Effect of arginine vasopressin on the canine epicardial coronary artery: experiments on V1-receptor-mediated production of nitric oxide

OBJECTIVE: To determine whether arginine vasopressin releases endothelium-derived nitric oxide (EDNO) from the epicardial coronary artery. METHODS: We studied segments of canine left circumflex coronary arteries suspended in organ chambers to measure isometric force. The coronary artery segments were contracted with prostaglandin F2alpha (2 x 10-6M) and exposed to a unique, strong arginine vasopressin concentration (10-6M) or titrated concentrations (10-9 a 10-5 M). RESULTS: The unique dose of arginine vasopressin concentration (10-6M) induced transient, but significant (p<0.05), relaxation in arterial segments with endothelium, and an increase, not significant, in tension in arteries without endothelium. Endothelium-dependent relaxation to arginine vasopressin was inhibited by Ng-monomethyl-L-arginine (L-NMMA, 10-5M) or N G-nitro-L-arginine (L-NOARG) (10-4M), 2 inhibitors of nitric oxide synthesis from L-arginine. Exogenous L-arginine (10-4M), but not D-arginine (10-4M), reversed the inhibitory effect of L-NMMA on vasopressin-mediated vasorelaxation. Endothelium dependent relaxation to vasopressin was also reversibly inhibited by the vasopressin V1-receptor blocker d(CH2)5Try(Me) arginine vasopressin (10-6M) (n=6, P<0.05). CONCLUSION: Vasopressin acts through V1 endothelial receptors to stimulate nitric oxide release from L-arginine.

Characterization of the in vivo cardiac electrophysiologic effects of high-dose cocaine in closed-chest, anesthetized dogs with normal hearts

OBJECTIVE: To characterize the cardiac electrophysiologic effects of cocaine. METHODS: In 8 dogs (9-13 kg), electrophysiologic parameters and programmed stimulation were undertaken using transvenous catheters at baseline, and after cocaine intravenous infusion (12 mg/kg bolus followed by 0.22 mg/kg/min for 25 minutes). RESULTS: Cocaine plasma levels (n=5) rose to 6.73± 0.56 mg/mL. Cocaine did not affect sinus cycle length and arterial pressure. Cocaine prolonged P wave duration (54±6 vs 73±4 ms, P<0.001), PR interval (115±17 vs 164±15 ms, P<0.001), QRS duration (62±10 vs 88±14 ms, P<0.001), and QTc interval (344±28 vs 403±62 ms, P=0.03) but not JT interval (193±35 vs 226±53 ms, NS). Cocaine prolonged PA (9±6 vs 23±8 ms, P<0.001), AH (73±16 vs 92±15 ms; P=0.03), and HV (35±5 vs 45±3ms; P<0.001) intervals and Wenckebach point (247±26 vs 280±28 ms, P=0.04). An increase occurred in atrial (138±8 vs 184± 20 ms; P<0.001) and ventricular (160±15 vs 187±25 ms; P=0.03) refractoriness at a cycle length of 300 ms. Atrial arrhythmias were not induced in any dog. Ventricular fibrillation (VF) was induced in 2/8 dogs at baseline and 4/8 dogs after cocaine. CONCLUSION: High doses of cocaine exert significant class I effects and seem to enhance inducibility of VF but not of atrial arrhythmias.

Estratégia para individualizar uma dose eficiente de betabloqueador em pacientes idosos com isquemia miocárdica e função ventricular esquerda preservada

OBJETIVO: Avaliar estratégia de titulação para prescrever uma dose de propranolol que seria eficiente em reduzir isquemia do miocárdio em idosos. MÉTODOS: Foram estudados 14 homens idosos (73,6 ± 5,3 anos), portadores de doença coronariana estável, documentada pela cinecoronariografia, com resposta isquêmica ao teste ergométrico e função ventricular esquerda preservada. O propranolol foi titulado a fim de atingir redução de 15% na freqüência cardíaca, ao final da carga de 50 W (correspondente às atividades diárias normais de idosos), em testes ergométricos semanais e feito estudo cintilográfico sincronizado das câmaras cardíacas, em repouso e durante exercício, antes e após seu uso. RESULTADOS: As reduções da freqüência cardíaca na carga de 50 W e em repouso foram semelhantes (21% vs 20%; p=0,5100). O propranolol melhorou a duração do exercício (12,2 ± 2,0 min vs 13,1 ± 1,8 min; p=0,0313) e aboliu as alterações do segmento ST induzidas pelo exercício em 8 (57%) pacientes. Em repouso, a fração de ejeção não foi modificada pelo betabloqueador. Durante o exercício máximo, o propranolol reduziu o índice de volume sistólico final e aumentou a fração de ejeção. CONCLUSÃO: A estratégia de empregar betabloqueadores para reduzir a freqüência cardíaca em 15% na carga de 50 W é segura e benéfica nos idosos com isquemia miocárdica e função ventricular preservada. A dose utilizada reduziu a isquemia miocárdica e melhorou a tolerância ao exercício, sem prejudicar o desempenho ventricular durante exercício máximo.

Alta dose de amiodarona em curto período reduz incidência de fibrilação atrial e flutter atrial no pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica

OBJETIVOS: Avaliar se a administração de amiodarona, em doses altas e curso rápido, reduz a incidência de fibrilação ou flutter atrial, após cirurgia de revascularização miocárdica e se reduz, também, o tempo de internação hospitalar. MÉTODOS: A amostra se constituiu de 93 pacientes randomizados, em estudo duplo-cego, para receberem amiodarona (46 pacientes) ou placebo (47 pacientes). A terapia consistia na aplicação de 600mg de amiodarona, três vezes ao dia, iniciada no mínimo 30 horas e no máximo 56 horas antes da cirurgia. RESULTADOS: Fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório ocorreu em 8 dos 46 pacientes no grupo amiodarona (17,4%) e em 19 dos 47 pacientes no grupo placebo (40,4%) (p=0,027). A dose média de amiodarona foi de 2,8g. Os pacientes do grupo amiodarona ficaram hospitalizados por 8,9±3,1 dias, enquanto a internação dos pacientes do grupo placebo foi de 11,4± 8,7 dias (p=0,07). O tempo de internação foi significativamente prolongado nos pacientes que desenvolveram fibrilação ou flutter atrial após a cirurgia, independente do grupo randomizado. CONCLUSÃO: Esta nova alternativa de administração de amiodarona em alta dose e por um curto período, antes da cirurgia de revascularização miocárdica, reduz a incidência de fibrilação ou flutter atrial no pós-operatório desta cirurgia.

Radiolesão vascular como efeito deletério da braquiterapia intra-arterial com dose elevada de Samário-153 em coelhos hipercolesterolêmicos

OBJETIVO: Este estudo tem por objetivo avaliar as alterações vasculares morfológicas e morfométricas induzidas pela braquiterapia com Samário-153 (153 Sm) em coelhos hipercolesterolêmicos, com doses elevadas. MÉTODOS: Foram analisados 43 coelhos hipercolesterolêmicos, brancos, da raça New Zealand, e o total de 86 artérias ilíacas submetidas a lesão por balão de angioplastia. Divididos em três grupos: dois (GI) irradiados com as doses de 15Gy (n=14) e 60Gy (n=36) e um grupo controle (n=36). Foram realizadas avaliação histológica morfométrica e análise histológica qualitativa para análise tecidual. RESULTADOS: Foram observadas uma redução significativa da neoproliferação intimal (NPI) no GI 15 Gy (p<0,0001), uma redução da área de camada média (ACM) (p<0,0001) e % estenose (p<0,0001) comparada com os demais grupos. O GI 60 Gy teve o maior índice de PNI, aumento da ACM, AV e porcentagem de estenose. No GI 60 Gy, observou-se maior número de células xantomatosas (GI 60Gy:86,11% e GI 15Gy:14,29%, p<0,0001), tecido amorfo hialino (GI 60Gy:58,33% e GI 15 Gy:0%, p=0,0001) e proliferação vascular (GI60 Gy:30,56% e GI15 Gy:0%, p=0,0221). Outras análises teciduais não apresentaram diferença estatística entre os grupos. CONCLUSÃO: A dose elevada de 60Gy ocasionou intensa proliferação celular considerada radiolesão vascular, ao contrário da dose de 15Gy que apresentou excelente inibição da neo-proliferação intimal.

Curva dose-resposta do exercício em hipertensos: análise do número de sessões para efeito hipotensor

FUNDAMENTO: O efeito do exercício na pressão arterial já é conhecido, entretanto a curva dose-resposta do efeito hipotensor do exercício em hipertensos ainda não está clara. OBJETIVO: Avaliar a curva dose-resposta do número de sessões necessárias para causar efeito hipotensor em indivíduos hipertensos. MÉTODOS: Participaram deste estudo 88 indivíduos, com 58 ± 11 anos, divididos em grupo experimental (GE) - composto de 48 integrantes de um programa de exercício físico (PEF) de 3 meses, 3 vezes por semana, com 40' de exercício aeróbio a 70% do VO2máx e exercícios musculares a 40% da CVM - e grupo-controle (GC) - 40 indivíduos que não realizaram PEF. As pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram mensuradas antes de cada uma das 36 sessões no GE e avaliadas por MAPA no GC. Observaram-se as diferenças na PA, o índice de variação (D%) e o efeito hipotensor máximo (EHM%) entre as sessões. Os dados foram expressos por M ± DP, e usou-se teste t e correlação, considerando p < 0,05 significativo. RESULTADOS: No GC não houve diferença nos valores pressóricos. No GE, após o PEF, ocorreu uma queda importante de 15 mmHg na PAS e de 7 mmHg na PAD, e uma grande parte desse efeito ocorreu já na primeira sessão, e a maior parte até a quinta. Houve uma forte correlação inversa (R: -0,66) com o número de sessões. CONCLUSÃO: Na primeira sessão, já ocorreu efeito hipotensor importante, e observou-se que a curva dose-resposta pode ser abrupta e decrescente em vez de achatada.

Dose efetiva de sedação em ecocardiograma transesofágico: relação com idade, área de superfície e função do ventrículo esquerdo

FUNDAMENTO: A sedação com midazolam e meperidina é amplamente utilizada em ecocardiografia transesofágica, entretanto, não existe dose média estabelecida para cada caso. OBJETIVO: Correlacionar as doses médias de midazolam e meperidina para sedação adequada em ecocardiografia transesofágica com faixa etária, área de superfície corpórea e fração de ejeção do ventrículo esquerdo. MÉTODOS: Estudo retrospectivo envolvendo 1.841 pacientes submetidos à sedação baseada na escala de Ramsay, com solução contendo midazolam 1,5 mg (1,5 ml), meperidina 1 mg (1 ml) e água destilada (7,5 ml). Analisamos quatro grupos etários: G1: < 24 anos; G2: 25 a 44 anos; G3: 45 a 64 anos; e G4: > 65 anos. Obtivemos a área de superfície corpórea pela fórmula: {[(altura x 100)0,725] x (peso0,425) x 0,0071}. Com relação à fração de ejeção do ventrículo esquerdo, estudamos dois grupos: GA: < 55%; e GB: > 55%. Na análise estatística utilizamos o teste de Kruskal-Wallis para correlação com idade e fração de ejeção do ventrículo esquerdo, e correlação linear simples para área de superfície corpórea. RESULTADOS: No estudo da idade, as doses médias de sedação necessárias foram significativamente menores no G3 e G4 (p < 0,01). Na análise da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, esta foi significativamente menor no GA (p < 0,01). O coeficiente de correlação linear entre dose de sedação e área de superfície corpórea foi 0,09 (nulo). CONCLUSÃO: Houve menor dose média necessária de sedativos nos indivíduos com maior idade e em portadores de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, e não houve correlação com área de superfície corpórea.

Infusão intravenosa de vasopressina causa efeitos cardiovasculares adversos dose-dependentes em cães anestesiados

FUNDAMENTO: A arginina-vasopressina (AVP) tem sido amplamente utilizada no tratamento do choque vasodilatador. Entretanto, há muitas questões relativas ao seu uso clínico, especialmente em altas doses, pois sua utilização pode estar associada a efeitos cardíacos adversos. OBJETIVO: Investigar os efeitos cardiovasculares da AVP em infusão IV contínua nos parâmetros hemodinâmicos em cães. MÉTODOS: Dezesseis cães saudáveis sem raça definida, anestesiados com pentobarbital, receberam um cateter intravascular e foram aleatoriamente designados para dois grupos: controle (solução salina - placebo; n=8) e AVP (n=8). O grupo do estudo recebeu infusão de AVP por três períodos consecutivos de 10 minutos a doses logaritmicamente progressivas (0,01; 0,1 e 1,0 U/kg/min), a intervalos de 20 minutos. A frequência cardíaca (HR) e as pressões intravasculares foram continuamente registradas. O debito cardíaco foi medido através do método de termodiluição. RESULTADOS: Nenhum efeito hemodinâmico significante foi observado durante a infusão de 0,01 U/kg/min de AVP, mas com as doses mais altas, de 0,1 e 1,0U/kg/min, houve um aumento progressivo na pressão arterial média (PAM) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), com significante diminuição na frequência cardíaca (FC) e índice cardíaco (IC). Com a dose de 1,0 U/kg/min, também foi observado um aumento significante no índice de resistência vascular pulmonar (IRVP), principalmente devido à diminuição no IC. CONCLUSÃO: A AVP em doses entre 0,1 e 1,0 U/kg/min resultou em significantes aumentos na PAM e no IRVS, com efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos em animais saudáveis. Embora essas doses sejam de 10 a 1.000 vezes maiores do que as rotineiramente utilizadas no tratamento do choque vasodilatador, nossos dados confirmam que a AVP deveria ser usada cuidadosamente e sob rígida monitoração hemodinâmica na prática clínica, especialmente se doses maiores do que 0,01 U/kg/min forem necessárias.

Preditores de viabilidade em pacientes com resposta negativa à ecocardiografia de estresse com dobutamina de baixa dose

FUNDAMENTO: A ecocardiografia de estresse com dobutamina de baixa dose é um teste específico para predizer disfunção de contratilidade reversível, mas mesmo assim, sua sensibilidade é menor do que ideal. OBJETIVO: Avaliar os preditores de recuperação miocárdica contrátil após a revascularização, em pacientes sem viabilidade na ecocardiografia de estresse com dobutamina de baixa dose. MÉTODOS: Trinta pacientes consecutivos foram selecionados consecutivamente, que apresentavam estenose coronária/oclusão significantes, tratáveis através de revascularização, anormalidade de motilidade de parede regional na distribuição da artéria afetada e ausência de viabilidade na ecocardiografia de estresse com dobutamina de baixa dose. Os pacientes foram submetidos a estudo de imagem com 99mTc-sestamibi em repouso e então submetidos à revascularização coronária bem sucedida. A ecocardiografia de seguimento foi realizada três meses depois. Os pacientes foram classificados em 2 grupos: grupo 1: com evidência de recuperação miocárdica contrátil após a revascularização na ecocardiografia de seguimento e grupo 2: sem evidência de recuperação miocárdica. Os dois grupos foram comparados em relação aos dados clínicos, ecocardiográficos e cintilográficos. RESULTADOS: A média da idade era 52,3 ± 5,9 anos e 97% eram do sexo masculino. A porcentagem de captação total de 99mTc-sestamibi foi significantemente mais alta no grupo 1 quando comparado ao grupo 2 (p < 0,01) e foi o preditor independente mais forte de recuperação miocárdica contrátil no seguimento de 3 meses na análise de regressão multivariada. A curva ROC (Receiver Operating Characteristic) mostrou que um valor de corte da porcentagem de captação total do 99mTc-sestamibi uptake de 72%, foi o melhor preditor da recuperação miocárdica contrátil, com uma sensibilidade de 100% e especificidade de 95.7%. CONCLUSÃO: Em pacientes sem evidência de viabilidade na ecocardiografia de estresse com dobutamina de baixa dose, a porcentagem de captação total do 99mTc-sestamibi prediz, de forma independente, a recuperação miocárdica contrátil após a revascularização coronária.

A Comparison of Radiation Dose Between Standard and 3D Angiography in Congenital Heart Disease

Background: The use of three-dimensional rotational angiography (3D-RA) to assess patients with congenital heart diseases appears to be a promising technique despite the scarce literature available. Objectives: The objective of this study was to describe our initial experience with 3D-RA and to compare its radiation dose to that of standard two-dimensional angiography (2D-SA). Methods: Between September 2011 and April 2012, 18 patients underwent simultaneous 3D-RA and 2D-SA during diagnostic cardiac catheterization. Radiation dose was assessed using the dose-area-product (DAP). Results: The median patient age and weight were 12.5 years and 47.5 Kg, respectively. The median DAP of each 3D-RA acquisition was 1093µGy.m2 and 190µGy.m2 for each 2D-SA acquisition (p<0.01). In patients weighing more than 45Kg (n=7), this difference was attenuated but still significant (1525 µGy.m2 vs.413µGy.m2, p=0.01). No difference was found between one 3D-RA and three 2D-SA (1525µGy.m2 vs.1238 µGy.m2, p = 0.575) in this population. This difference was significantly higher in patients weighing less than 45Kg (n=9) (713µGy.m2 vs.81µGy.m2, P = 0.008), even when comparing one 3D-RA with three 2D-SA (242µGy.m2, respectively, p<0.008). 3D-RA was extremely useful for the assessment of conduits of univentricular hearts, tortuous branches of the pulmonary artery, and aorta relative to 2D-SA acquisitions. Conclusions: The radiation dose of 3D-RA used in our institution was higher than those previously reported in the literature and this difference was more evident in children. This type of assessment is of paramount importance when starting to perform 3D-RA.

Relevance of Target-Organ Lesions as Predictors of Mortality in Patients with Diabetes Mellitus

Background: Patients with diabetes are in extract higher risk for fatal cardiovascular events. Objective: To evaluate major predictors of mortality in subjects with type 2 diabetes. Methods: A cohort of 323 individuals with type 2 diabetes from several regions of Brazil was followed for a long period. Baseline electrocardiograms, clinical and laboratory data obtained were used to determine hazard ratios (HR) and confidence interval (CI) related to cardiovascular and total mortality. Results: After 9.2 years of follow-up (median), 33 subjects died (17 from cardiovascular causes). Cardiovascular mortality was associated with male gender; smoking; prior myocardial infarction; long QTc interval; left ventricular hypertrophy; and eGFR <60 mL/min. These factors, in addition to obesity, were predictors of total mortality. Cardiovascular mortality was adjusted for age and gender, but remained associated with: smoking (HR = 3.8; 95% CI 1.3-11.8; p = 0.019); prior myocardial infarction (HR = 8.5; 95% CI 1.8-39.9; p = 0.007); eGFR < 60 mL/min (HR = 9.5; 95% CI 2.7-33.7; p = 0.001); long QTc interval (HR = 5.1; 95% CI 1.7-15.2; p = 0.004); and left ventricular hypertrophy (HR = 3.5; 95% CI 1.3-9.7; p = 0.002). Total mortality was associated with obesity (HR = 2.3; 95% CI 1.1-5.1; p = 0.030); smoking (HR = 2.5; 95% CI 1.0-6.1; p = 0.046); prior myocardial infarction (HR = 3.1; 95% CI 1.4-6.1; p = 0.005), and long QTc interval (HR = 3.1; 95% CI 1.4-6.1; p = 0.017). Conclusions: Biomarkers of simple measurement, particularly those related to target-organ lesions, were predictors of mortality in subjects with type 2 diabetes.

Cost-Effectiveness of High, Moderate and Low-Dose Statins in the Prevention of Vascular Events in the Brazilian Public Health System

Background:Statins have proven efficacy in the reduction of cardiovascular events, but the financial impact of its widespread use can be substantial.Objective:To conduct a cost-effectiveness analysis of three statin dosing schemes in the Brazilian Unified National Health System (SUS) perspective.Methods:We developed a Markov model to evaluate the incremental cost-effectiveness ratios (ICERs) of low, intermediate and high intensity dose regimens in secondary and four primary scenarios (5%, 10%, 15% and 20% ten-year risk) of prevention of cardiovascular events. Regimens with expected low-density lipoprotein cholesterol reduction below 30% (e.g. simvastatin 10mg) were considered as low dose; between 30-40%, (atorvastatin 10mg, simvastatin 40mg), intermediate dose; and above 40% (atorvastatin 20-80mg, rosuvastatin 20mg), high-dose statins. Effectiveness data were obtained from a systematic review with 136,000 patients. National data were used to estimate utilities and costs (expressed as International Dollars - Int$). A willingness-to-pay (WTP) threshold equal to the Brazilian gross domestic product per capita (circa Int$11,770) was applied.Results:Low dose was dominated by extension in the primary prevention scenarios. In the five scenarios, the ICER of intermediate dose was below Int$10,000 per QALY. The ICER of the high versus intermediate dose comparison was above Int$27,000 per QALY in all scenarios. In the cost-effectiveness acceptability curves, intermediate dose had a probability above 50% of being cost-effective with ICERs between Int$ 9,000-20,000 per QALY in all scenarios.Conclusions:Considering a reasonable WTP threshold, intermediate dose statin therapy is economically attractive, and should be a priority intervention in prevention of cardiovascular events in Brazil.

Optimal design for dose finding studies on safety and efficacy

Magdeburg, Univ., Fak. für Mathematik, Diss., 2009

Endothelial Effect of Statin Therapy at a High Dose Versus Low Dose Associated with Ezetimibe

Abstract Background: The effect of statins on the endothelial function in humans remains under discussion. Particularly, it is still unclear if the improvement in endothelial function is due to a reduction in LDL-cholesterol or to an arterial pleiotropic effect. Objective: To test the hypothesis that modulation of the endothelial function promoted by statins is primarily mediated by the degree of reduction in LDL-cholesterol, independent of the dose of statin administered. Methods: Randomized clinical trial with two groups of lipid-lowering treatment (16 patients/each) and one placebo group (14 patients). The two active groups were designed to promote a similar degree of reduction in LDL-cholesterol: the first used statin at a high dose (80 mg, simvastatin 80 group) and the second used statin at a low dose (10 mg) associated with ezetimibe (10 mg, simvastatin 10/ezetimibe group) to optimize the hypolipidemic effect. The endothelial function was assessed by flow-mediated vasodilation (FMV) before and 8 weeks after treatment. Results: The decrease in LDL-cholesterol was similar between the groups simvastatin 80 and simvastatin 10/ezetimibe (27% ± 31% and 30% ± 29%, respectively, p = 0.75). The simvastatin 80 group presented an increase in FMV from 8.4% ± 4.3% at baseline to 11% ± 4.2% after 8 weeks (p = 0.02). Similarly, the group simvastatin 10/ezetimibe showed improvement in FMV from 7.3% ± 3.9% to 12% ± 4.4% (p = 0.001). The placebo group showed no variation in LDL-cholesterol level or endothelial function. Conclusion: The improvement in endothelial function with statin seems to depend more on a reduction in LDL-cholesterol levels, independent of the dose of statin administered, than on pleiotropic mechanisms.