostique pour les différentes phases d’évolution de la maladie. Nous avons discuté le rôle des symptômes, signaux et examens complémentaires dans le diagnostique de l'insuffisance cardiaque et dans les stratégies de screening de la dysfonction cardíaque. Finalement nous avons discuté quelques chemins et possibles stratégies à envisager pour la prise en charge de ces malades pour que, dans un future proche, nous soyons capables de mieux les traiter, mais aussi de mieux prévenir la maladie de façon à freiner l’épidémie. MÉTHODOLOGIE: La méthodologie utilisée pour ce travail dérive directement de l’expérience acquise dans la prise en charge des malades, et de l’investigation gérée par les difficultés perçues quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque, au long des années. Quand de l’élaboration de l’étude EPICA née de la nécessité d’obtenir des données épidémiologiques nationales en ce qui concerne l’insuffisance cardiaque au Portugal, nous avons conçu, selon un dessin original, un protocole d’investigation qui nous a permis d’évaluer la qualité du diagnostique de l’insuffisance cardiaque réalisé par les médecins de famille ainsi que le rôle des symptômes, des signaux, des données de l´histoire clinique, de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, dans le diagnostique de l’ insuffisance dans l’ambulatoire. Nous avons aussi investigué la qualité du diagnostique établi pendant l’hospitalisation. Nous avons déterminé la réelle prévalence de l’insuffisance cardíaque hospitalisée dans notre service au long de six mois et celle qui a été codifiée au moment de la sortie de l´hôpital. Nous avons encore comparé la qualité do diagnostique avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et la performance des différents peptides natriurétiques dans le diagnostique du syndrome. Sous la forme de réponse à un questionnaire, qui leur a été adressé par le Groupe de Travail d’insuffisance cardiaque de la Société Portugaise de Cardiologie, sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, les Directeurs des Services de Cardiologie et Médicine Interne de tout le Pays se sont prononcés sur à leurs difficultés, en ce qui concerne le diagnostique et le traitement de l’insuffisance cardiaque. Les résultats des investigations partielles ont été communiqués à la communauté scientifique et publiés dans les journaux de la spécialité, au long de ces dernières années. Cette dissertation est constituée par les papiers publiés et en publication auxquels nous avons additionné une révision de l’état actuel de l’art du diagnostique de l’insuffisance cardiaque, ainsi q’une réflexion sur les 317 TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 317 318 Résumé conséquences des difficultés éprouvées au diagnostique de la maladie et sur la manière d’améliorer la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.RÉSULTATS: En 1982, l’hors de notre début d’activité, nous avons eu très tôt la perception de la complexité de l’insuffisance cardiaque et du défi que constituait, pour les cliniciens, la prise en charge de ces malades. Nous avons participé au développement d’une classification physiopathologique originale qui a servi de base pour le doctorat de la Professeur Fátima Ceia en 1989. L’article 1 – Insuffisance cardiaque : nouveaux concepts physiopathologiques et leurs applications thérapeutiques – publié en 1984, nous décrivons déjà l’insuffisance cardiaque comme une maladie systémique, résultat de l’interaction des différents mécanismes de compensation de la dysfonction cardiaque. Nous proposons « une classification physiopathologique avec application thérapeutique » originale, où nous définissons les différents types d’insuffisance cardiaque et leurs caractéristiques cliniques, hémodynamiques, fonctionnelles et anatomiques et proposons un traitement individualisé d’accord avec la définition et le diagnostique de chacun de ces différents types d’insuffisance cardiaque. En 1994, l’article 2 – L’insuffisance cardiaque et le clinicien à la fin du XXème siècle – fait une description détaillée de comment les différents mécanismes de compensation interagissent, influencent l’évolution de la maladie, produisent les différents syndromes et justifient le choix du type de traitement. Nous discutons l’évolution de la définition de la maladie d’accord avec l’évolution de l’investigation et une meilleure connaissance de la physiopathologie de la dysfonction cardiaque. Nous soulignons la nécessité du diagnostique et du traitement précoces et quant urgent il est de développer des stratégies capables de prévenir la maladie. Les investigateurs défendent aussi l’existence d’un continu entre l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale e celle qui s’accompagne de dysfonction systolique ventriculaire. Ce concept défend l’existence de plusieurs syndromes d’insuffisance cardiaque qui ne représenteront que des phénotypes différents d’une même maladie. Des nouvelles Recommandations pour le diagnostique et exclusion de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale / dysfonction diastolique surgissent. Nous revisitons ces nouveaux concepts dans le chapitre: L’insuffisance cardiaque: de la physiopathologie à la clinique - un modèle en constante évolution. Au chapitre II – Le diagnostique de l’insuffisance cardiaque: problèmes et conséquences prévisibles - nous analysons les conséquences du manque de critères de diagnostique consensuels pour l’insuffisance cardiaque au long de tout son spectre. Les difficultés avec le diagnostique se répercutent sur les résultats des grandes études épidémiologiques. Nous avons senti cette difficulté quand, lors de l’élaboration du programme EPICA – ÉPidémiologie de l’Insuffisance Cardiaque et Apprentissage - nous avons voulu définir les critères pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque de tous les types, applicables à l’ambulatoire et d’accord avec les Recommandations Internationales. L’article 3 - Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque – analyse les conséquences des différentes définitions et critères de diagnostique utilisés dans les grandes études épidémiologiques qui, au long des années, ont publié des prévalences et incidences très variables de l’insuffisance cardiaque. Ce problème s’aggrave encore quand il s’agit de l’épidémiologie de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou dysfonction diastolique, ou des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique, situations à définitions et critères encore moins consensuels. L’inexistence de Recommandations appuyées sur l’évidence, pour le traitement de l’insufisance cardiaque à fraction d’éjection normale ou à dysfonction diastolique, est une autre des conséquences de ces difficultés. C’est ainsi que des différences de méthodologie, de définitions et de critères de diagnostique, plutôt que des différences réelles entre les populations, difficultent notre connaissance quant à la réelle surcharge que l’insuffisance cardiaque et la dysfonction cardiaque imposent au Système National de Santé. Il est ainsi difficile de prévoir les recours nécessaires, à attribuer à une situation qui est mal connue. L’ article 4 – Prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal – présente le dessin des études EPICA et EPICA-RAM. EPICA a été l’une des premières études TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 318 Résumé 319 à évaluer la prévalence de l’insuffisance cardiaque symptomatique globale, de l’ambulatoire, suivant les Recommandations de la Société Européenne de Cardiologie pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Nous y définissons des critères echocardiographiques précis pour tous les types d’insuffisance cardiaque, notamment celle à fraction d’éjection normale, alors qu’à l’époque il n’y avait pas encore de Recommandations consensuelles pour le diagnostic de cette situation. L’article 5 – Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe : the EPICA study - relate la prévalence de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental en 1998. Dans une population de 5434 individus âgés de plus 25 ans, représentative de la population portugaise nous avons identifié 551 cas d’insuffisance cardiaque, correspondant à une prévalence de 4,3%, qui augmente avec l´âge, chez les deux genres ; chez 1,3% la dysfonction ventriculaire est systolique, alors que 1,75% ont une fraction d’éjection normale. L’article 6 – Epidemiology of chronic heart failure in Primary Care in the Autonomic Region of Madeira: the EPICA-RAM study – a suivi le même protocole d’investigation et relate une prévalence de l’insuffisance cardiaque globale de 4,69%, 0,76 % à dysfonction ventriculaire systolique et 2,74% à fraction d’éjection normale. Ces deux études confirment que quand le diagnostique est suspecté par la clinique il ne se confirme objectivement qu’en la moitié des cas, ce qui fait supposer que beaucoup de malades seront sous médication inappropriée pour l’insuffisance cardiaque alors que d’autres, qui auraient tout intérêt à la faire, en seront probablement privés. L’article 7 – Diagnosis of chronic heart failure in Primary Care - revoit l’état de l’art quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans la communauté et discute les principaux défis auxquels les médecins de famille sont soumis, notamment les difficultés d’accès aux examens complémentaires de diagnostique et le screening de la dysfonction cardiaque asymptomatique dans la population en général. Mais les problèmes de diagnostique de l’insuffisance cardiaque, se posent transversalement à tous les niveaux, à l’hôpital comme chez le médecin de famille. Bien que l’insuffisance cardiaque soit la première cause d’hospitalisation après les 65 ans, responsable pour la plupart des coûts consommés par le syndrome, le diagnostique y est sous-estimé. L’article 9 – Validity of a diagnosis of heart failure : implications of misdiagnosing – démontre que l’insuffisance cardiaque a été la première cause d’hospitalisation dans notre service, pendant une période de six mois, ayant une prévalence de 17% et a été largement sous codifiée. La sous codification du diagnostique ne fait que diminuer le vrai poids du syndrome, menant à l’allocation incorrecte de recours pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à l´hôpital et pour l’établissement de programmes capables de faire l’indispensable interface avec l’ambulatoire. En réponse au questionnaire sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, que nous résumons dans l’article 8 – Traitement de l’insuffisance cardiaque dans les hôpitaux portugais : résultats d’un questionnaire - les Directeurs des Services de Médicine Interne ont relaté leurs difficultés d’accès à l’échocardiographie en temps utile et réclamé plus de collaboration du cardiologue; les Directeurs des Services de Cardiologie demandent plus de spécialistes et de structures vocationnées pour le diagnostique et traitement de l’insuffisance cardiaque. Les difficultés posées par le diagnostique de l’insuffisance cardiaque à tous les niveaux de soins, entraînent des conséquences épidémiologiques, socioéconomiques et financières néfastes pour le patient, la planification du Système National de Santé et la Santé Publique. Au chapitre III nous rappelons l’importance du diagnostique complet de l’insuffisance cardiaque. Au diagnostique anatomique, fonctionnel et du syndrome, il faut absolument joindre l’étiologie, la classe fonctionnelle e les comorbidités qui conditionnent souvent l’interprétation des testes de diagnostique, le traitement et le pronostique. Conscients des difficultés éprouvées para les médecins de famille, pour diagnostiquer correctement et en temps utile l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire, et du rôle de ces Spécialistes en ce qui concerne la contention de l’épidémie, nous nous sommes proposés, comme objectifs secondaires de l’étude EPICA,d’investiguer la performance des instruments de diagnostique disponibles et à portée de ces cliniciens. L’article 10 – The diagnosis of heart failure in primary TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 319 320 Résumé care: value of symptoms and signs – documente les limitations des symptômes, signaux et des données cliniques, quand utilisés de forme isolée, pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. Ils sont tous peu sensibles et ceux qui ont la plus grande valeur prédictive sont ceux qui s’associent aux formes congestives, plus graves, de la maladie: la dyspnée paroxysmale nocturne (LR 35,5), l’orthopnée (LR 39,1), la difficulté respiratoire pendant la marche en plan horizontal (LR 25,8), l’ ingurgitation jugulaire > 6 cm accompagnée d’ hépatomégalie e d’oedème des membres inférieurs (LR 130,3), le galop ventriculaire (LR 30,0), la tachycardie >110ppm (LR 26,7) et les crépitations pulmonaires (LR 23,3) sont ainsi associés au diagnostique, mais sont très peu fréquents chez les insuffisants cardiaques tout venant de l’ambulatoire. Un traitement antérieur avec du diurétique (LR 10,6) ou de la digoxine (LR 24,9), ou encore un épisode antérieur d’oédeme pulmonaire aigu (LR 54,2), sont d’autres prédicteurs du diagnostique. L’article 11 – Aetiology, comorbidity and drug therapy of chronic heart failure in the real world: the EPICA substudy – confirme que l´hypertension artérielle est, d’entre tous les facteurs de risque, la principale étiologie de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire au Portugal (80%). Trente neuf pourcent des malades inclus dans l’étude EPICA avaient une histoire de maladie coronarienne et 15% de fibrillation auriculaire. Nous avons encore analysé la comorbidité et son influence sur la prescription, en sachant que la prescription des médicaments recommandés pour l’insuffisance cardiaque est, au Portugal comme d’une forme générale en Europe, bien inférieur au désirable. L’article 12 - The value X- ray for confirming or refuting a suspected diagnosis of heart failure in the community – démontre que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du thorax, par sois même, ne prédisent pas correctement le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans l’ambulatoire; 25% des insuffisants cardiaques inclus dans EPICA avaient un électrocardiogramme où une radiographie du thorax normal. Al’article 13 - Evaluation of the performance and concordance of clinical questionnaires for heart failure in primary care – nous avons comparé sept questionnaires ou scores cliniques habituellement utilisés pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque dans les grandes études épidémiologiques et de médicaments. Ils ont démontré avoir une concordance à peine raisonnable à bonne entre eux, et être très spécifiques (>90%) pour le diagnostique mais peu sensibles. Ils augmentent la probabilité du diagnostique de 4,3% prétest vers 25 à 30% post-test et se révèlent ainsi des instruments plus utiles dans l’exclusion d’une cause cardiaque pour les symptômes que pour le diagnostique de l’insuffisance cardiaque. L’article 14 – Épidémiologie de l’insuffisance cardiaque au Portugal continental : nouvelles données de l’étude EPICA – compare les caractéristiques des malades qui, ayant une clinique compatible avec le syndrome, ont été inclus dans EPICA mais n’avaient pas de dysfonction cardiaque objective (faux positifs), avec ceux qui ont eu leur diagnostique objectivement confirmé. Les premiers étaient plus âgés, il y avait plus de femmes, plus de poids excessif, moins de maladie coronarienne. L’investigation confirme encore que les données de l’électrocardiogramme e de la radiographie du torax ne distinguent pas les insuffisants cardiaques qui ont une dysfonction systolique ventriculaire de ceux qui ont une fraction d’éjection normale. Face au défi du diagnostique de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, aux difficultés d’accès à l’échocardiographie dans l’ambulatoire, au prix de l’examen et aux critères encore peu consensuels pour le diagnostique de cette situation, nous avons analysé et publié à l’article 15 – The diagnostic challenge of heart failure with preserved systolic function in primary care setting: an EPICA-RAM substudy - la valeur des peptides natriurétiques du type B, NTproBNP, comme test de triage des malades qui, parmi ceux qui présentent une clinique compatible avec le syndrome, devront confirmer objectivement le diagnostique par échocardiographie. Ainsi, nous avons évalué la performance du test comme prédicteur : du diagnostique d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection normale, selon les Recommandations internationales, d’hypertrophie ventriculaire gauche et de dilatation de l’auricule gauche. Le NT-proBNP n’à été bon prédicteur que de ce dernier paramètre, ce qui nous fait conclure que le test ne permet pas de trier les malades de façon à diminuer les nécessités d’échocardiographie face à une hypothèse clinique d’insuffisance cardiaque, du moins en ce qui concerne les cas peu évolués, fréquemment asymptomatiques, de TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 320 Résumé 321 l’ambulatoire. Nous avons aussi comparé la performance des peptides natriurétiques du type B - BNP et NT-proBNP – quant au diagnostique de l’insuffisance cardiaque symptomatique à dysfonction ventriculaire systolique et à fraction d’éjection normale, traitée à l’hôpital. Les résultats de cette investigation sont révélés dans l’article 16 – Comparative value of BNP and NT-proBNP for the diagnosis of heart failure. Les deux tests ont démontré une performance excelente et comparable dans le diagnostique du syndrome, mais aucun n’a été capable de distinguer les deux types d’insuffisance cardiaque. Nous avons revu et discuté l’état de l’art quant au rôle des différents examens complémentaires, notamment des peptides natriurétiques et de l’échocardiographie, dans le diagnostique des différents types d’insuffisance et de dysfonction cardiaque, ainsi que les toutes dernières Recommandations internationales. Nous avons analysé les stratégies proposées pour le screening de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, qui est au moins aussi fréquente dans l’ambulatoire que l’insuffisance cardiaque symptomatique. Par ailleurs, l’évidence montre que le traitement précoce de la dysfonction ventriculaire asymptomatique, est efficace et diminue les coûts. Le gold standard pour le screening de la dysfonction ventriculaire imposerait la réalisation d’un échocardiogramme à toute la population, ce qui est incomportable. Plusieurs stratégies ont été investiguées, ces dernières années, à la recherche de celle qui sera la plus efficace tout en épargnant le plus possible. Tous affirment que aucun examen isolé ne pourra être suffisant pour ce screening. Par contre, l’électrocardiogramme et/ou les peptides natriurétiques, incorporés ou non en scores cliniques, sont souvent évoqués comme testes efficaces pour le pré-screening des patients à envoyer à l’échocardiographie. Son utilisation diminue le nombre ’échocardiogrammes nécessaires et la dépense, tout en étant au moins aussi efficace que le screening du cancer du sein ou du colle de l’utérus, exige un investissement qui n’est en rien supérieur. Quelques auteurs ont démontré que l'exécution d’un échocardiogramme qualitatif, fait avec un échocardiographe portable, après l’ECG ou la détermination du BNP/ NT-proBNP et avant l’échocardiogramme complet, améliore encore la stratégie pour le screening de la dysfonction cardiaque. Finalement nous terminons avec quelques commentaires concernant les perspectives futures pour la prise en charge de l’insuffisanc e cardiaque. Il est absolument urgent et primordial d’établir d’une définition précise et universelle, ainsi que de critères de diagnostique objectifs, simples et reproductibles, applicables à tout le spectre de l’insuffisance cardiaque, de façon à ce que, dans un futur proche, nous soyons capables de connaître le véritable poids de l’insuffisance cardiaque, d’organiser une prise en charge le plus efficace possible tout en respectant l’inévitable contention des dépenses publiques. Les problèmes de diagnostique de l’ambulatoire exigent que les médecins de famille disposent de programmes de formation continus et que le dialogue avec l’hôpital et les spécialistes soit facilité, tel que nous l’avons fait, de forme programmée, systématiquement,pendant le programme EPICA. Les cliniques d’insuffisance cardiaque et les programmes structurés de prise en charge de l’insuffisance cardiaque ont démontré leur efficacité. Ils permettent une meilleure implémentation des Recommandations de diagnóstique et traitement, améliorent la qualité de vie et la survie des insuffisants cardiaques qui y sont suivis. Dans l’article 17 - Translating Guidelines into clinical practice : benefits of an acute heart failure unit - nous rendons compte de notre expérience en ce qui concerne les gains obtenus quant au diagnostic et traitement des insuffisants cardiaques hospitalisés dans notre service avant et après l’ouverture d’une unité d’insuffisance cardiaque et qui nous a permi d’amelliorer la qualité des soins prêtés à ces malades. Nous défendons que ces unités spécialement vocationnées pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque doivent se multiplier, s’intégrer en programmes plus vastes d’organisation de soins à prêter aux insuffisants cardiaques, qui incluent notamment l´hôpital de jour et adopter des structures variables d’accord avec les nécessités des populations qu’elles servent. Ces programmes de prise en charge de l’insuffisance cardiaque pourront assumer un rôle déterminant dans la formation scientifique des médecins, spécialement des médecins de famille, dans l’interface entre les soins primaires et l’hôpital et dans la référentiation des insuffisants cardiaques. Tous les efforts pour identifier et corriger précocement les facteurs de risque cardiovasculaire et développer TESE3 AF 6/9/08 12:25 PM Page 321 Résumé des stratégies pour le screening de la dysfonction cardiaque doivent être multipliés comme stratégies de prévention. Tout cela est possible, efficace à un pris semblable à celui d’autres programmes déjà en cours, mais exige la collaboration de tous, population, professionnels de santé, investigateurs et pouvoir politique qui viabilise l’évaluation des nécessités, le montage de ces programmes multidisciplinaires, et en contrôle la qualité, de façon à ce que très vite nous puissions contrôler cette épidémie.

Preserved capillary density of dorsal finger skin in treated hypertensive patients with or without type 2 diabetes

RESUME : La raréfaction des vaisseaux capillaires est une caractéristique de l'hypertension artérielle non traitée. Des données récentes indiquent que cette raréfaction peut être renversée par un traitement antihypertenseur chez les patients hypertendus non diabétiques. Malgré la fréquente association du diabète et de l'hypertension, on ne sait rien de la densité capillaire de patients diabétiques traités, souffrant d'hypertension artérielle. Nous avons dès lors recruté 21 patients normotendus (groupe contrôle), 25 patients souffrant uniquement d'hypertension artérielle , et 21 patients diabétiques (Diabète de type 2) souffrant également d'hypertension artérielle. Tous les patients hypertendus ont été traités avec un inhibiteur du système rénine-angiotensine, et une majorité présentait une tension artérielle moyenne en auto-contrôle à domicile de 135/85 mmHg ou moins. La densité capillaire a été évaluée par vidéomicroscopie sur la peau du dos des doigts et avec laser Doppler sur la peau de l'avant-bras (vasodilatation maximale induite par le chauffage local). Au final, il n'y avait pas de différence entre les groupes de l'étude, que ce soit lors des mesures de la densité capillaire sur le dos du doigt (groupe contrôle 101 ±11 capillaires, groupe des patients non- diabétiques hypertendus 99 ± 16, groupe des patients hypertendus et diabétiques 96 ± 18, p>0,5) ou lors des mesures de débit sanguin maximal sur la peau de l'avant-bras, un témoin indirect de la densité capillaire dans ce territoire (contrôles 666 ±114 unités de perfusion, non diabétique hypertendu 612 ± 126, hypertendus diabétiques 620 ±103, p> 0,5). En conclusion, notre étude est la première à démontrer que indépendamment de la présence ou non d'un diabète de type 2, la densité capillaire est normale chez les patients hypertendus présentant un contrôle raisonnable de la pression artérielle obtenue avec un bloqueur du système rénine-angiotensine.

Towards a system analysis of the early steps of infectious endocarditis pathogenesis

L'endocardite infectieuse (EI) est une maladie potentiellement mortelle qui doit être prévenue dans toute la mesure du possible. Au cours de ces dernières 50 années, les recommandations Américaines et Européennes pour la prophylaxie de PEI proposaient aux patients à risques de prendre un antibiotique, préventif avant de subir une intervention médico-chirurgicale susceptible d'induire une bactériémie transitoire. Cependant, des études épidémiologiques récentes ont montré que la plupart des EI survenaient en dehors de tous actes médico-chirurgicaux, et indépendamment de la prise ou non de prophylaxie antibiotique . L'EI pourrait donc survenir suite à la cumulation de bactériémies spontanées de faibles intensités, associées à des activités de la vie courante telle que le brossage dentaire pour le streptocoques, ou à partir de tissus colonisés ou de cathéters infectés pour les staphylocoques. En conséquence, les recommandations internationales pour la prophylaxie de PEI ont été revues et proposent une diminution drastique de l'utilisation d'antibiotiques. Cependant, le risque d'EI représenté par le cumul de bactériémies de faibles intensités n'a pas été démontré expérimentalement. Nous avons développé un nouveau modèle d'EI expérimentale induite par une inoculation en continu d'une faible quantité de bactéries, simulant le cumul de bactériémies de faibles intensités chez l'homme, et comparé l'infection de Streptococcus gordonii et de Staphylococcus aureus dans ce modèle avec celle du modèle d'IE induite par une bactériémie brève, mais de forte intensité. Nous avons démontré, après injection d'une quantité égale de bactéries, que le nombre de végétations infectées était similaire dans les deux types d'inoculations. Ces résultats expérimentaux ont confirmé l'hypothèse qu'une exposition cumulée à des bactériémies de faibles intensités, en dehors d'une procédure médico-chirurgicale, représentait un risque pour le développement d'une El, comme le suggéraient les études épidémiologiques. En plus, ces résultats ont validé les nouvelles recommandations pour la prophylaxie de l'El, limitant drastiquement l'utilisation d'antibiotiques. Cependant, ces nouvelles recommandations laissent une grande partie (> 90%) de cas potentiels d'EI sans alternatives de préventions, et des nouvelles stratégies prophylactiques doivent être investiguées. Le nouveau modèle d'EI expérimentale représente un modèle réaliste pour étudier des nouvelles mesures prophylactiques potentielles appliquées à des expositions cumulées de bactériémies de faible nombre. Dans un contexte de bactériémies spontanées répétitives, les antibiotiques ne peuvent pas résoudre le problème de la prévention de l'EI. Nous avons donc étudié la une alternative de prévention par l'utilisation d'agents antiplaquettaires. La logique derrière cette approche était basée sur le fait que les plaquettes sont des composants clés dans la formation des végétations cardiaques, et le fait que les bactéries capables d'interagir avec les plaquettes sont plus enclines à induire une El. Les agents antiplaquettaires utilisés ont été l'aspirine (inhibiteur du COX1), la ticlopidine (inhibiteur du P2Y12, le récepteur de l'ADP), et l'eptifibatide et Pabciximab, deux inhibiteurs du GPIIb/IIIa, le récepteur plaquettaire pour le fibrinogène. Les anticoagulants étaient le dabigatran etexilate, inhibant lathrombine et l'acenocumarol, un antagoniste de la vitamine K. L'aspirine, la ticlopidine ou l'eptifibatide seuls n'ont pas permis de prévenir l'infection valvulaire (> 75% animaux infectés). En revanche, la combinaison d'aspirine et de ticlopidine, aussi bien que l'abciximab, ont protégé 45% - 88% des animaux de l'EI par S. gordonii et par S. aureus. L'antithrombotique dabigatran etexilate à protégé 75% des rats contre l'EI par S. aureus, mais pas (< 30% de protection) par S. gordonii. L'acenocoumarol n'a pas eu d'effet sur aucun des deux organismes. En général, ces résultats suggèrent un possible rôle pour les antiplaquettaires et du dabigatran etexilate dans la prophylaxie de l'EI dans un contexte de bactériémies récurrentes de faibles intensités. Cependant, l'effet bénéfique des antiplaquettaires doit être soupesé avec le risque d'hémorragie inhérent à ces molécules, et le fait que les plaquettes jouent un important rôle dans les défenses de l'hôte contre les infections endovasculaires. En plus, le double effet bénéfique du dabigatran etexilate devrait être revu chez les patients porteurs de valves prothétiques, qui ont besoin d'une anticoagulation à vie, et chez lesquels l'EI à S. aureus est associée avec une mortalité de près de 50%. Comme l'approche avec des antiplaquettaires et des antithrombotiques pourrait avoir des limites, une autre stratégie prophylactique pourrait être la vaccination contre des adhésines de surfaces des pathogènes. Chez S. aureus, la protéine de liaison au fibrinogène, ou dumping factor A (ClfA), et la protéine de liaison à la fibronectine (FnbpA) sont des facteurs de virulence nécessaires à l'initiation et l'évolution de PEI. Elles représentent donc des cibles potentielles pour le développement de vaccins contre cette infection. Récemment, des nombreuses publications ont décrit que la bactérie Lactococcus lactis pouvait être utilisée comme vecteur pour la diffusion d'antigènes bactériens in vivo, et que cette approche pourrait être une stratégie de vaccination contre les infections bactériennes. Nous avons exploré l'effet de l'immunisation par des recombinant de L. lactis exprimant le ClfA, la FnbpA, ou le ClfA ensemble avec et une forme tronquée de la FnbpA (Fnbp, comprenant seulement le domaine de liaison à la fibronectine mais sans le domaine A de liaison au fibrinogène [L. lactis ClfA/Fnbp]), dans la prophylaxie de PIE expérimentale à S. aureus. L. lactis ClfA a été utilisés comme agent d'immunisation contre la souche S. aureus Newman (qui a particularité de n'exprimer que le ClfA, mais pas la FnbpA). L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, et L. lactis ClfA/Fnbp, ont été utilisé comme agents d'immunisation contre une souche isolée d'une IE, S. aureus P8 (exprimant ClfA et FnbpA). L'immunisation avec L. lactis ClfA a généré des anticorps anti-ClfA fonctionnels, capables de bloquer la liaison de S. aureus Newman au fibrinogène in vitro et protéger 13/19 (69%) animaux d'une El due à S. aureus Newman (P < 0.05 comparée aux contrôles). L'immunisation avec L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, ou L. lactis ClfA/Fnbp, a généré des anticorps contre chacun de ces antigènes. Cependant, ils n'ont pas permis de bloquer l'adhésion de S. aureus P8 au fibrinogène et à la fibronectine in vitro. De plus, l'immunisation avec L. lactis ClfA ou L. lactis FnbpA s'est avérée inefficace in vivo (< 10% d'animaux protégés d'une El) et l'immunisation avec L. lactis ClfA/Fnbp a fourni une protection limitée de l'EI (8/23 animaux protégés; P < 0.05 comparée aux contrôles) après inoculation avec S. aureus P8. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que L. lactis est un système efficace pour la présentation d'antigènes in vivo et potentiellement utile pour la prévention de PEI à S. aureus. Cependant, le répertoire de protéines de surface de S. aureus capable d'évoquer une panoplie d'anticorps efficace reste à déterminer.. En résumé, notre étude a démontré expérimentalement, pour la première fois, qu'une bactériémie répétée de faible intensité, simulant la bactériémie ayant lieu, par exemple, lors des activités de la vie quotidienne, est induire un taux d'EI expérimentale similaire à celle induite par une bactériémie de haute intensité suite à une intervention médicale. Dans ce contexte, où l'utilisation d'antibiotiques est pas raisonnable, nous avons aussi montré que d'autres mesures prophylactiques, comme l'utilisation d'agents antiplaquettaires ou antithrombotiques, ou la vaccination utilisant L. lactis comme vecteur d'antigènes bactériens, sont des alternatives prometteuses qui méritent d'être étudiées plus avant. Thesis Summary Infective endocarditis (IE) is a life-threatening disease that should be prevented whenever possible. Over the last 50 years, guidelines for IE prophylaxis proposed the use of antibiotics in patients undergoing dental or medico-surgical procedures that might induce high, but transient bacteremia. However, recent epidemiological studies indicate that IE occurs independently of medico-surgical procedures and the fact that patients had taken antibiotic prophylaxis or not, i.e., by cumulative exposure to random low-grade bacteremia, associated with daily activities (e.g. tooth brushing) in the case of oral streptococci, or with a colonized site or infected device in the case of staphylococci. Accordingly, the most recent American and European guidelines for IE prophylaxis were revisited and updated to drastically restrain antibiotic use. Nevertheless, the relative risk of IE represented by such cumulative low-grade bacteremia had never been demonstrated experimentally. We developed a new model of experimental IE due to continuous inoculation of low-grade bacteremia, mimicking repeated low-grade bacteremia in humans, and compared the infectivity of Streptococcus gordonii and Staphylococcus aureus in this model to that in the model producing brief, high-level bacteremia. We demonstrated that, after injection of identical bacterial numbers, the rate of infected vegetations was similar in both types of challenge. These experimental results support the hypothesis that cumulative exposure to low-grade bacteremia, outside the context of procedure-related bacteremia, represents a genuine risk of IE, as suggested by human epidemiological studies. In addition, they validate the newer guidelines for IE prophylaxis, which drastic limit the procedures in which antibiotic prophylaxis is indicated. Nevertheless, these refreshed guidelines leave the vast majority (> 90%) of potential IE cases without alternative propositions of prevention, and novel strategies must be considered to propose effective alternative and "global" measures to prevent IE initiation. The more realistic experimental model of IE induced by low-grade bacteremia provides an accurate experimental setting to study new preventive measures applying to cumulative exposure to low bacterial numbers. Since in a context of spontaneous low-grade bacteremia antibiotics are unlikely to solve the problem of IE prevention, we addressed the role of antiplatelet and anticoagulant agents for the prophylaxis of experimental IE induced by S. gordonii and S. aureus. The logic of this approach was based on the fact that platelets are key players in vegetation formation and vegetation enlargement, and on the fact that bacteria capable of interacting with platelets are more prone to induce IE. Antiplatelet agents included the COX1 inhibitor aspirin, the inhibitor of the ADP receptor P2Y12 ticlopidine, and two inhibitors of the platelet fibrinogen receptor GPIIb/IIIa, eptifibatide and abciximab. Anticoagulants included the thrombin inhibitor dabigatran etexilate and the vitamin K antagonist acenocoumarol. Aspirin, ticlopidine or eptifibatide alone failed to prevent aortic infection (> 75% infected animals). In contrast, the combination of aspirin with ticlopidine, as well as abciximab, protected 45% to 88% of animals against IE due to S. gordonii and S. aureus. The antithrombin dabigatran etexilate protected 75% of rats against IE due to S. aureus, but failed (< 30% protection) against S. gordonii. Acenocoumarol had no effect against any bacteria. Overall, these results suggest a possible role for antiplatelet agents and dabigatran etexilate in the prophylaxis of IE in humans in a context of recurrent low- grade bacteremia. However, the potential beneficial effect of antiplatelet agents should be balanced against the risk of bleeding and the fact that platelets play an important role in the host defenses against intravascular infections. In addition, the potential dual benefit of dabigatran etexilate might be revisited in patients with prosthetic valves, who require life-long anticoagulation and in whom S. aureus IE is associated with high mortality rate. Because the antiplatelet and anticoagulant approach might be limited in the context of S. aureus bacteremia, other prophylactic strategies for the prevention of S. aureus IE, like vaccination with anti-adhesion proteins was tested. The S. aureus surface proteins fibrinogen-binding protein clumping-factor A (ClfA) and the fibronectin-binding protein A (FnbpA) are critical virulence factors for the initiation and development of IE. Thus, they represent key targets for vaccine development against this disease. Recently, numerous reports have described that the harmless bacteria Lactococcus lactis can be used as a bacterial vector for the efficient delivery of antigens in vivo, and that this approach is a promising vaccination strategy against bacterial infections. We therefore explored the immunization capacity of non- living recombinant L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, or L. lactis expressing ClfA together with Fnbp (a truncated form of FnbpA with only the fibronectin-binding domain but lacking the fibrinogen-binding domain A [L. lactis ClfA/Fnbp]), to protect against S. aureus experimental IE. L. lactis ClfA was used as immunization agent against the laboratory strain S. aureus Newman (expressing ClfA, but lacking FnbpA). L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, as well as L. lactis ClfA/Fnbp, were used as immunization agents against the endocarditis isolate S. aureus P8 (expressing both ClfA and FnbpA). Immunization with L. lactis ClfA produced anti-ClfA functional antibodies, which were able to block the binding of S. aureus Newman to fibrinogen in vitro and protect 13/19 (69%) animals from IE due to S. aureus Newman (P < 0.05 compared to controls). Immunization with L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA or L. lactis ClfA/Fnbp, produced antibodies against each antigen. However, they were not sufficient to block S. aureus P8 binding to fibrinogen and fibronectin in vitro. Moreover, immunization with L. lactis ClfA or L. lactis FnbpA was ineffective (< 10% protected animals) and immunization with L. lactis ClfA/Fnbp conferred limited protection from IE (8/23 protected animals; P < 0.05 compared to controls) after challenge with S. aureus P8. Together, these results indicate that L. lactis is an efficient delivering antigen system potentially useful for preventing S. aureus IE. They also demonstrate that expressing multiple antigens in L. lactis, yet to be elucidated, will be necessary to prevent IE due to clinical S. aureus strains fully equipped with virulence determinants. In summary, our study has demonstrated experimentally, for the first time, the hypothesis that low-grade bacteremia, mimicking bacteremia occurring outside of a clinical intervention, is equally prone to induce experimental IE as high-grade bacteremia following medico-surgical procedures. In this context, where the use of antibiotics for the prophylaxis of IE is limited, we showed that other prophylactic measures, like the use of antiplatelets, anticoagulants, or vaccination employing L. lactis as delivery vector of bacterial antigens, are reasonable alternatives that warrant to be further investigated.

Sondage pilote concernant la fréquentation d'une unité mobile de mammographie

En matière de dépistage du cancer du sein, il a été proposé de compléter les moyens techniques actuellement disponibles des praticiens du canton de Vaud par ceux d'une unité mobile de mammographie. Avant de se lancer dans cette aventure, il paraît raisonnable d'estimer le volume et la nature de la demande pour ce nouveau service. La participation des femmes vaudoises peut être évaluée par une enquête de population. Pour préparer cette enquête, un sondage téléphonique pilote a été effectué, permettant d'en estimer la faisabilité, le coût et le rendement.

Ripensare l'autonomia: fondamenti critici : per una critica della nozione di autonomia nella bioetica statunitense

Résumé de la thèseLe présent travail analyse la notion d'autonomie en éthique biomédicale et en propose unecompréhension à partir des théories de la délibération éthique. La thèse s'articule en deux parties.La première partie consiste en l'examen de la conception de l'autonomie développée en éthiquebiomédicale. Notamment, on retrace les origines de la notion de l'autonomie du patient dans lecontexte états-unien, on analyse l'élaboration de l'autonomie sous la forme de principe éthique, etl'on considère les critiques qui lui ont été adressées. Cette première partie débouche sur la thèsesuivante: en éthique biomédicale, l'autonomie est pensée comme un outil pour la légitimation deschoix, des pratiques, ou des politiques de santé, non pas comme réflexion critique sur les raisonspour agir ou sur les conditions des choix. Le risque est que l'autonomie se réduise à un dispositif dereproduction des normes et des conditions de l'interaction, sans pour autant remettre en discussionla rationalité médicale qui prédispose les options de choix et qui justifie les pratiques et lespolitiques dans le contexte du soin. Cette conception de l'autonomie présuppose une théorie de ladélibération éthique «en troisième personne». Selon cette théorie, la délibération consiste en uneprise de distance du point de vue subjectif de l'agent, pour assumer un point de vue plus objectif: lepoint de vue d'un «spectateur» impartial. Ainsi, le but de la délibération éthique est l'élaboration deraisons morales objectives, partageables par toute personne raisonnable, pouvant générer unconsensus sur la justification des actions. Cette théorie de la délibération a une implicationimportante pour la conception de l'autonomie en éthique biomédicale: l'autonomie est représentéecomme un principe moral partageable, comme le résultat d'un processus d'abstraction réflexive.Selon une théorie de la délibération éthique différente, que l'on appelle «en première personne», onpeut apprécier la valeur de l'autonomie seulement du point de vue de l'«agent». Ainsi, l'autonomieest la véritable modalité de la délibération éthique, dont le but est la constitution de soi-même, deson intégrité et identité morale. Dans ce travail, on s'est donc demandé si et comment cette manièrede concevoir la délibération du point de vue de l'agent peut apporter quelque chose à lacompréhension de la valeur de l'autonomie personnelle en éthique biomédicale.La deuxième partie de la thèse explore deux modèles de l'autonomie en première personnedéveloppés dans le débat philosophique plus récent: le modèle «hiérarchique» et le modèle«constructiviste kantien». Les deux modèles débouchent sur une compréhension «monologique» del'autonomie, qui est centrée sur l'agent et qui ne tient pas suffisamment compte du contexterelationnel du soin. Pour apprécier la valeur de l'autonomie dans les relations intersubjectives il fautadopter une perspective différente, que l'on appelle «en deuxième personne». Selon cette théorie, ladélibération est un dialogue entre les agents et l'autonomie est issue d'une relation de respect etreconnaissance réciproque. Comme l'autonomie est toujours issue d'une relation de réciprocité,comme elle est essentiellement relationnelle, elle n'est pas une entreprise simplement singulièremais toujours et inévitablement plurielle, collective. Ainsi, l'autonomie peut représenter un idéalnon seulement personnel mais aussi public. Il s'agit d'un idéal qu'on peut adopter dans nos relationsréciproques, un idéal normatif qui nous demande d'interroger la praticabilité de l'autonomie, c'est-àdired'identifier les sources de sa vulnérabilité. Cette vulnérabilité se situe à trois niveaux: au niveaudes relations interpersonnelles, au niveau des pratiques et des institutions, et au niveau des liensd'appartenance à des communautés culturelles ou à des groupes sociaux, qui contribuent à définirles relations réciproques et donc l'exercice de l'autonomie. Ces trois sources de vulnérabilité del'autonomie se retrouvent, toutes les trois, dans le contexte du soin. Selon cette conception del'autonomie, le but de la délibération n'est ni l'élaboration des raisons objectives, ni simplement laconstitution de sa propre identité ou intégrité, quant plutôt la construction de notre monde social.Ainsi, l'autonomie est quelque chose dont on est responsables, quelque chose qui nous engage àentrer en dialogue avec l'autre comme interlocuteurs dans une communauté morale.

L'arthroplastie totale de genou: évolution et résultats actuels

Avec 95% de bons résultats à 10 ans, on peut considérer aujourd'hui que l'arthroplastie totale du genou est un traitement fiable des gonarthroses chez des patients âgés à demande fonctionnelle raisonnable. Les quatre complications potentielles principales après la mise en place d'une prothèse totale du genou sont le descellement aseptique, l'infection, le manque de flexion et les douleurs persistantes. En cas de problème avec une prothèse totale du genou, il faut toujours exclure la présence d'une infection avant d'envisager une autre raison. Les innovations actuelles en arthroplastie du genou doivent viser à améliorer les résultats chez les patients jeunes et actifs i.e. tant au niveau de la conception des nouveaux implants, voire des matériaux plus résistants, que des techniques chirurgicales elles-mêmes. Total knee arthroplasty: current advances and results With a 95% success rate at 10 years, total knee arthroplasty can be regarded today as a reliable way of treating knee osteoarthritis in elderly patients with reasonable functional demands. The four main potential complications after placing of a total knee prosthesis are aseptic loosening, infection, lack of flexion and persistent pain. If a problem arises with a total knee prosthesis, infection must always be ruled out before considering other causes. Current innovations in knee arthroplasty should be aimed at improving results in young and active patients, i.e. in regard to both the design of new implants, or tougher materials, and to the surgical techniques themselves.

Improving telecommunication security level by integrating quantum key distribution in communication protocols

Résumé La cryptographie classique est basée sur des concepts mathématiques dont la sécurité dépend de la complexité du calcul de l'inverse des fonctions. Ce type de chiffrement est à la merci de la puissance de calcul des ordinateurs ainsi que la découverte d'algorithme permettant le calcul des inverses de certaines fonctions mathématiques en un temps «raisonnable ». L'utilisation d'un procédé dont la sécurité est scientifiquement prouvée s'avère donc indispensable surtout les échanges critiques (systèmes bancaires, gouvernements,...). La cryptographie quantique répond à ce besoin. En effet, sa sécurité est basée sur des lois de la physique quantique lui assurant un fonctionnement inconditionnellement sécurisé. Toutefois, l'application et l'intégration de la cryptographie quantique sont un souci pour les développeurs de ce type de solution. Cette thèse justifie la nécessité de l'utilisation de la cryptographie quantique. Elle montre que le coût engendré par le déploiement de cette solution est justifié. Elle propose un mécanisme simple et réalisable d'intégration de la cryptographie quantique dans des protocoles de communication largement utilisés comme les protocoles PPP, IPSec et le protocole 802.1li. Des scénarios d'application illustrent la faisabilité de ces solutions. Une méthodologie d'évaluation, selon les critères communs, des solutions basées sur la cryptographie quantique est également proposée dans ce document. Abstract Classical cryptography is based on mathematical functions. The robustness of a cryptosystem essentially depends on the difficulty of computing the inverse of its one-way function. There is no mathematical proof that establishes whether it is impossible to find the inverse of a given one-way function. Therefore, it is mandatory to use a cryptosystem whose security is scientifically proven (especially for banking, governments, etc.). On the other hand, the security of quantum cryptography can be formally demonstrated. In fact, its security is based on the laws of physics that assure the unconditional security. How is it possible to use and integrate quantum cryptography into existing solutions? This thesis proposes a method to integrate quantum cryptography into existing communication protocols like PPP, IPSec and the 802.l1i protocol. It sketches out some possible scenarios in order to prove the feasibility and to estimate the cost of such scenarios. Directives and checkpoints are given to help in certifying quantum cryptography solutions according to Common Criteria.

Les premiers épisodes psychotiques: de l'importance du case management

Depuis 2004, le département de psychiatrie du centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) offre une prise en charge spécifique pour les patients présentant un premier épisode psychotique. La rupture de soins très fréquente, dès la sortie de l'hôpital, le mauvais pronostic à long terme en fonction de la durée de la psychose non traitée et enfin le taux élevé de tentatives de suicide avant une première hospitalisation se sont avérés suffisamment inquiétants et significatifs pour qu'une prise en charge de ce type puisse obtenir un soutien décisif. Dans l'article qui suit, nous nous proposons de décrire le programme Traitement et intervention précoces dans les troubles psychotiques (TIPP) en mettant en lumière la notion centrale de cette offre de soins, à savoir le rôle du case management. Il s'agira de rappeler brièvement les connaissances actuelles sur les psychoses émergentes, particulièrement la perspective plus optimiste que celle naguère réservée à cette forme de trouble psychique. Nous évoquerons également les offres de soins récentes telles qu'elles se déploient dans différents pays pour nous tourner ensuite plus spécifiquement vers notre expérience lausannoise. C'est à cet égard que nous développerons plus en détails le travail essentiel et spécifique du case manager, fil rouge du programme TIPP au long des trois ans qui le composent. La conclusion portera sur les projets de recherche en cours dédiés à cette population de jeunes patients, avec l'espoir que le changement de paradigme évoqué plus haut, un optimisme raisonnable pour le pronostic, puisse lui-même rester une question ouverte à de nouveaux apports scientifiques.

Low-dose radiotherapy (2x2 Gy) in indolent lymphoma

Dans la prise en charge des maladies oncologiques, la priorité est évidemment d'assurer le contrôle de la maladie (soit le taux de récidive local et la survie globale), surtout lorsque celle-ci est diagnostiquée tôt, à un stade précoce. Cependant, lorsque la maladie est plus avancée et que ce contrôle ne peut être assuré de façon raisonnable, l'accent de la prise en charge est surtout axé sur le confort du patient. Le principe est de fournir à celui-ci, dans la mesure du possible, une qualité de vie acceptable, avec notamment des douleurs bien contrôlées.Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la prise en charge palliative des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade. La survie de ces patients peut être relativement longue (de 5 à 10 ans selon les séries), cependant, le traitement est rarement à visée curative, contrairement aux lymphomes de haut grade, dont la survie est bien moindre, mais avec une chance de guérison après un traitement intensif.Plusieurs études cliniques, à la fois prospectives et rétrospectives, ont démontré l'intérêt d'une irradiation à faible dose {2x2 Gy) lors d'atteintes tymphomateuses à l'origine de symptômes gênants (douleurs, compression par une masse, dyspnée, entre autres). Etant donné la facilité d'administration de ce traitement (seulement 2 séances de radiothérapie sont nécessaires), et sa quasi absence de survenue d'effets secondaires avec cette faible dose totale (4 Gy), nous avons voulu y apporter une contribution suisse.Notre étude rétrospective a permis d'inclure 43 patients entre le CHUV et les HUG. Les résultats que nous avons obtenus sont également dans la ligne des autres études parues, avec un excellent contrôle local, soit un soulagement rapide et durable des symptômes dans la majorité des cas.Nous espérons que ce travail de thèse, publié sous forme d'un article dans « International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics », permettra une prise en charge plus optimale des ces patients en leur apportant un traitement facile à administrer, efficace, sans effets secondaires dans la majorité des cas, et pouvant être répété un grand nombre de fois si nécessaire.

Métaphysique de l'art et esthétique du goût : une relecture dialogique d'Alexander Gottlieb Baumgarten

La présente recherche se propose de désobstruer un certain nombre de catégories « esthétiques », au sens étendu du terme, de leur métaphysique implicite. La thèse que je souhaite défendre se présente sous la forme d'un paradoxe : d'une part, le sens originel d'« esthétique » a été perdu de vue, d'autre part, malgré cet oubli, quiconque s'interroge philosophiquement sur les beaux-arts reçoit, nolens volens, Baumgarten en héritage. Avec AEsthetica (1750/1758), ouvrage inachevé et hautement problématique, nous pourrions dire, citant René Char, qu'il s'agit-là d'un « héritage précédé d'aucun testament ». En d'autres termes, ce qui nous échoit nous occupe, voire nous préoccupe, sans que nous disposions des outils conceptuels pour nous y rapporter librement. Soyons clairs, je ne soutiens pas que l'esthétique philosophique, telle qu'elle s'énonce à ses débuts, soit un passage obligé pour penser l'art, et ce d'autant plus qu'il ne s'agit pas d'un passage, mais proprement d'une impasse. Ce que je veux dire, c'est que Kant répond à Baumgarten, et que Hegel répond à Kant et ainsi de suite. Il n'y a pas de tabula rasa dans l'histoire de la pensée, et l'oubli de l'historicité d'une pensée est le meilleur moyen de la neutraliser en simple supplément culturel, tout en demeurant entièrement captifs de ses présupposés.Au départ, la question qui motivait implicitement la rédaction de cette recherche se formulait ainsi : « Dans quelle mesure la philosophie énonce-t-elle quelque chose d'important au sujet des beaux-arts ? » Au fil du temps, la question s'est inversée pour devenir : « Qu'est-ce que les écrits sur les beaux- arts, tels qu'ils foisonnent au 18e siècle, nous enseignent à propos de la philosophie et des limites inhérentes à sa manière de questionner ?» Et gardons-nous de penser qu'une telle inversion cantonne la question de l'esthétique, au sens très large du terme, à n'être qu'une critique immanente à l'histoire de la philosophie. Si la philosophie était une « discipline » parmi d'autres, un « objet » d'étude possible dans la liste des matières universitaires à choix, elle ne vaudrait pas, à mon sens, une seule heure de peine. Mais c'est bien parce que la philosophie continue à orienter la manière dont nous nous rapportons au « réel », au « monde » ou à l'« art » - je place les termes entre guillemets pour indiquer qu'il s'agit à la fois de termes usuels et de concepts philosophiques - que les enjeux de la question de l'esthétique, qui est aussi et avant tout la question du sentir, excèdent l'histoire de la philosophie.Pour introduire aux problèmes soulevés par l'esthétique comme discipline philosophique, j'ai commencé par esquisser à grands traits la question du statut de l'image, au sens le plus général du terme. Le fil conducteur a été celui de l'antique comparaison qui conçoit la poésie comme une « peinture parlante » et la peinture comme une « poésie muette ». Dans le prolongement de cette comparaison, le fameux adage ut pictura poesis erit a été conçu comme le véritable noeud de toute conception esthétique à venir.Il s'est avéré nécessaire d'insister sur la double origine de la question de l'esthétique, c'est-à-dire la rencontre entre la pensée grecque et le christianisme. En effet, l'un des concepts fondamentaux de l'esthétique, le concept de création et, plus spécifiquement la possibilité d'une création ex nihiio, a été en premier lieu un dogme théologique. Si j'ai beaucoup insisté sur ce point, ce n'est point pour établir une stricte identité entre ce dogme théologique et le concept de création esthétique qui, force est de l'admettre, est somme toute souvent assez flottant dans les écrits du 18e siècle. L'essor majeur de la notion de création, couplée avec celle de génie, sera davantage l'une des caractéristiques majeures du romantisme au siècle suivant. La démonstration vise plutôt à mettre en perspective l'idée selon laquelle, à la suite des théoriciens de l'art de la Renaissance, les philosophes du Siècle des Lumières ont accordé au faire artistique ou littéraire une valeur parfaitement inédite. Si l'inventeur du terme « esthétique » n'emploie pas explicitement le concept de création, il n'en demeure pas moins qu'il attribue aux poètes et aux artistes le pouvoir de faire surgir des mondes possibles et que ceux-ci, au même titre que d'autres régions de l'étant, font l'objet d'une saisie systématique qui vise à faire apparaître la vérité qui leur est propre. Par l'extension de l'horizon de la logique classique, Baumgarten inclut les beaux-arts, à titre de partie constituante des arts libéraux, comme objets de la logique au sens élargi du terme, appelée « esthético- logique ». L'inclusion de ce domaine spécifique d'étants est justifiée, selon les dires de son auteur, par le manque de concrétude de la logique formelle. Or, et cela n'est pas le moindre des paradoxes de l'esthétique, la subsomption des beaux-arts sous un concept unitaire d'Art et la portée noétique qui leur est conférée, s'opère à la faveur du sacrifice de leur singularité et de leur spécificité. Cela explique le choix du titre : « métaphysique de l'Art » et non pas « métaphysique de l'oeuvre d'art » ou « métaphysique des beaux-arts ». Et cette aporîe constitutive de la première esthétique est indépassable à partir des prémices que son auteur a établies, faisant de la nouvelle discipline une science qui, à ce titre, ne peut que prétendre à l'universalité.Au 18e siècle, certaines théories du beau empruntent la voie alternative de la critique du goût. J'ai souhaité questionner ces alternatives pour voir si elles échappent aux problèmes posés par la métaphysique de l'Art. Ce point peut être considéré comme une réplique à Kant qui, dans une note devenue célèbre, soutient que « les Allemands sont les seuls à se servir du mot "esthétique" pour désigner ce que d'autres appellent la critique du goût ». J'ai démontré que ces deux termes ne sont pas synonymes bien que ces deux positions philosophiques partagent et s'appuient sur des présupposés analogues.La distinction entre ces deux manières de penser l'art peut être restituée synthétiquement de la sorte : la saisie systématique des arts du beau en leur diversité et leur subsomption en un concept d'Art unitaire, qui leur attribue des qualités objectives et une valeur de vérité indépendante de toute saisie subjective, relègue, de facto, la question du jugement de goût à l'arrière-plan. La valeur de vérité de l'Art, définie comme la totalité des qualités intrinsèques des oeuvres est, par définition, non tributaire du jugement subjectif. Autrement dit, si les oeuvres d'art présentent des qualités intrinsèques, la question directrice inhérente à la démarche de Baumgarten ne peut donc nullement être celle d'une critique du goût, comme opération subjective {Le. relative au sujet, sans que cela soit forcément synonyme de « relativisme »), mais bien la quête d'un fondement qui soit en mesure de conférer à l'esthétique philosophique, en tant que métaphysique spéciale, sa légitimité.Ce qui distingue sur le plan philosophique le projet d'une métaphysique de l'Art de celui d'une esthétique du goût réside en ceci que le premier est guidé, a priori, par la nécessité de produire un discours valant universellement, indépendant des oeuvres d'art, tandis que le goût, pour s'exercer, implique toujours une oeuvre singulière, concrète, sans laquelle celui-ci ne reste qu'à l'état de potentialité. Le goût a trait au particulier et au contingent, sans être pour autant quelque chose d'aléatoire. En effet, il n'est pas un véritable philosophe s'interrogeant sur cette notion qui n'ait entrevu, d'une manière ou d'une autre, la nécessité de porter le goût à la hauteur d'un jugement, c'est-à-dire lui conférer au moins une règle ou une norme qui puisse le légitimer comme tel et le sauver du relativisme, pris en son sens le plus péjoratif. La délicatesse du goût va même jusqu'à être tenue pour une forme de « connaissance », par laquelle les choses sont appréhendées dans toute leur subtilité. Les différents auteurs évoqués pour cette question (Francis Hutcheson, David Hume, Alexander Gerard, Louis de Jaucourt, Montesquieu, Voltaire, D'Alembert, Denis Diderot, Edmund Burke), soutiennent qu'il y a bien quelque chose comme des « normes » du goût, que celles-ci soient inférées des oeuvres de génie ou qu'elles soient postulées a priori, garanties par une transcendance divine ou par la bonté de la Nature elle-même, ce qui revient, en dernière instance au même puisque le geste est similaire : rechercher dans le suprasensible, dans l'Idée, un fondement stable et identique à soi en mesure de garantir la stabilité de l'expérience du monde phénoménal.La seconde partie de la recherche s'est articulée autour de la question suivante : est-ce que les esthétiques du goût qui mesurent la « valeur » de l'oeuvre d'art à l'aune d'un jugement subjectif et par l'intensité du sentiment échappent aux apories constitutives de la métaphysique de l'Art ?En un sens, une réponse partielle à cette question est déjà contenue dans l'expression « esthétique du goût ». Cette expression ne doit pas être prise au sens d'une discipline ou d'un corpus unifié : la diversité des positions présentées dans cette recherche, bien que non exhaustive, suffit à le démontrer. Mais ce qui est suggéré par cette expression, c'est que ces manières de questionner l'art sont plus proches du sens original du terme aisthêsis que ne l'est la première esthétique philosophique de l'histoire de la philosophie. L'exercice du goût est une activité propre du sentir qui, en même temps, est en rapport direct avec la capacité intellectuelle à discerner les choses et à un juger avec finesse et justesse.Avec le goût esthétique s'invente une espèce de « sens sans organe » dont la teneur ontologique est hybride, mais dont le nom est identique à celui des cinq sens qui procurent la jouissance sensible la plus immédiate et la moins raisonnable qui soit. Par la reconnaissance de l'existence d'un goût « juste » et « vrai », ou à défaut, au moins de l'existence d'une « norme » indiscutable de celui-ci, c'est-à-dire de la possibilité de formuler un jugement de goût une tentative inédite de spîritualisation de la sensibilité a lieu.Par conséquent, il est loin d'être évident que ce que j'ai appelé les esthétiques du goût échappent à un autre aspect aporétique de la métaphysique de l'Art, à savoir : passer à côté du caractère singulier de telle ou telle oeuvre afin d'en dégager les traits universels qui permettent au discours de s'étayer. Dans une moindre mesure, cela est même le cas dans les Salons de Diderot où, trop souvent, le tableau sert de prétexte à l'élaboration d'un discours brillant.Par contre, tout l'intérêt de la question du goût réside en ceci qu'elle présente, de façon particulièrement aiguë, les limites proprement métaphysiques dont l'esthétique, à titre de discipline philosophique, se fait la légataire et tente à sa manière d'y remédier par une extension inédite du concept de vérité et sa caractérisai ion en termes de vérité « esthéticologique » au paragraphe 427 de Y Esthétique. Cela dit, le fait même que dans l'empirisme la sensibilité s'oppose, une fois de plus, à l'intellect comme source de la naissance des idées - même si c'est dans la perspective d'une réhabilitation de la sensibilité -, indique que l'horizon même de questionnement demeure inchangé. Si le goût a pu enfin acquérir ses lettres de noblesse philosophique, c'est parce qu'il a été ramené, plus ou moins explicitement, du côté de la raison. Le jugement portant sur les arts et, de manière plus générale, sur tout ce qui est affaire de goût ne saurait se limiter au sentiment de plaisir immédiat. Le vécu personnel doit se transcender en vertu de critères qui non seulement permettent de dépasser le relativisme solipsiste, mais aussi de donner forme à l'expérience vécue afin qu'elle manifeste à chaque fois, et de façon singulière, une portée universelle.Le goût, tel qu'il devient un topos des discours sur l'art au 18e siècle, peut, à mon sens, être interprété comme l'équivalent de la glande pinéale dans la physiologie cartésienne : l'invention d'un « je ne sais quoi » situé on ne sait où, sorte d'Hermès qui assure la communication entre l'âme et le corps et sert l'intermédiaire entre l'intellect et la sensibilité. L'expérience décrite dans l'exercice du goût implique de facto une dimension par définition occultée par la métaphysique de l'Art : le désir. Pour goûter, il faut désirer et accepter d'être rempli par l'objet de goût. Dans l'exercice du goût, le corps est en jeu autant que l'intellect, il s'agit d'une expérience totale dans laquelle aucune mise à distance théorétique n'est, en un premier temps, à même de nous prémunir de la violence des passions qui nous affectent. L'ambiguïté de cette notion réside précisément dans son statut ontologiquement problématique. Mais cette incertitude est féconde puisqu'elle met en exergue le caractère problématique de la distinction entre corps et esprit. Dans la notion de goût est contenue l'idée que le corps pense aussi et que, par voie de conséquence, la sensibilité n'est pas dépourvue de dimension spirituelle. Reste que formuler les choses de la sorte revient à rejouer, en quelque sorte, l'antique diaphorâ platonicienne et à convoquer, une fois de plus, les grandes oppositions métaphysiques telles que corps et âme, sensible et intelligible, matière et forme.La troisième partie est entièrement consacrée à Shaftesbury qui anticipe le statut ontologiquement fort de l'oeuvre d'art (tel qu'il sera thématisé par Baumgarten) et l'allie à une critique du goût. Cet auteur peut être considéré comme une forme d'exception qui confirme la règle puisque sa métaphysique de l'Art laisse une place prépondérante à une critique du goût. Mais le cumul de ces deux caractéristiques opposées un peu schématiquement pour les besoins de la démonstration n'invalide pas l'hypothèse de départ qui consiste à dire que la saisie philosophique de la question du goût et l'invention conjointe de l'esthétique au 18e siècle sont deux tentatives de trouver une issue au problème du dualisme des substances.Cette recherche doit être prise comme une forme de propédeutique à la fois absolument nécessaire et parfaitement insuffisante. Après Baumgarten et le siècle du goût philosophique, les propositions de dépassement des apories constitutives d'une tradition qui pense l'art à partir de couples d'oppositions métaphysiques tels qu'âme et corps, forme et matière, ainsi que leurs traductions dans les arts visuels (dessin et couleur ou encore figuration et abstraction), n'ont pas manqué. Il aurait fallu in fine s'effacer pour laisser la place aux plasticiens eux-mêmes, mais aussi aux poètes, non plus dans l'horizon de Y ut pictura, mais lorsqu'ils expriment, sans verser dans l'analyse conceptuelle, leurs rencontres avec telle ou telle oeuvre (je pense à Baudelaire lorsqu'il évoque Constantin Guys, à Charles Ferdinand Ramuz lorsqu'il rend hommage à Cézanne ou encore à Pascal Quignard lorsqu'il raconte les fresques de la maison des Dioscures à Pompéi, pour ne citer que trois noms qui affleurent immédiatement à ma mémoire tant leur souvenir est vivace et leur exemple un modèle). Et puis il s'agit, malgré tout, de ne pas renoncer pour autant au discours esthétique, c'est- à-dire à la philosophie, mais de réinterroger les catégories dont nous sommes les légataires et de penser avec et au-delà des limites qu'elles nous assignent. Mais cela ferait l'objet d'un autre ouvrage.

Faire et défaire le voisinage : les fêtes de quartier comme reflet de relations sociales et culturelles

Ce livre traque un objet jusqu'ici resté dans l'ombre de l'histoire, le voisinage en milieu urbain. Dans les villes de l'Europe en voie d'industrialisation et d'urbanisation massive, du XVIIIe au XXe siècle, comment approcher les cohabitations quotidiennes ? De la contrainte à l'accommodement, de la sociabilité choisie à la promiscuité subie, des crispations construites aux frontières érigées, de la dénonciation au crime, l'histoire, l'anthropologie et l'urbanisme sont mobilisées pour cette étude novatrice.

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Le management stratégique est devenu un outil de gestion presque incontournable dans les organisations publiques, notamment du fait de la généralisation de la contractualisation et de gouvernance à distance. Bien sûr, gérer sur la base d'une stratégie afin d'atteindre des objectifs précis paraît fort raisonnable. Cependant, l'étude du fonctionnement contemporain des organisations publiques démontre que le management stratégique se limite bien souvent à des stratégies de contrôle, conduisant à une bureaucratisation accrue des organisations publiques en lieu et place d'une plus grande liberté managériale. Nous expliquons ce mécanisme en prenant pour exemple le secteur hospitalier suisse en pleine restructuration.

Internationales Fusionskontrollrecht - Konflikt und Konvergenz : Eine Untersuchung mit Schwerpunkt auf dem Europäischen un US-amerikanischen Fusionskontrollrecht anhand der Zusammenschlussvorhaben Boeing/MDD und GE/Honeywell

Résumé I. Introduction La présente étude analyse les conflits entre les autorités nationales de concurrence dans le cas de figure où plusieurs autorités examinent en même temps la convergence d'une opération de concentration avec leur droit de concentration respectif. Tandis que le débat concernant le contrôle parallèle des opérations de concentration internationales est aujourd'hui extrêmement vif, la recherche fondamentale sur ce sujet n'a pas encore beaucoup avancé. Cependant il y a un besoin de réforme évident, un besoin au centre duquel se situe une réflexion sur l'organisation du droit de concurrence international. Le but de cette étude est donc de fournir une vue d'ensemble des conflits possibles entre les autorités nationales de concurrence en matière politique, économique et juridique (matérielle et procédurale) causés par une opération de concentration internationale. L'objectif n'est pas de fournir une évaluation des différents systèmes de contrôle de concentration, mais plutôt de chercher la source des conflits. Par ailleurs, l'analyse qui suit insistera sur la nécessité d'une solution internationale de ces conflits. II. Arrière-plan Depuis plusieurs décennies, les relations économiques internationales entre les Etats et les entreprises ont été profondément marquées par un processus dynamique de globalisation et de libéralisation. La libéralisation a engendré une croissance énorme du commerce mondial. En conséquence, les entreprises ont développé des stratégies globales pour arriver à une croissance durable. Ainsi, le nombre et la taille des entreprises internationales a constamment augmenté. À cause de cette présence globale des entreprises, les anciens marchés nationaux ou régionaux sont devenus des marchés globaux. Dans le cadre de la libéralisation économique, beaucoup d'Etats ainsi que l'Union Européenne ont reconnu que la concurrence est le moyen approprié pour faire progresser l'innovation et la croissance économique. Il faut donc maintenir et développer les structures de concurrence. Pour cela, il faut surveiller dans le cadre du droit de contrôle international toutes les pratiques concertées dont l'objet ou l'effet serait de restreindre la concurrence, ainsi que les abus d'une position dominante ou les opérations de concentration d'entreprises. Jusqu'à présent, sur environ 200 Etats souverains existants au monde, une bonne centaine ainsi que l'Union Européenne (l'UE) ont développé un droit de concurrence. Et parmi ces Etats, 75 environ ont créé un droit de contrôle de concentration. Mais ces règles nationales ne sont pas toujours appropriées au regard de l'économie mondiale. On constate plutôt que ,,l'internationalisation croissante des marchés [...] n'a pas été suivie d'une internationalisation parallèle de la politique de concurrence". Par ailleurs, un grand nombre d'Etats appliquent leur droit de concurrence également en dehors de leur propre territoire afin de contrôler les abus à l'étranger. Même si on peut comprendre ce besoin de contrôle, cette évolution risque de provoquer des conflits avec les législations des autres Etats concernés. D'autres difficultés naissent des différences théoriques ou pratiques des systèmes du droit de la concurrence ou de régulations divergentes du point de vue matériel et procédural. Même sur la base de règles comparables, des divergences apparaissent à cause de différentes méthodes d'interprétation ou d'application. La communauté internationale s'emploie à combattre toutes les barrières au commerce transnational -notamment dans le cadre de l'Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Mais si elle néglige de lutter en même temps contre les barrières commerciales établies par les entreprises elles-mêmes, elle risque de perdre les gains d'efficacité et de bien public déjà acquis par la suppression des barrières commerciales publiques. Car certaines actions des entreprises privées, comme l'exclusion ou la répartition mutuelle du marché, peuvent aussi bien conduire à des restrictions de la concurrence que les barrières commerciales publiques, tarifaires ou non-tarifaires, et peuvent même s'y substituer. III. Plan de l'étude Après l'Introduction, la partie B traite de la coopération de l'Union Européenne avec les Etats-Unis en matière du droit de la concurrence. En effet, les accords bilatéraux entre l'UE et les Etats-Unis montrent les possibilités et les limites d'une telle coopération. Les conflits entre les autorités de concurrence résultent de la mondialisation croissante et de l'intensification de la concurrence qui en découle. Aussi, ces conflits ne sont pas seulement d'ordre théorique mais également d'une grande importance pratique comme le montre l'analyse des deux cas dans la partie C. Les autorités de concurrence des Etats-Unis et de l'Union Européenne ont chacun de leur côté examiné la fusion des entreprises Boeing Corporation et McDonnell Douglas Corporation (MDD), ainsi que le projet de fusion entre Honeywell International Inc. (Honeywell) et General Electric Co. (GE). Or, ces deux procédures sont paradigmatiques en ce qui concerne la sensibilité politique des autorités de concurrence et les limites de la coopération bilatérale. Après ces analyse de cas, la partie D qui compare le droit de contrôle de concentration aux Etats-Unis et en Europe et examine les conflits éventuels entre les deux systèmes constitue la partie principale de l'étude. Les sources de ces conflits peuvent être aussi bien trouvées dans le droit matériel que dans le droit procédural, tout comme dans les différences d'orientation politique générale des deux systèmes. La partie E montre les différentes solutions qui ont été proposées dans ce cadre. Ensuite, ces propositions sont comparées avec celles concernant l'harmonisation des politiques de concurrence et de contrôle de concentrations. Sur la base de ces résultats, une proposition de solution montrant les premiers pas nécessaires pour résoudre les conflits existants entre les autorités de concurrence est présentée. IV. Résumé des conflits L'étude aboutit à la constatation que presque tous les aspects du contrôle des concentrations constituent un important potentiel de conflits. Celui-ci est d'ailleurs bien plus important que l'on ne pourrait penser au w des lois applicables. La complexité du droit de la concurrence provoque nécessairement des conflits. Mais il faut également tenir compte des différences fondamentales concernant les objectifs politiques des Etats, les formes d'institutionnalisation des autorités de concurrence et la prise en considération des pays en développement ou des pays émergents. Les différences purement juridiques accroissent le potentiel de conflits entre les Etats et empêchent une intensification de la coopération. Cela est notamment vrai pour la définition de la concentration, l'application extraterritoriale du droit national, la notification obligatoire et ses seuils fixés. Concernant le droit matériel, les conflits se situent dans les domaines de la délimitation du marché, le critère d'incompabilité, l'analyse économique, la prise en compte des gains d'efficacité, l'importance de la concentration de sauvetage ainsi que de l'application du principe de ,,comity of nations". Du point de we du droit procédural, les différences d'inscription obligatoire et d'interdiction partielle de l'accomplissement consécutif donnent autant également lieu à des conflits potentiels que les différences de méthode d'investigation et d'exécution des décisions publiques. Il en va de même pour les différents remèdes ou les sanctions prévues pour le mépris des décisions des autorités ou des tribunaux et la position des parties tierces dans la procédure est également un facteur de conflit. Enfin, il faut mentionner le manque de transparence qui nuit à la sécurité juridique. L'application arbitraire du droit, le protectionnisme, le mercantilisme ainsi que le manque de sécurité juridique augmentent le danger de conflits interétatiques. La coopération entre les Etats-Unis et l'Union Européenne sur la base de l'accord de 1991 n'a pas vraiment réduit ce potentiel de conflits. Cela s'est notamment avéré au moment des projets de fusion entre GE et Honeywell et de la reprise de MDD par Boeing. V. Les possibilités d'harmonisation Aussi bien la nécessité que la faisabilité d'une harmonisation globale du droit de la concurrence et d'une politique de la concurrence sont encore très discutés. La plupart des débats tournent plutôt autour de l'arrangement concret d'un tel droit harmonisé que de l'objectif général d'une harmonisation. Quelques Etats comme les Etats-Unis redoutent une trop grande perte de souveraineté et veulent par conséquent maintenir leur méthode unilatérale et extraterritoriale. Cependant, la plupart des experts des organisations internationales comme ceux des autorités de concurrence et du public intéressé approuvent l'idée d'un droit de concurrence international. Etant donné la gravité de certains conflits, de nombreux Etats et un grand nombre de juristes perçoivent la nécessité de développer la conscience d'une indispensable harmonisation, et un accord sur ce plan semble parfaitement possible. Parmi ceux qui soutiennent cet accord l'on trouve presque tous les Etats membres de l'Organisation de coopération et de développement économiques (l'OCDE), de nombreux Etats membres de l'OMC, de l'Organisations des nations unies (l'ONU) et de l'Accord de libre-échange nord-américain (l'ALENA), particulièrement les Etats de l'UE, l'Australie, le Japon, le Canada, le Mexique, la Nouvelle Zélande et quelques représentants des autorités de concurrence des Etats-Unis. La méthode la plus efficace et raisonnable pour lutter contre les obstacles privés à la concurrence est la coopération et la coordination globale des mécanismes de contrôle. Les forums et les structures nécessaires pour la préparation d'une telle tâche existent déjà. Ainsi, le cadre institutionnel éprouvé de l'OMC pourra faire progresser le processus d`harmonisation. Il faudrait simplement élargir les compétences de l'OMC pour garantir un contrôle international efficace. L'harmonisation sur le plan international serait plus efficace qu'une harmonisation unilatérale ou bilatérale. La flexibilité d'un accord international pourrait être garanti par 1"insertion de cet accord dans le Mémorandum d'accords commerciaux plurilatéraux (Annexe 4) de l'OMC. Ainsi, cet accord ne serait obligatoire que pour les Etats membres qui l'auraient déjà approuvé séparément. Les autres Etats auraient la possibilité de le signer plus tard. En cas de conflits dans le cadre de l'application de cet accord, on pourrait se servir du mécanisme d'arbitrage de l'OMC. Il faudrait également créer une autorité internationale de concurrence et un comité spécial international de concurrence. Un tel accord de l'OMC ne constitue qu'un premier pas. Les exigences minimales de l'accord doivent être renforcées et régulièrement ajustées à l'évolution et aux nouvelles données de l'économie mondiale. Ainsi, le processus d'harmonisation internationale sera l'objet d'une dynamique permanente. VI. Résultats et conclusions L'étude a montré que l'application parallèle des droits nationaux de concurrence est une importante source de conflits. Elle a surtout mis l'accent sur les relations entre les Etats-Unis et l'Union Européenne. Il est d'ailleurs très probable que ce genre de conflits augmente encore dans le futur. En 2000, l'activité mondiale des fusions et acquisitions a eu un volume de 3 billions de dollars Anglo-américains. Cela équivaut à une multiplication par onze du volume de 1991. En 2001, par contre, le volume a de nouveau baissé à 1,6 billions de dollars Anglo-américains. Mais selon les pronostics, le nombre des concentrations va à nouveau augmenter considérablement dans les prochaines années. Cette vague de concentrations internationales est la conséquence de l'intensification mondiale des relations économiques transnationales. Cette évolution va se poursuivre pour autant que les barrières commerciales publiques continuent à être démantelées, que le renforcement de la dérégularisation ouvre de nouveaux marchés à la compétition, que de plus en plus de standards techniques soient harmonisés et que les transports et la communication internationale soient améliorés et moins couteux. Enfin, la consolidation de certains secteurs économiques à la suite de fusions déjà réalisées encourage de plus en plus les entreprises à fusionner sur le plan international et dans des dimensions de plus en plus grandes. Outre les conflits engendrés par les différentes législations nationales, il faut également mentionner les oppositions qui résultent d'une façon indirecte de la compétition entre les différentes autorités de contrôle. Ainsi, par exemple, les conséquences économiques et financières d'un retard dans la procédure de contrôle ou les sanctions importantes imposées aux entreprises concernées sont souvent le sujet de discussions et de conflits politiques. Dans ce cadre, il faut souligner qu'en réalité le droit de concurrence ainsi que le droit de contrôle de concentrations ne vise pas seulement une politique de concurrence mais également la politique industrielle et générale. La diversité de ces différentes visées politiques provoque nécessairement des conflits politiques. La solution présentée à la fin de ce travail voudrait proposer une application efficace du droit de contrôle de concentration sur le plan international. A la base de cette efficacité il y a aurait notamment: L'encouragement d'une politique de concurrence au sein des Etats qui n'ont pas encore développé un droit de concurrence ou qui ne l'exécutent pas d'une manière suffisante. L'encouragement de la concurrence et des concentrations positives améliorant la situation compétitive. La simplification de la coopération des autorités de concurrence. L'accélération des procédures et des décisions. La garantie de la sécurité juridique. La diminution des conflits politiques. L'encouragement d'une amélioration globale du bien public qui est à la base de toute politique commerciale. Ces objectifs ne peuvent être atteints que si le protectionnisme national est battu en brêche et si des systèmes de contrôle international sont installés. Les intérêts des Etats doivent refléter les nouvelles dimensions de l'économie globale qui ne s'arrête pas aux frontières nationales. Pour cela il leur faut accepter certaines pertes de souveraineté et tolérer certaines infractions aux règles internationales de la non-ingérence. Les intérêts nationaux doivent s'ajuster à l'économie mondiale et aux intérêts des autres Etats. Bien entendu, tant que la divergence actuelle entre les marchés internationaux et les systèmes de contrôle nationaux persiste, une amélioration de la situation est peu probable. Pour que cela soit possible, il faudrait une législation qui reflète les nouvelles dimensions de l'économie et ses effets transnationaux et qui, en même temps, augmente et assure une concurrence efficace. Une telle stratégie aiderait non seulement les autorités de concurrence et les Etats mais également tout particulièrement les consommateurs et les entreprises. Car une telle concurrence efficace engendre des entreprises plus efficaces, des produits améliorés, un choix plus grand et des prix plus bas. En fin de compte, un tel effet de bien public diminuerait aussi le risque de conflits interétatiques. Dans le cadre de la consolidation et de l'amélioration des structures juridiques du système de l'OMC, il serait essentiel que les institutions et la méthode d'arbitrage de l'OMC inspirent suffisamment confiance à la communauté internationale des Etats. Car c'est seulement sur la base d'une telle confiance et avec la volonté des Etats de faire un pas décisif en faveur d'un commerce mondial plus libre et plus loyal qu'un projet aussi ambitieux est réalisable. Il est donc essentiel que les responsables réalisent enfin les projets d'harmonisation et de coopération renforcées qu'ils ont si souvent annoncés. En tous cas, une forte ,,dynamique du processus d'harmonisation" sera nécessaire pour progresser sur le terrain de l'harmonisation internationale de la politique de la concurrence. Berlin, 17/08/2006 Florens Girardet

Résultats de la chirurgie des adénomes hypophysaires non fonctionnels de découverte fortuite : étude multicentrique entre Lyon et Lausanne

Introduction.- La découverte fortuite d'un adénome hypophysaire pose le diagnostic d'incidentalome. Un traitement s'impose en cas d'hypersécrétion et/ou troubles visuels. La conduite à tenir, chirurgie ou surveillance, est discutable en l'absence de symptômes et/ou en présence d'une insuffisance antéhypophysaire (IAH) seule pour les incidentalomes hypophysaires non fonctionnels (IHNF). Dans ce travail multicentrique rétrospectif, nous avons étudié le devenir post-chirurgical d'une série d'IHNF asymptomatiques ou ne présentant qu'une IAH. Matériel et méthodes.- Durant la période 2001-2011, parmi les 853 patients opérés d'un adénome hypophysaire par voie transsphénoïdale, les cas d'IHNF étaient sélectionnés. Tous les patients étaient explorés en pré- et postopératoire à 3, 6 et tous les 12 mois avec explorations endocriniennes, ophtalmologique, et radiologique (IRM sans et avec contraste). Les résultats étaient jugés sur le bilan postopératoire à 6 mois (qualité de résection par IRM, résultats endocriniens, ophtalmologiques, morbidité postopératoire). Résultats ou cas rapporté.- Sur 66 IHNF, 34 (52 %) étaient asymptomatiques ou en IAH seule. La céphalée était à l'origine du bilan dans 44 %. Il s'agissait de macroadénomes (hauteur médiane : 18 mm, Knosp 0-1 : 27 %, Knosp 2 : 38 %, Knosp 3 : 32 %, Knosp 4 : 3 %). Neuf patients étaient en IAH. En postopératoire, l'exérèse était totale dans 76 %. Aucun patient n'était aggravé sur le plan visuel. Sur le plan endocrinien, 33 % des patients avec IAH étaient normalisés, 11,5 % améliorés, 44 % stables et 11,5 % aggravés. Les sujets sans IAH étaient aggravés dans 16 %. La morbidité comportait aussi 3 % de fistules de LCR, 3 % de diabète insipide et 3 % de méningite. Il n'y avait pas de différence significative avec la population d'IHNF symptomatiques en termes de qualité d'exérèse, de morbidité mais globalement les résultats ophtalmologiques et endocriniens étaient supérieurs. Conclusion.- Des études ont montré que 67 % des IHNF devenaient symptomatiques avec 12 % de risque d'apoplexie pituitaire sur une période de 5 ans. Cet argument allié à l'absence de morbidité ophtalmologique rend raisonnable la proposition d'une chirurgie d'exérèse précoce donnant de meilleurs résultats fonctionnels pour les IHNF asymptomatiques.

Clinical and laboratory predictors of imported malaria in an outpatient setting: an aid to medical decision making in returning travellers with fever

Si le tableau clinique évoque une malaria et que le résultat des examens parasitologiques n?est pas disponible ou est négatif, le praticien n?a pas d?information basée sur l?évidence pour savoir s?il doit donner ou non un traitement présomptif. Afin d?identifier les facteurs cliniques et paracliniques prédictifs d?une parasitémie à Plasmodium, nous avons mené une étude prospective chez les voyageurs ou migrants en provenance d?une zone tropicale ou subtropicale et qui consultaient pour de la fièvre. Le questionnaire comprenait 49 items explorant les données démographiques, les caractéristiques du voyage, les éléments de l?anamnèse et de l?examen clinique ainsi que les résultats de laboratoire. 336 sujets avec données complètes ont été recrutés (97 patients atteints de malaria et 239 contrôles avec fièvre et examen parasitologique négatif). L?analyse de régression multivariée a permis d?identifier les facteurs prédictifs de maiaria suivants : prophylaxie inadéquate, sudations, absence de douleur abdominale, température )38"C, mauvais état général, splénomégalie, compte leucocytaire (1 O x 1 03/L, plaquettes ~ 1 5 0 x l 03/L, taux d?hémoglobine <12 g/dL et éosinophiles (5%. La présence d?une splénomégalie avait le coefficient de probabilité positif pour un diagnostic de malaria le plus élevé (1 3.6) ; venait ensuite la présence d?une thrombopénie (1 1 .O). Dans le contexte de la consultation ambulatoire de la Policlinique Médicale Universitaire (prévalence de malaria de 29%), la probabilité post- test d?avoir un examen parasitologique positif était de 85% pour la splénomégalie et de 82% pour la thrombopénie. Même si le seuil thérapeutique n?est pas absolument défini, il semble raisonnable d?envisager un traitement présomptif lorsque la probabilité post- test est >80%. Si le médecin est réticent à administrer un traitement sans documentation parasitologique, il devrait au moins se retenir d?entreprendre d?autres investigations coûteuses, et plutôt répéter l?examen parasitologique après 12-24 heures.