Transferts culturels, transferts politiques: l'impact des transmigrants sur les élections présidentielles et législatives au Sénégal, de 1994 à 2001

Les deux notions, migrations d'une part et développement d'autre part, sont en elles-mêmes complexes, les mettre en relation amplifie cette complexité. Il n'est pas dans notre intention d'introduire un débat sur leur histoire, l'évolution de leur approche et les multiples définitionss possibles, mais simplement de préciser un cadrage scientifique privilégiant une nouvelle catégorie d'acteurs. La formulation du titre du livre, émigrés/immigrés, n'avait pas pour seul objectif de rappeler le double regard porté sur les migrations internationales, celui du pays de départ ou celui du pays d'arrivée, mais d'énoncer une construction signifiant les évolutions récentes dans le champ des pratiques migratoires. Pays d'origine, d'arrivée ou d'installation, de transits et de rebond, font partie d'un même espace migratoire qu'il s'avère nécessaire d'appréhender dans sa globalité si l'on souhaite comprendre les mutations en cours. Ce livre s'est donc intéressé à l'ensemble de la réalité migratoire, le migrant étant à la fois émigré et immigré, ce qui signifie la prise en compte des effets de cette présence pour les pays d'acceuil et d'installation et les pays d'origine. Quant au développement, nous sommes dans le registre des "concepts valise" chacun le définissant à sa manière. Notion polysémique par excellence, une multitude de qualificatifs lui ont été accolés : il peut être rural ou urbain, endogène ou exogène, local ou global, durable ou soutenable. Il s'agirait d'un "concept magique", permettant pour des personnes et des espaces, de passer de moins de production à plus de production, de moins de souffrance à plus de confort, du "moins être"à un bien-être social, économique et politique...

Servir au restaurant : sociologie d'un métier (mé)connu

Métier de service, féminin, dévalorisé, peu qualifié et mal payé, voici le registre le plus fréquent sur lequel est évoqué le travail de service en restauration. Sans aucun doute, ces éléments caractérisent en partie l'activité professionnelle des serveuses et des serveurs de restaurant, mais ils ne suffisent pas à en cerner la spécificité et ne rendent que partiellement compte des différentes facettes du métier et du travail réalisé. La présente étude s'applique à repérer les ressorts de cette « entreprise humaine organisée » (Freidson, 1986) qu'est le métier de serveur/serveuse en restauration traditionnelle, mais dont l'organisation n'apparaît pas d'emblée, tant elle est peu formelle et formalisée. À partir d'une démarche empirique, et en croisant différentes approches - sociologie du travail, sociologie des groupes professionnels, sociologie des services et études genre -, elle donne à comprendre ce qui fait le métier de serveur et de serveuse en restauration commerciale traditionnelle et la spécificité du travail effectué par ces petites mains du service. La première partie de l'analyse cerne les multiples facettes du contenu du travail des serveuses et des serveurs en restauration et la particularité des relations de service entre la clientèle et le personnel. La seconde traite plus spécifiquement des relations sociales dans l'entreprise, tant horizontales - avec les collègues -, que verticales - avec le patron. Enfin la troisième partie met en évidence les principaux mécanismes de différenciation de la main-d'oeuvre, par l'analyse de la répartition des horaires de travail et l'examen des parcours professionnels des personnes interviewées. Au final, cette thèse dresse le profil sociologique d'un métier qui a, jusqu'ici, peu retenu l'attention des chercheur?e?s. Elle cerne finement la profonde ambivalence qui caractérise le métier de serveur/serveuse, tant au plan du travail effectué, des relations de travail, du rapport au client, des parcours professionnels et du rapport subjectif que les personnes entretiennent à l'égard de leur travail. Service marchand marqué par la combinaison d'une domesticité ancillaire et d'une forme de domesticité familiale ; activité manuelle et relationnelle, individuelle et collective, physique et psychique ; combinaison de routine et d'événement ; travail dont il faut effacer le caractère laborieux ; personnalisation de relations entre anonymes, sont un aperçu des résultats qui concourent à montrer que le métier de serveur/serveuse recouvre des réalités contrastées et combine des logiques qui peuvent apparaître comme fort éloignées, voire contradictoires. En réalité, ce métier est à l'interface entre l'univers salarial, artisanal et domestique et présente simultanément des caractéristiques propres aux différentes formes de mise au travail que sont le salariat, l'artisanat et le travail domestique. En étayant ce résultat, ma recherche plaide pour la nécessité d'une approche transversale et globalisante qui ne fonctionne pas sur des catégories d'analyse figées et hermétiques, définies a priori en fonction de l'objet étudié, mais reste ouverte pour permettre de saisir la complexité et l'hybridation des logiques à l'oeuvre dans toute activité professionnelle. Ainsi, outre la contribution qu'apporte cette recherche aux connaissances existantes sur un segment professionnel peu investigué jusqu'ici, elle contribue aussi à enrichir les analyses contemporaines du travail en suscitant une réflexion de plus large portée sur les approches et les conceptualisations possibles pour appréhender les activités de service.

Intégration des villes par les réseaux des firmes multinationales: le cas du secteur agroalimentaire en Méditerranée

Face aux questions urgentes de marginalisation des villes méditerranéennes, nous nous interrogeons sur les modalités de l'intégration économique des territoires méditerranéens par les firmes multinationales, et sur la manière d'envisager leurs développements dans un contexte économique néo-libéral où le développement passe avant tout par l'investissement privé. Les firmes multinationales, grâce à leur organisation en réseaux à l'échelle de la planète, participent à ces processus d'intégration et se voient confier un rôle fondamental dans les politiques publiques d'intégration des territoires. Par une approche multi-échelles et multi-niveaux, nous avons observé l'intégration des villes par les réseaux de firmes multinationales en approfondissant en particulier les villes des pays du sud de la Méditerranée par les firmes multinationales du secteur agroalimentaire. Au niveau micro, nous avons analysé les stratégies des firmes multinationales selon une approche structurelle de leurs réseaux d'organisation financière, qui combine une approche élaborée par les gestionnaires selon le degré d'intégration internationale des activités au sein des groupes, avec l'analyse quantitative des réseaux sociaux. Au niveau macro, afin d'étudier le réseau de villes, nous avons effectué une agrégation de ces stratégies micro d'entreprises par agglomérations urbaines représentant des villes comparables. Nous avons confronté ces résultats à des études monographiques afin de souligner les processus locaux d'intégration des territoires par les firmes multinationales. D'après nos résultats, nous pouvons suggérer que les processus de métropolisation du système de villes sont le résultat à la fois d'attractivités internationales multiples, et de logiques sectorielles cumulées, conformément à la théorie des économies d'agglomération. La forte différenciation des modes de gouvernance des réseaux d'entreprises au niveau micro et la faible différenciation des réseaux de villes par ces mêmes firmes au niveau macro, nous a donc conduit à penser que les différences de mode de gouvernance observées au niveau micro des firmes multinationales vont se traduire par une différenciation au niveau de la mise en réseau des firmes à l'échelle intra-urbaine. Cette mise en réseau à l'échelle intra-urbaine est déterminante puisque nous avons observé que la connectivité intra-urbaine est fortement corrélée au pouvoir relatif de la ville sur les autres villes. Ceci peut s'expliquer par le fait que les villes qui ont des fonctions de siège ont besoin de s'appuyer sur un ensemble de services dans la ville, donc de fortes économies d'urbanisation. Nous avons observé que les villes méditerranéennes appartiennent à la région européenne mais la dissysmétrie des relations entre le nord et le sud témoignent de processus de périphérisation liées aux structures internationales des accords bilatéraux entre l'union européenne et les pays du sud de la Méditerranée. Cependant, nous avons pu vérifier au niveau local que la firme participe à des processus de développement plus larges à l'échelle du pays en participant à la restructuration des filières locales. Parce qu'elles appliquent le même modèle d'implantation où qu'elles soient, ce sont les acteurs institutionnels qui jouent un rôle déterminant dans les processus de développement en protégeant les filières locales, en réglementant les marchés nationaux, et en soutenant au niveau local les acteurs de la filière. Ces observations appliquées au cadre euro-méditerranéen suggèrent qu'il faudrait soutenir davantage les structures internationales pour accroître la compétitivité des territoires méditerranéens, et ce à tous les niveaux : renforcer les partenariats régionaux sud-sud pour l'émergence d'une région sud-méditerranéenne plus intégrée, et soutenir et réglementer davantage les filières locales avec une attention particulière accordée aux processus intra-urbains.

Cardiac and neurologic outcome of cardiac rhabdomyoma considerations for prenatal counseling

Abstract : Cardíac rhabdomyomas are benign cardiac tumors with few cardiac complications but with a known association to tuberous sclerosis that affects the neurologic outcome of the patients. Thís study analyses the long-term cardiac and neurological outcome of patients with cardiac rhabdomyomas in order to allow comprehensive prenatal counseling. qll prenatal and postnatal cases with echocardiographic diagnosis of cardiac rhabdomyomas encountered from August 1982 -September 2007 have been recorded. Independent factors, such às the number and the location of the tumors, have been analyzed for association with a diagnosis of tuberous sclerosis, in order to predict the cardiac and neurologic outcome of the patients. Cardiac complications include arrhythmias, outflow tract obstruction, secondary cardiogenic shock. Arrhythmias are the most often encountered problems during the neonatal period. Supraventricular tachycardia is the commonest rhythm disturbance identified. However, no specific dimension or location of the cardiac rhabdomyomas may predict the rhythm disturbances. The importance of the diagnosis of tuberous sclerosis in patients presenting with cardiac rhabdomyomas is exemplified by the neurodevelopmental complications showing 80% of cases with epilepsy and 63% of cases with a delayed development. The presence of multiple cardiac tumors in patients suggests a higher risk to be affected by tuberous sclerosis, compared to patients with a single tumor. Cardiac rhabdomyomas generally regress aftér birth and after the perinatal period cardiac-related problems are rare, but tuberous sclerosis and the associated neurodevelopmental complications dominate the clinical picture and should form an important aspect of the prenatal counseling of parents. Résumé : Les rhabdomyomes cardiaques sont des tumeurs cardiaques bénignes avec toutefois des complications. cardiaques possibles et surtout avec une association pour la sclérose tubéreuse de Bourneville qui détermine le pronostic neurologique. Cette étude présente une analyse du suivi cardiologique. et neurologique à long terme d'enfants avec un diagnostic de rhabdomyomes cardiaques dans le but de mieux informer les parents lors de la consultation anténatale. L'ensemble des cas de rhabdomyomes cardiaques diagnostiqués au moyen de l'échocardiographie pendant la période anténatale ainsi que postnatale a été répertorié d'août 1982 à septembre 2007. Des facteurs indépendants, tels que le nombre et la localisation des tumeurs, ont été analysés pour leur association avec le diagnostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville, afin de prédire le pronostic cardiaque et neurologique de ces patients. Les complications cardiaques retrouvées sont les arythmies, les obstructions des voies d'éjection ventriculaire et le choc cardiogène secondaire. Les arythmies sont les problèmes les plus fréquemment rencontrés pendant la période néonatale.. La tachycardie supraventriculaire est le trouble de rythme le plus souvent identifié. Néanmoins, il n'y a pas de dimension ou de localisation.- spécifique d'un rhabdomyome cardiaque qui pourrait prédire ces troubles du rythme. L'importance de l'association au diagnostic de la sclérose tubéreuse de Bourneville chez les patients atteints de rhabdomyomes est démontrée à travers les complications du développement neurologique avec une attéinte épileptique dans 80% des cas ainsi qu'un retard de développement dans 63% des cas. La présence de multiples tumeurs cardiaques chez un patient suggère un risque accru d'être atteint de la sclérose tubéreuse de Bourneville comparé à un patient atteint d'une tumeur unique. Les rhabdomyomes cardiaques régressent après la naissance et après la période périnatale les complications cardiaques deviennent rares. Toutefois, l'association à la sclérose tubéreuse de Bourneville domine le tableau clinique avec des complications au niveau du développement neurologique et formé donc un aspect important lors de la consultation anténatale.

Linking microtubules to the activation of CDC42 in fission yeast

Cell polarity is an essential property of most cell types and relies on a dynamic cytoskeleton of actin filaments and microtubules. In rod-shaped S. pombe cells microtubules are organized along the length of the cell and transport polarity factors to cell tips to regulate cell polarity. An important cell polarity factor is the protein Tea4, which is responsible for correct cell morphogenesis and bipolar growth. During my research I confirmed the known transport mechanism of Tea4 and I also showed alternative localization and anchoring mechanisms at the cell ends. Tea4 contains a conserved SH3 domain, the function of which was unknown and my results show that the SH3 domain of Tea4 is essential for Tea4 function in vivo. First, cells with tea4SH3 mutations show aberrant cell shapes and monopolar growth patterns similar to tea4A and in addition SH3 domain is important for proper localization of multiple cell polarity proteins. Second, I showed that Tea4 associates with Type 1 Phosphatase Dis2 through both its SH3 domain and an RVxF motif. Tea4 also binds the DYRK kinase Pomi through its SH3 domain. In addition Tea4 is proposed to promote the local dephosphorylation of Pomi by Dis2 to induce the formation of a cortical gradient from cell ends essential for cell size homeostasis. Polarized growth is also controlled by cell tip-localized Cdc42. This Rho- family GTPase is activated by the Guanine Exchange Factors Gef1 and Scd1 and inactivated by the Rho GTPase Activating Protein Rga4. In this study, I investigated the mechanisms of how Tea4 promotes Cdc42 activation. My work suggests that Tea4 promotes the local exclusion of Rga4, which in turn allows the accumulation of active Cdc42, which may result in growth. Exclusion of Rga4 by Tea4 is likely to be mediated by Dis2-dependent dephosphorylation. These results suggest a molecular pathway that links the microtubule- associated factor Tea4 with Cdc42 to promote cell polarization and morphogenesis. - La polarité cellulaire est une propriété essentielle de la plupart des types cellulaires et s'appuie sur une dynamique des cytosquelettes d'actine et de microtubules. Dans les cellules en forme de bâtonnet de S. pombe les microtubules sont alignés selon l'axe longitudinal de la cellule et les facteurs de polarité transportés aux extrémité cellulaires afin de réguler la polarité cellulaire. Un facteur important de polarité cellulaire est la protéine Tea4, qui est responsable de la morphogenèse des cellules et leur croissance bipolaire. Au cours de mes recherches, j'ai confirmé les mécanismes connus de transport de Tea4 et j'ai aussi mis en évidence d'autres mechanismes de localisation et d'ancrage de Tea4 aux extrémités cellulaires. Tea4 contient un domaine SH3 conservé, dont la fonction était inconnue et mes résultats montrent que le domaine SH3 est essentiel pour la fonction de Tea4 in vivo. Tout d'abord, les cellules avec des mutations tea4sm ont des formes aberrantes et leur croissance est monopolaire de manière similaire au mutant tea4A. De plus ce domaine SH3 est important pour la localisation correcte de plusieurs protéines de polarité cellulaire. Deuxièmement, j'ai montré que Tea4 s'associe avec la Phosphatase de Type-1 Dis2 par son domaine SH3 et un motif RVxF. Tea4 se lie également la kinase DYRK Pomi par son domaine SH3. De plus, Tea4 pourrait favoriser la déphosphorylation locale de Pomi par Dis2 afin d'induire la formation d'un gradient cortical de Pomi essentiel pour l'homéostasie de la longueur des cellules. La croissance polarisée est également contrôlée par la protéine Cdc42 localisée aux extrémités cellulaires. Cette GTPase de la famille de Rho GTPase est activée par les facteurs échange de guanine Gef1 et Scd1 et inactivée par la protéine "Rho GTPase activating" Rga4. Dans cette étude, j'ai étudié les mécanismes d' activation de Cdc42 par Tea4. Mes résultats suggèrent que Tea4 favorise l'exclusion locale de Rga4, ce qui permet l'accumulation de Cdc42 active, nécessaire à la croissance. L' exclusion de Rga4 par Tea4 est vraisemblablement médiée par une déphosphorylation Dis2- dépendente. Ces résultats suggèrent une voie moléculaire qui lie le facteur associé aux microtubules Tea4 à Cdc42 pour promouvoir la polarisation cellulaire et la morphogenèse. - Cell polarity is important for several essential biological functions such as generation of distinct cell fates during development and function of differentiated cells. Defective cell polarity has been related to uncontrolled cell division and subsequently to cancer initiation. Cell polarity depends on a functional cytoskeleton that consists of actin filaments and microtubules, which maintains cell shape, helps cellular motion, enables intracellular protein transport and plays a vital role in cell division. A component of cytoskeleton is microtubules that regulate cell polarization in diverse cell types. During my research, I worked with Schizosaccharomyces pombe, also named fission yeast, a powerful unicellular model organism that allows combination of genetic, biochemical and microscopic analysis for the proper study of cell polarity. Microtubule-associated protein Tea4 is transported to cell tips where it is thought to organize polarized growth. I showed that Tea4 and its evolutionarily conserved SH3 domain play an important role for maintenance of fission yeast cells shape and growth. Furthermore, Tea4 is responsible for the proper localization of multiple polarity proteins and acts as a mediator to control the local activity of an essential polarity regulator called Cdc42. Thus, my results provide a better understanding of the molecular mechanisms that regulate cell polarity. - La polarité cellulaire est importante pour plusieurs fonctions biologiques essentielles telles que la différenciation cellulaires au cours du développement et de la fonction de cellules différenciées. Les défauts de la polarité cellulaire ont été liés à des divisions cellulaires incontrôlées et à l'initiation de tumeur. La polarité cellulaire dépend d'un cytosquelette fonctionnel, qui maintient la forme des cellules, aide à la migration cellulaire, permet le transport intracellulaire des protéines et joue un rôle essentiel dans la division cellulaire. Un composant du cytosquelette est constitué de microtubules qui régissent la polarisation cellulaire dans divers types cellulaires. Au cours de mes recherches, j'ai travaillé avec Schizosaccharomyces pombe, appelé également levure fissipare, un modèle unicellulare puissant qui permet la combinaison de différentes d'approches expérimentales: génétiques, biochimiques et microscopiques pour l'étude de la polarité cellulaire. La protéine Tea4 associée aux microtubules est transportée aux extrémités cellulaires où elle organise la croissance polarisée. J'ai montré que Tea4 et son domaine conservé SH3 jouent un rôle important pour le maintien de la forme des cellules de levure et leur croissance. De plus, Tea4 est responsable de la localisation correcte de multiples facteurs de polarité et agit comme un médiateur pour contrôler l'activité locale d'un régulateur de polarité essentiel appelé Cdc42. Ainsi, mes résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent la polarité cellulaire.

Thirteen years of surgical site infection surveillance in Swiss hospitals

Contexte : Les infections du site opératoire (Surgical Site Infections - SSI) sont des complications fréquentes des procédures chirurgicales et un problème majeur de la santé publique. La surveillance constitue un élément essentiel de la prévention des SSI. Les résultats publiés récemment par certains pays européens suggèrent un impact positif qu'un réseau de surveillance active peut avoir sur le taux de SSI dans les hôpitaux participants. Objectif : La présente étude évalue les effets de la surveillance sur l'incidence des SSI en analysant les résultats du programme suisse multicentrique de surveillance des SSI. Méthodes : L'étude porte sur les 13 premières années du programme, regroupant au total 23 hôpitaux périphériques, cantonaux et universitaires de la Suisse occidentale et du sud. Ce programme, qui a intégré le consortium national Swissnoso en 2011, a été organisé conformément aux principes du système américain de National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS). La surveillance incluait les procédures de la chirurgie viscérale (appendicectomie, cholécystectomie, chirurgie du colon et herniaire) et de l'orthopédie (arthroplastie de la hanche et du genou). Les données démographiques et cliniques étaient recueillies de manière standardisée par les infirmières cliniciennes en infectiologie pendant et après l'hospitalisation. Les rapports annuels, résumant les taux des SSI pour chaque type de procédure ainsi que la comparaison inter-hospitalière des risques relatifs ajustés à l'index NNIS, ont été discutés au sein de chaque établissement entre le comité des chirurgiens et le responsable local du programme. Analyses statistiques : Les taux cumulatifs des SSI ont été calculés pour chaque procédure chirurgicale. Une stratification selon le type de SSI (superficielle, profonde, organe/espace) et selon l'index NNIS a été respectée. Les facteurs de risque des SSI ont été identifiés pour chaque procédure par les analyses univariées des caractéristiques du patient (âge, sexe, score ASA, temps avant l'opération) et celles de l'opération (classe de contamination, durée de la chirurgie, urgence, antibioprophylaxie, laparoscopie, procédures multiples, ré¬intervention). Afin d'évaluer l'effet de la durée de la surveillance sur le taux des SSI, le temps de participation au programme a été calculé et stratifié par périodes d'un an par hôpital et par procédure. La corrélation entre la durée de la surveillance et les SSI a été estimée en utilisant les modèles de régression logistique pour chaque procédure avec l'ajustement pour les variables avec p ^ 0.2. Dans toutes les analyses, la valeur p < 0.05 était considéré significative. Résultats : Les taux globaux des SSI étaient : 18.2% pour les colectomies, 6.4% pour les appendicectomies, 2.3% pour les cholécystectomies, 1.7% pour les cures des hernies et 1.6% et 1.3% pour les arthroplasties de la hanche et du genou, respectivement. L'incidence des SSI post-hospitalières allait du 21% pour les colectomies au 94% pour les arthroplasties du genou. Concernant les facteurs prédictifs des SSI, l'index NNIS était valable seulement pour la chirurgie gastro-intestinale, la laparoscopie étant globalement protectrice mais associée à un taux d'infections profondes plus élevé après l'appendicectomie. La durée de la participation au programme de surveillance n'apportait pas de diminution des taux des SSI dans aucune procédure incluse dans l'étude. Conclusions : L'étude confirme l'impact de la surveillance post-hospitalière sur le taux des SSI, l'effet protectrice de la laparoscopie ainsi que l'absence de la valeur prédictive de l'index NNIS en orthopédie. Contrairement aux autres programmes européens nous n'avons pas détecté d'effet positif de la durée de la surveillance sur le taux des SSI. Les résultats obtenus ouvrent la discussion sur l'utilisation plus effective des données de surveillance des SSI.

Musculoskeletal pain in female asylum seekers and hypovitaminosis D3

Résumé de l'article L'hypovitaminose D3 est bien connue et courante chez la population âgée en Occident. Toutefois, elle est probablement sous-diagnostiquée chez les jeunes femmes immigrantes, bien qu'elle soit bien documentée, principalement en Angleterre dans la population Indo-Pakistanaise. Lorsque ce déficit est diagnostiqué, le traitement substitutif est simple et bon marché. Nous avons suspecté une haute prévalence chez de jeunes femmes requérantes d'asile, surtout chez celles provenant de cultures différant quant à l'exposition solaire et la diète. Nous publions donc une série de 11 cas de patientes avec une hypovitaminose D symptomatique issues de la consultation générale de la Policlinique Médicale Universitaire. Toutes les patientes présentaient une anamnèse d'une faible exposition solaire et de douleurs osseuses diffuses, d'une fatigue, d'une faiblesse musculaire ou des modifications de la marche. Toutefois, les premiers diagnostics évoqués par les médecins étaient une possible somatisation (3 patientes), des douleurs dorso-lombaires chroniques (4 patientes) et des symptômes somatiques multiples et inexpliqués (3 patientes). Le diagnostic a été posé d'emblée chez une patiente seulement. La durée moyenne des plaintes avant la pose du diagnostic était de 38 mois et 5 jours. Avec le traitement de cholecalciférol et de calcium, les symptômes disparaissaient entre 1 et 3 mois, chez une patiente ils ont duré sept mois. Le taux moyen de 250H vitamine D3 était de 10.9 nmol/l (IR 21-131). Le taux moyen de calcium était de 2.19 mmol/l (2.15-2.55) et quatre patientes présentaient une hypocalcémie. Nous pensons donc que les femmes requérantes d'asile sont à risque d'une durée prolongée de symptômes, de part la possible haute prévalence de cette condition et la difficulté chez les médecins à la reconnaître. Le diagnostic d'hypovitaminose devrait être recherché chez les femmes requérantes d'asile souffrant de douleurs musculo-squelettiques de longue durée. Le premier diagnostic souvent évoqué, dans un contexte psychosocial souvent difficile, était de l'ordre d'un trouble somatoforme douloureux ou de somatisations. Toutefois, les douleurs liées à l'hypovitaminose D3 sont relativement bien définies ; elles sont symétriques, osseuses, débutent souvent dans la région lombaire pour ensuite s'étendre au bassin, aux membres inférieures proximalement et à la cage thoracique. Le traitement substitutif est simple, peu onéreux et il serait judicieux d'initier d'autres études pour évaluer le besoin d'une substitution de routine dans la population présentée. Abstract: Deficiency of vitamin D, which can lead to osteomalacia, is common in elderly patients in Western countries. However, it is still widely underdiagnosed in young immigrant women, even though the condition has been extensively reported in the immigrant Indo- Asian population in the United Kingdom since the 1960s. A recent study reports an average 59 months before diagnosis was established, and another study found a prevalence of 78% of hypovitaminosis D3 (compared with 58% in controls) in an Indo-Asian population attending a UK rheumatology clinic. When recognised, hypovitaminosis D3 is easily treatable. A study on osteomalacic myopathy in veiled Arabic women in Denmark found that muscle strength returned to normal (except in maximal voluntary con-traction) after six months' treatment. We expected to see this disease in female asylum seekers, especially in those from societies with different customs regarding exposure to sunlight and diet We report 11 cases of symptomatic hypovitaminosis D3 in female asylum seekers (table 1). We focus on the pathology encountered by the primary care doctors caring for these 11 patients, the length of time between the appearance of symptoms, and the establishment of the diagnosis of hypovitaminosis D3 as well as the women's response to treatment by the improvement of a wide range of clinical symptoms-bone pain, muscular weakness, and fatigue.

Study of the regulation of antifungal activity in plant-associated pseudomas fluorescens

RésuméEn agriculture d'énormes pertes sont causées par des champignons telluriques pathogènes tels que Thielaviopsis, Fusarium, Gaeumannomyces et Rhizoctonia ou encore l'oomycète Pythium. Certaines bactéries dites bénéfiques, comme Pseudomonas fluorescens, ont la capacité de protéger les plantes de ces pathogènes par la colonisation de leur racines, par la production de métabolites secondaires possédants des propriétés antifongiques et par l'induction des mécanismes de défenses de la plante colonisée. P. fluorescens CHAO, une bactérie biocontrôle isolée d'un champ de tabac à Payerne, a la faculté de produire un large spectre de métabolites antifongiques, en particulier le 2,4- diacétylphloroglucinol (DAPG), la pyolutéorine (PLT), le cyanure d'hydrogène (HCN), la pyrrolnitrine (PRN) ainsi que des chélateurs de fer.La plante, par sécrétion racinaire, produit des rhizodéposites, source de carbone et d'azote, qui profitent aux populations bactériennes vivant dans la rhizosphere. De plus, certains stresses biotiques et abiotiques modifient cette sécrétion racinaire, en terme quantitatif et qualitatif. De leur côté, les bactéries bénéfiques, améliorent, de façon direct et/ou indirect, la croissance de la plante hôte. De nombreux facteurs biotiques et abiotiques sont connus pour réguler la production de métabolites secondaires chez les bactéries. Des études récentes ont démontré l'importance de la communication entre la plante et les bactéries bénéfiques afin que s'établisse une interaction profitant à chacun des deux partis. Il est ainsi vraisemblable que les populations bactériennes associées aux racines soient capables d'intégrer ces signaux et d'adapter spécifiquement leur comportement en conséquence.La première partie de ce travail de thèse a été la mise au point d'outils basés sur la cytométrie permettant de mesurer l'activité antifongique de cellules bactériennes individuelles dans un environnent naturel, les racines des plantes. Nous avons démontré, grâce à un double marquage aux protéines autofluorescentes GFP et mCherry, que les niveaux d'expression des gènes impliqués dans la biosynthèse des substances antifongiques DAPG, PLT, PRN et HCN ne sont pas les mêmes dans des milieux de cultures liquides que sur les racines de céréales. Par exemple, l'expression de pltA (impliqué dans la biosynthèse du PLT) est quasiment abolie sur les racines de blé mais atteint un niveau relativement haut in vitro. De plus cette étude a mis en avant l'influence du génotype céréalien sur l'expression du gène phlA qui est impliqué dans la biosynthèse du DAPG.Une seconde étude a révélé la communication existant entre une céréale (orge) infectée par le pathogène tellurique Pythium ultimum et P. fluorescens CHAO. Un système de partage des racines nous a permis de séparer physiquement le pathogène et la bactérie bénéfique sur la plante. Cette méthode a donné la possibilité d'évaluer l'effet systémique, causé par l'attaque du pathogène, de la plante sur la bactérie biocontrôle. En effet, l'infection par le phytopathogène modifie la concentration de certains composés phénoliques dans les exsudats racinaires stimulant ainsi l'expression de phi A chez P.fluorescens CHAO.Une troisième partie de ce travail focalise sur l'effet des amibes qui sont des micro-prédateurs présents dans la rhizosphere. Leur présence diminue l'expression des gènes impliqués dans la biosynthèse du DAPG, PLT, PRN et HCN chez P.fluorescens CHAO, ceci en culture liquide et sur des racines d'orge. De plus, des molécules provenant du surnageant d'amibes, influencent l'expression des gènes requis pour la biosynthèse de ces antifongiques. Ces résultats illustrent que les amibes et les bactéries de la rhizosphere ont développé des stratégies pour se reconnaître et adapter leur comportement.La dernière section de ce travail est consacrée à l'acide indole-acétique (LA.A), une phytohormone connue pour son effet stimulateur sur phlA. Une étude moléculaire détaillée nous a démontré que cet effet de l'IAA est notamment modulé par une pompe à efflux (FusPl) et de son régulateur transcriptionnel (MarRl). De plus, les gènes fusPl et marRl sont régulés par d'autres composés phénoliques tels que le salicylate (un signal végétal) et l'acide fusarique (une phytotoxine du pathogène Fusarium).En résumé, ce travail de thèse illustre la complexité des interactions entre les eucaryotes et procaryotes de la rhizosphère. La reconnaissance mutuelle et l'instauration d'un dialogue moléculaire entre une plante hôte et ses bactéries bénéfiques associées? sont indispensables à la survie des deux protagonistes et semblent être hautement spécifiques.SummaryIn agriculture important crop losses result from the attack of soil-borne phytopathogenic fungi, including Thielaviopsis, Fusarium, Gaeumannomyces and Rhizoctonia, as well as from the oomycete Pythium. Certain beneficial microorganisms of the rhizosphere, in particular Pseudomonas fluorescens, have the ability to protect plants against phytopathogens by the intense colonisation of roots, by the production of antifungal exoproducts, and by induction of plant host defences. P. fluorescens strain CHAO, isolated from a tobacco field near Payerne, produces a large array of antifungal exoproducts, including 2,4-diacetylphloroglucinol (DAPG), pyoluteorin (PLT), hydrogen cyanide (HCN), pyrrolnitrin (PRN) and iron chelators. Plants produce rhizodeposites via root secretion and these represent a relevant source of carbon and nitrogen for rhizosphere microorganisms. Various biotic and abiotic stresses influence the quantity and the quality of released exudates. One the other hand, beneficial bacteria directly or indirectly promote plant growth. Biotic and abiotic factors regulate exoproduct production in biocontrol microorganisms. Recent studies have highlighted the importance of communication in establishing a fine-tuned mutualist interaction between plants and their associated beneficial bacteria. Bacteria may be able to integrate rhizosphere signals and adapt subsequently their behaviour.In a first part of the thesis, we developed a new method to monitor directly antifungal activity of individual bacterial cells in a natural environment, i.e. on roots of crop plants. We were able to demonstrate, via a dual-labelling system involving green and red fluorescent proteins (GFP, mCherry) and FACS-based flow cytometry, that expression levels of biosynthetic genes for the antifungal compounds DAPG, PLT, PRN, and HCN are highly different in liquid culture and on roots of cereals. For instance, expression of pltA (involved in PLT biosynthesis) was nearly abolished on wheat roots whereas it attained a relatively high level under in vitro conditions. In addition, we established the importance of the cereal genotype in the expression of phi A (involved in DAPG biosynthesis) in P. fluorescens CHAO.A second part of this work highlighted the systemic communication that exists between biocontrol pseudomonads and plants following attack by a root pathogen. A split-root system, allowing physical separation between the soil-borne oomycete pathogen Phytium ultimum and P. fluorescens CHAO on barley roots, was set up. Root infection by the pathogen triggered a modification of the concentration of certain phenolic root exudates in the healthy root part, resulting in an induction ofphlA expression in P. fluorescens CHAO.Amoebas are micro-predators of the rhizosphere that feed notably on bacteria. In the third part of the thesis, co-habitation of Acanthamoeba castellanii with P. fluorescens CHAO in culture media and on barley roots was found to significantly reduce bacterial expression of genes involved in the biosynthesis of DAPG, PLT, HCN and PRN. Interestingly, molecular cues present in supernatant of A. castelanii induced the expression of these antifungal genes. These findings illustrate the strategies of mutual recognition developed by amoeba and rhizosphere bacteria triggering responses that allow specific adaptations of their behaviour.The last section of the work focuses on indole-3-acetic acid (IAA), a phytohormone that stimulates the expression of phi A. A detailed molecular study revealed that the IAA-mediated effect on phi A is notably modulated by an efflux pump (FusPl) and its transcriptional regulator (MarRl). Remarkably, transcription of fusPl and marRl was strongly upregulated in presence of other phenolic compounds such as salicylate (a plant signal) and fusaric acid (a phytotoxin of the pathogenic fungus Fusarium).To sum up, this work illustrates the great complexity of interactions between eukaryotes and prokaryotes taking place in the rhizosphere niche. The mutual recognition and the establishment of a molecular cross-talk between the host plant and its associated beneficial bacteria are essential for the survival of the two partners and these interactions appear to be highly specific.

Sleep disorders in boys with Duchenne muscular dystrophy

Introduction La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie progressive liée au chromosome X qui atteint environ un garçon sur 3500. Des troubles du sommeil (TDS) sont fréquemment rapportés par ces patients Les études effectuées à ce jour se sont essentiellement concentrées sur les troubles respiratoires liés au sommeil. Les TDS débutent toutefois fréquemment avant l'installation d'un trouble ventilatoire nocturne et de nombreux autres facteurs peuvent en être la cause. Objectif L'objectif de cette étude est d'évaluer la fréquence des TDS chez les garçons avec une DMD et d'en identifier les facteurs de risque. Méthode II s'agit d'une étude transversale effectuée par questionnaire postal adressé aux parents de tout garçon âgé de 4-18 ans avec une DMD, suivi dans deux centres tertiaires de réhabilitation pédiatrique (Lausanne et Dublin). Les TDS sont évalués à l'aide de la 'Sleep Disturbance Scale for Children' (SDSC), validée sur 1157 enfants sains. Elle permet d'obtenir un score total et des scores pour six facteurs représentant les TDS les plus fréquents (troubles de l'endormissement et du maintien du sommeil (TEMS), éveil nocturne-cauchemars, transition veille-sommeil, somnolence diurne excessive, troubles respiratoires associés au sommeil (TRS), hyperhidrose du sommeil). Un T- score supérieur à 70 (>2DS) est considéré comme pathologique. Les associations potentielles entre des scores pathologiques et des facteurs individuels (âge, mobilité diurne et nocturne, douleur), thérapeutiques (orthèses nocturnes, ventilation non-invasive, médication) et environnementaux (facteurs socio-familiaux) sont évaluées à l'aide d'analyses univariées (χ2) et de régressions logistiques ascendantes. Résultats Seize garçons sur 63, soit 25.4%, présentent un score total pathologique en comparaison au 3% attendus dans la population générale. Les TEMS (29.7%), les TRS (15.6%) et l'hyperhidrose du sommeil (14.3%) sont les TDS les plus prévalent. Le besoin d'être mobilisé la nuit par un tiers (OR=9.4; 95%CI: 2.2-40.7; p=0.003) et être l'enfant d'une famille monoparentale (OR=7.2; 95%CI: 1.5-35.1; p=0.015) sont des facteurs de risque indépendants pour un score total pathologique. Le besoin d'être mobilisé la nuit par un tiers (OR=18.0; 95%CI: 2.9¬110.6; p=0.002), le traitement par corticostéroïdes (OR=7.7; 95%CI: 1.4-44.0; p-0.021) et être l'enfant d'une famille monoparentale (OR=7.0; 95%CI: 1.3-38.4; p=0.025) sont des facteurs de risque indépendants pour un TEMS. Discussion Cette étude montre une prévalence élevée des TDS chez les garçons avec une DMD (25% contre 3% attendus dans la population générale). Le besoin d'être mobilisé la nuit par un tiers est identifié comme un facteur de risque important pour un score total pathologique et un TEMS. Il reflète vraisemblablement un degré d'atteinte motrice tel qu'il limite les mouvements spontanés et les adaptations posturales du sommeil, ayant pour conséquence une diminution importante de la qualité du sommeil. Les enfants vivant dans un foyer monoparental présentent plus fréquemment un score total pathologique et des TEMS, possiblement en lien avec un stress psychologique plus important dans ces familles. Le traitement par corticostéroïdes est identifié comme facteur de risque pour un TEMS. Une adaptation du schéma ou du dosage permet généralement de limiter cet effet secondaire. Si nécessaire, un traitement par Mélatonine peut être instauré. Aucune association n'a pu être mise en évidence entre les facteurs analysés et les TRS, possiblement en raison du petit nombre de garçons ayant rapporté de tels symptômes et du fait que certains symptômes d'hypoventilation nocturne ne sont pas évalués par la SDSC. Par ailleurs, la valeur prédictive de l'anamnèse, comme celle des fonctions pulmonaires diurnes, est connue pour être limitée, raison pour laquelle une oxy-capnométrie est effectuée de routine en dessous d'une capacité vitale forcée de 50%. Elle permet, si nécessaire, l'instauration précoce d'une ventilation non-invasive, limitant ainsi vraisemblablement l'impact de ('hypoventilation nocturne sur la qualité du sommeil dans notre population. Plusieurs limitations sont à évoquer. Le petit nombre de patients ne permet pas d'exclure d'autres associations potentielles. La nature transversale de l'étude augmente le risque de causalité inverse. Cette étude n'inclut pas de mesure quantitative du sommeil. Les questionnaires adressés aux parents ont toutefois pu être démontrés comme fiables hormis pour les TRS. Un biais de non-réponse ne peut pas être totalement exclu, bien que le taux de réponse soit élevé (86,5%) et qu'il n'y ait pas de différence significative entre les populations de répondeurs et non-répondeurs. Conclusion La prévalence des TDS est élevée chez les garçons avec une DMD et leurs causes sont multiples. Les facteurs de risques sont physiques (immobilité nocturne), pharmacologiques (corticothérapie) et environnementaux (famille monoparentale). Compte tenu de son impact sur la qualité de vie, l'évaluation du sommeil doit être systématique en consultation et ne pas se limiter aux seuls troubles ventilatoires nocturnes.

Complications après hystérectomie pour cancers gynécologiques : Laparoscopie vs Laparotomie.

Objectif : Comparer les hystérectomies réalisées par laparoscopie à celles accomplies par laparotomie pour des pathologies gynécologiques malignes. Méthode : Etude basée sur 169 hystérectomies effectuées pour cancer de l'endomètre, du col ou de l'ovaire, pratiquées dans le service de gynécologie de la Maternité du CHUV de janvier 2002 à décembre 2009 sur des femmes âgées de 28 à 91 ans. Le but est de comparer deux différentes voies d'abord chirurgicales qui sont la laparotomie et la laparoscopie en terme de durée d'hospitalisation, d'indications, de complications per et post opératoires mineures et majeures et de nécessité de reprise ou d'une ré-hospitalisation. Résultats: Cette étude compte 169 patientes, dont 126 hystérectomies réalisées par laparotomie et 43 accomplies par laparoscopie. Les deux groupes sont similaires en terme d'âge (âge moyen : 63ans), d'indice de masse corporelle (26 vs 25) et de parité (1.5 enfants). Le temps opératoire est semblable entre les deux groupes (211 vs 219 minutes). Des hémorragies (pertes sanguines de plus de 1000ml) surviennent dans 24.6% des hystérectomies par laparotomie et dans 11.63% des hystérectomies par laparoscopie. Il existe une différence statistiquement significative entre la nécessité d'une transfusion peropératoire et les deux différentes voie d'abord (p=0.045). Une transfusion peropératoire a été nécessaire dans 13.22% des laparotomies contre seulement 2.33% des laparoscopies. La durée d'hospitalisation est significativement plus longue pour les patientes ayant subi une hystérectomie par laparotomie (12 vs 6 jours; p<0.001). Les complications peropératoires et postopératoires mineures dépendent de manière significative de la voie d'abord (p=0.01 ; p= 0.025). On observe des complications peropératoires dans 31.75% des laparotomies et dans 11.63% des laparoscopies. Les complications postopératoires mineures sont observées dans 28.57% des laparotomies et dans 11.63% des laparoscopies. Dans 7.14% des laparotomies on observe une complications postopératoire majeure et aucune de sont apparues lors d'hystérectomie par laparoscopie. La nécessité de reprise, de ré-opération ou de ré-hospitalisation n'est statistiquement pas différente entre la laparoscopie et la laparotomie. Conclusion : On observe un avantage significatif en faveur de l'hystérectomie par laparoscopie avec une réduction de la durée d'hospitalisation, ainsi que des complications peropératoires et postopératoires mineures et majeures, moins importantes.

Prediction markets supporting technology assessment

In this thesis, we study the use of prediction markets for technology assessment. We particularly focus on their ability to assess complex issues, the design constraints required for such applications and their efficacy compared to traditional techniques. To achieve this, we followed a design science research paradigm, iteratively developing, instantiating, evaluating and refining the design of our artifacts. This allowed us to make multiple contributions, both practical and theoretical. We first showed that prediction markets are adequate for properly assessing complex issues. We also developed a typology of design factors and design propositions for using these markets in a technology assessment context. Then, we showed that they are able to solve some issues related to the R&D portfolio management process and we proposed a roadmap for their implementation. Finally, by comparing the instantiation and the results of a multi-criteria decision method and a prediction market, we showed that the latter are more efficient, while offering similar results. We also proposed a framework for comparing forecasting methods, to identify the constraints based on contingency factors. In conclusion, our research opens a new field of application of prediction markets and should help hasten their adoption by enterprises. Résumé français: Dans cette thèse, nous étudions l'utilisation de marchés de prédictions pour l'évaluation de nouvelles technologies. Nous nous intéressons plus particulièrement aux capacités des marchés de prédictions à évaluer des problématiques complexes, aux contraintes de conception pour une telle utilisation et à leur efficacité par rapport à des techniques traditionnelles. Pour ce faire, nous avons suivi une approche Design Science, développant itérativement plusieurs prototypes, les instanciant, puis les évaluant avant d'en raffiner la conception. Ceci nous a permis de faire de multiples contributions tant pratiques que théoriques. Nous avons tout d'abord montré que les marchés de prédictions étaient adaptés pour correctement apprécier des problématiques complexes. Nous avons également développé une typologie de facteurs de conception ainsi que des propositions de conception pour l'utilisation de ces marchés dans des contextes d'évaluation technologique. Ensuite, nous avons montré que ces marchés pouvaient résoudre une partie des problèmes liés à la gestion des portes-feuille de projets de recherche et développement et proposons une feuille de route pour leur mise en oeuvre. Finalement, en comparant la mise en oeuvre et les résultats d'une méthode de décision multi-critère et d'un marché de prédiction, nous avons montré que ces derniers étaient plus efficaces, tout en offrant des résultats semblables. Nous proposons également un cadre de comparaison des méthodes d'évaluation technologiques, permettant de cerner au mieux les besoins en fonction de facteurs de contingence. En conclusion, notre recherche ouvre un nouveau champ d'application des marchés de prédiction et devrait permettre d'accélérer leur adoption par les entreprises.

Le diable et l'artiste : la littérature et la peinture symbolistes en Russie

Le diable et l'artiste est une plongée dans l'atmosphère «démoniaque » qui régnait en Russie au passage du dix-neuvième au vingtième siècle. Au moment où la Russie, tout comme l'Europe, connaît un vif engouement pour l'ésotérisme, l'occultisme et la théosophie, les écrivains et les artistes s'emparent de la figure diabolique et l'adaptent à leur époque. Après le diable grandiose et solitaire de la période romantique, les symbolistes transforment et stylisent ce personnage, l'incarnant en de, multiples avatars, tantôt majestueux, tantôt petits et mesquins. Le sentiment apocalyptique qui imprègne le tournant du siècle, bientôt confirmé par les bouleversements socio-historiques, renforce encore le mysticisme des artistes et des écrivains, qui invoquent la présence du démon pour mieux comprendre le monde. Dans cet ouvrage, Fanny Mossière montre que la représentation symboliste du diable se caractérise par un «brouillage », un flou, une indétermination : toujours ambigu, insaisissable, «autre », le démon est difficile à percevoir. C'est le cas dans deux romans essentiels pour la période symboliste, L'ange de feu de Valerij Brjusov et Un démon de petite envergure de Fedor Sologub, qui mettent respectivement en scène le personnage mi-angélique mi-démoniaque de Madiel', et nedotykomka, démon informe et inquiétant. Le Maître et Marguerite de Mihail Bulgakov, plus tardif, s'inscrit dans la lignée du mouvement artistique et esthétique symboliste, tant au niveau stylistique que pour sa démonologie débridée. Enfin, une étude de l'oeuvre picturale de Mihail Vrubel', et plus particulièrement de son Démon, complète ce «portrait du diable » à l'orée du vingtième siècle.

Pattern and clinical significance of cancer-testis gene expression in head and neck squamous cell carcinoma

Les cancer-testis antigènes appartiennent à la famille des antigènes tumoraux spécifiques. Ils ont montré un pouvoir immunogène chez les patients porteurs de différents cancers. En effet, ils stimulent sélectivement les lymphocytes cytotoxiques, et leur expression spécifique dans les tissus tumoraux en fait une cible idéale pour une vaccination antitumorale. Le but de cette étude est d'identifier l'expression de certains de ces antigènes, d'analyser leur valeur pronostique et de déterminer la meilleure cible antigénique pour permettre une immunothérapie spécifique dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures. Le profil et le taux d'expression de 12 cancer-testis antigènes (MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGEA10, MAGE-C2, NY-ESO-1, LAGE-1, SSX-2, SSX-4, BAGE, GAGE-1/2, GAGE-3/4) et de 3 autres antigènes tumoraux spécifiques (PRAME, HERV-K-MEL, NA-17A) ont été évalués par RT-PCR sur 57 échantillons de cancers ORL primaires. Les paramètres tumoraux et cliniques ont été prospectivement collectés afin de corréler ces données avec le résultat de nos investigations immunobiologiques. Quatre-vingt-huit pour cent des tumeurs expriment au moins 1 antigène. Une co-expression de 3 gènes ou plus est détectée chez 59% des patients. MAGE-A4 (60%), MAGE-A3 (51%), PRAME (49%) et HERV-K-MEL (42%) sont les gènes le plus fréquemment exprimés. Ils sont totalement absents des muqueuses saines avoisinantes. La présence de MAGE-A et NY-ESO-1 à la surface des cellules a été vérifiée par immunohistochimie. Nos analyses statistiques ont permis d'identifier une diminution de la survie liée au cancer chez les patients porteurs d'une tumeur exprimant de multiples cancer-testis antigènes et notamment MAGE-A4 dont l'expression indépendante d'autres éléments cliniques s'associe statistiquement à un taux de survie diminué. Nos résultats ont permis d'identifier un rôle pronostique de l'expression des gènes associés aux tumeurs dont l'expression est apparemment liée à un phénotype de malignité plus élevé. Cette constatation, corroborée par l'identification parallèle d'un infiltrat lymphocytaire spécifique confirme l'utilité potentielle de certains cancer-testis antigènes comme cible pour une immunothérapie ciblée dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures

Effets sur le métabolisme cérébral par PET au 18F-FDG de la stimulation du nerf vague chez les patients épileptiques

Contexte : La stimulation du nerf vague est une technique neurochirurgicale qui consiste en l'implantation d'une électrode envoyant des impulsions autours de celui-ci. Depuis l'approbation de la FDA en 1997 aux Etats-Unis, elle est utilisée chez certains patients épileptiques pharmaco-résistants et dont la chirurgie classique n'est pas envisageable [1], Par exemple lorsque qu'aucun foyer épileptique n'est identifiable, qu'une zone éloquente du cortex est atteinte ou encore qu'il y a de multiples points de départ. On parle généralement de patient « répondeur » lorsqu'une diminution de plus de 50% des crises est observée après l'opération. La proportion de patients répondeurs est estimée entre 20 à 50% [2], avec une action positive sur l'éveil [3]. Le mécanisme d'action de cette thérapie reste largement inconnu même si quelques ébauches d'hypothèses ont été formulées, notamment une action inhibitrice sur le noyau solitaire du nerf vague qui pourrait avoir comme effet de moduler des projections ascendantes diffuses via le locus coeruleus [3, 4]. Objectifs : Le but de ce travail est d'observer les effets de la stimulation du nerf vague sur le métabolisme cérébral et potentiellement d'élaborer des hypothèses sur le mécanisme d'action de ce traitement. Il faudra plus précisément s'intéresser au tronc cérébral, contenant le locus coeruleus (métabolisme de la noradrénaline) et aux noyaux du raphé (métabolisme de la sérotonine), deux neurotransmetteurs avec effet antiépileptique [5]. Le but sera également d'établir des facteurs prédictifs sur la façon de répondre d'un patient à partir d'une imagerie cérébrale fonctionnelle avant implantation, notamment au niveau du métabolisme cortical, particulièrement frontal (éveil) sera intéressant à étudier. Méthodes : Un formulaire d'information ainsi que de consentement éclairé sera remis à chaque patient avant inclusion dans l'étude. Les informations de chaque patient seront également inscrites dans un cahier d'observation (Case Report Form, CRF). Le travail s'organisera essentiellement sur deux populations. Premièrement, chez les patients déjà opérés avec un stimulateur en marche, nous réaliserons qu'une imagerie PET au F-18-fluorodeoxyglucose (FDG) post-opératoire qui seront comparés à une base de données de patients normaux (collaboration Dr E. Guedj, AP-HM, La Timone, Marseille). Nous confronterons également les images de ces patients entre elles, en opposant les répondeurs (diminution des crises de ≥50%) aux non-répondeurs. Deuxièmement, les patients non encore opérés auront un examen PET basal avant implantation et 3-6 mois après la mise en marche du stimulateur. Nous évaluerons alors les éventuelles modifications entre ces deux imageries PET, à la recherche de différences entre les répondeurs et non-répondeurs, ainsi que de facteurs prédictifs de bonne réponse dans l'imagerie de base. Toutes les comparaisons d'images seront effectuées grâce avec le programme d'analyse SPM08. Résultats escomptés : Nous espérons pouvoir mettre en évidence des modifications du métabolisme cérébral au FDG sur la base de ces différentes images. Ces constatations pourraient nous permettre de confirmer ou d'élargir les hypothèses physiologiques quant aux effets du traitement par stimulation vagale. Nous aimerions, de plus, amener à définir des facteurs prédictifs sur la façon de répondre d'un patient au traitement à l'aide du PET au F-18-FDG de départ avant implantation. Plus value escomptée : Ces résultats pourront donner des pistes supplémentaires quant au fonctionnement de la stimulation vagale chez les patients avec épilepsie réfractaire et servir de base à de nouvelles recherches dans ce domaine. Ils pourraient aussi donner des éléments pronostics avant l'implantation pour aider la sélection des patients pouvant bénéficier de ce type de thérapie.

Regulation of Nav1.7 and Nav1.8 voltage-gated sodium channels by Nedd4-2 and β-subunits and its implication in neuropathic pain

In mammals, the presence of excitable cells in muscles, heart and nervous system is crucial and allows fast conduction of numerous biological information over long distances through the generation of action potentials (AP). Voltage-gated sodium channels (Navs) are key players in the generation and propagation of AP as they are responsible for the rising phase of the AP. Navs are heteromeric proteins composed of a large pore-forming a-subunit (Nav) and smaller ß-auxiliary subunits. There are ten genes encoding for Navl.l to Nav1.9 and NaX channels, each possessing its own specific biophysical properties. The excitable cells express differential combinations of Navs isoforms, generating a distinct electrophysiological signature. Noteworthy, only when anchored at the membrane are Navs functional and are participating in sodium conductance. In addition to the intrinsic properties of Navs, numerous regulatory proteins influence the sodium current. Some proteins will enhance stabilization of membrane Navs while others will favour internalization. Maintaining equilibrium between the two is of crucial importance for controlling cellular excitability. The E3 ubiquitin ligase Nedd4-2 is a well-characterized enzyme that negatively regulates the turnover of many membrane proteins including Navs. On the other hand, ß-subunits are known since long to stabilize Navs membrane anchoring. Peripheral neuropathic pain is a disabling condition resulting from nerve injury. It is characterized by the dysregulation of Navs expressed in dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons as highlighted in different animal models of neuropathic pain. Among Navs, Nav1.7 and Nav1.8 are abundantly and specifically expressed in DRG sensory neurons and have been recurrently incriminated in nociception and neuropathic pain development. Using the spared nerve injury (SNI) experimental model of neuropathic pain in mice, I observed a specific reduction of Nedd4-2 in DRG sensory neurons. This decrease subsequently led to an upregulation of Nav1.7 and Nav1.8 protein and current, in the axon and the DRG neurons, respectively, and was sufficient to generate neuropathic pain-associated hyperexcitability. Knocking out Nedd4-2 specifically in nociceptive neurons led to the same increase of Nav1.7 and Nav1.8 concomitantly with an increased thermal sensitivity in mice. Conversely, rescuing Nedd4-2 downregulation using viral vector transfer attenuated neuropathic pain mechanical hypersensitivity. This study demonstrates the significant role of Nedd4-2 in regulating cellular excitability in vivo and its involvement in neuropathic pain development. The role of ß-subunits in neuropathic pain was already demonstrated in our research group. Because of their stabilization role, the increase of ßl, ß2 and ß3 subunits in DRGs after SNI led to increased Navs anchored at the membrane. Here, I report a novel mechanism of regulation of a-subunits by ß- subunits in vitro; ßl and ß3-subunits modulate the glycosylation pattern of Nav1.7, which might account for stabilization of its membrane expression. This opens new perspectives for investigation Navs state of glycosylation in ß-subunits dependent diseases, such as in neuropathic pain. - Chez les mammifères, la présence de cellules excitables dans les muscles, le coeur et le système nerveux est cruciale; elle permet la conduction rapide de nombreuses informations sur de longues distances grâce à la génération de potentiels d'action (PA). Les canaux sodiques voltage-dépendants (Navs) sont des participants importants dans la génération et la propagation des PA car ils sont responsables de la phase initiale de dépolarisation du PA. Les Navs sont des protéines hétéromériques composées d'une grande sous-unité a (formant le pore du canal) et de petites sous-unités ß accompagnatrices. Il existe dix gènes qui codent pour les canaux sodiques, du Nav 1.1 au Nav 1.9 ainsi que NaX, chacun possédant des propriétés biophysiques spécifiques. Les cellules excitables expriment différentes combinaisons des différents isoformes de Navs, qui engendrent une signature électrophysiologique distincte. Les Navs ne sont fonctionnels et ne participent à la conductibilité du Na+, que s'ils sont ancrés à la membrane plasmique. En plus des propriétés intrinsèques des Navs, de nombreuses protéines régulatrices influencent également le courant sodique. Certaines protéines vont favoriser l'ancrage et la stabilisation des Navs exprimés à la membrane, alors que d'autres vont plutôt favoriser leur internalisation. Maintenir l'équilibre des deux processus est crucial pour contrôler l'excitabilité cellulaire. Dans ce contexte, Nedd4-2, de la famille des E3 ubiquitin ligase, est une enzyme bien caractérisée qui régule l'internalisation de nombreuses protéines, notamment celle des Navs. Inversement, les sous-unités ß sont connues depuis longtemps pour stabiliser l'ancrage des Navs à la membrane. La douleur neuropathique périphérique est une condition débilitante résultant d'une atteinte à un nerf. Elle est caractérisée par la dérégulation des Navs exprimés dans les neurones sensoriels du ganglion spinal (DRG). Ceci a été démontré à de multiples occasions dans divers modèles animaux de douleur neuropathique. Parmi les Navs, Nav1.7 et Nav1.8 sont abondamment et spécifiquement exprimés dans les neurones sensoriels des DRG et ont été impliqués de façon récurrente dans le développement de la douleur neuropathique. En utilisant le modèle animal de douleur neuropathique d'épargne du nerf sural (spared nerve injury, SNI) chez la souris, j'ai observé une réduction spécifique des Nedd4-2 dans les neurones sensoriels du DRG. Cette diminution avait pour conséquence l'augmentation de l'expression des protéines et des courants de Nav 1.7 et Nav 1.8, respectivement dans l'axone et les neurones du DRG, et était donc suffisante pour créer l'hyperexcitabilité associée à la douleur neuropathique. L'invalidation pour le gène codant pour Nedd4-2 dans une lignée de souris génétiquement modifiées a conduit à de similaires augmentations de Nav1.7 et Nav1.8, parallèlement à une augmentation à la sensibilité thermique. A l'opposé, rétablir une expression normale de Nedd4-2 en utilisant un vecteur viral a eu pour effet de contrecarrer le développement de l'hypersensibilité mécanique lié à ce modèle de douleur neuropathique. Cette étude démontre le rôle important de Nedd4-2 dans la régulation de l'excitabilité cellulaire in vivo et son implication dans le développement des douleurs neuropathiques. Le rôle des sous-unités ß dans les douleurs neuropathiques a déjà été démontré dans notre groupe de recherche. A cause de leur rôle stabilisateur, l'augmentation des sous-unités ßl, ß2 et ß3 dans les DRG après SNI, conduit à une augmentation des Navs ancrés à la membrane. Dans mon travail de thèse, j'ai observé un nouveau mécanisme de régulation des sous-unités a par les sous-unités ß in vitro. Les sous-unités ßl et ß3 régulent l'état de glycosylation du canal Nav1.7, et stabilisent son expression membranaire. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans l'investigation de l'état de glycosylation des Navs dans des maladies impliquant les sous-unités ß, notamment les douleurs neuropathiques.