Angiogenesis promoted by vascular endothelial growth factor: Regulation through α1β1 and α2β1 integrins

Vascular endothelial growth factor (VEGF), also known as vascular permeability factor, is a cytokine of central importance for the angiogenesis associated with cancers and other pathologies. Because angiogenesis often involves endothelial cell (EC) migration and proliferation within a collagen-rich extracellular matrix, we investigated the possibility that VEGF promotes neovascularization through regulation of collagen receptor expression. VEGF induced a 5- to 7-fold increase in dermal microvascular EC surface protein expression of two collagen receptors—the α1β1 and α2β1 integrins—through induction of mRNAs encoding the α1 and α2 subunits. In contrast, VEGF did not induce increased expression of the α3β1 integrin, which also has been implicated in collagen binding. Integrin α1-blocking and α2-blocking antibodies (Ab) each partially inhibited attachment of microvascular EC to collagen I, and α1-blocking Ab also inhibited attachment to collagen IV and laminin-1. Induction of α1β1 and α2β1 expression by VEGF promoted cell spreading on collagen I gels which was abolished by a combination of α1-blocking and α2-blocking Abs. In vivo, a combination of α1-blocking and α2-blocking Abs markedly inhibited VEGF-driven angiogenesis; average cross-sectional area of individual new blood vessels was reduced 90% and average total new vascular area was reduced 82% without detectable effects on the pre-existing vasculature. These data indicate that induction of α1β1 and α2β1 expression by EC is an important mechanism by which VEGF promotes angiogenesis and that α1β1 and α2β1 antagonists may prove effective in inhibiting VEGF-driven angiogenesis in cancers and other important pathologies.

Adverse socioeconomic conditions in childhood and cause specific adult mortality: prospective observational study

Objective: To investigate the association between social circumstances in childhood and mortality from various causes of death in adulthood.

Active site mutant transgene confers tolerance to human β-glucuronidase without affecting the phenotype of MPS VII mice

Mucopolysaccharidosis type VII (MPS VII; Sly syndrome) is an autosomal recessive lysosomal storage disorder due to an inherited deficiency of β-glucuronidase. A naturally occurring mouse model for this disease was discovered at The Jackson Laboratory and shown to be due to homozygosity for a 1-bp deletion in exon 10 of the gus gene. The murine model MPS VII (gusmps/mps) has been very well characterized and used extensively to evaluate experimental strategies for lysosomal storage diseases, including bone marrow transplantation, enzyme replacement therapy, and gene therapy. To enhance the value of this model for enzyme and gene therapy, we produced a transgenic mouse expressing the human β-glucuronidase cDNA with an amino acid substitution at the active site nucleophile (E540A) and bred it onto the MPS VII (gusmps/mps) background. We demonstrate here that the mutant mice bearing the active site mutant human transgene retain the clinical, morphological, biochemical, and histopathological characteristics of the original MPS VII (gusmps/mps) mouse. However, they are now tolerant to immune challenge with human β-glucuronidase. This “tolerant MPS VII mouse model” should be useful for preclinical trials evaluating the effectiveness of enzyme and/or gene therapy with the human gene products likely to be administered to human patients with MPS VII.

Low IGF-I suppresses VEGF-survival signaling in retinal endothelial cells: Direct correlation with clinical retinopathy of prematurity

Retinopathy of prematurity is a blinding disease, initiated by lack of retinal vascular growth after premature birth. We show that lack of insulin-like growth factor I (IGF-I) in knockout mice prevents normal retinal vascular growth, despite the presence of vascular endothelial growth factor, important to vessel development. In vitro, low levels of IGF-I prevent vascular endothelial growth factor-induced activation of protein kinase B (Akt), a kinase critical for endothelial cell survival. Our results from studies in premature infants suggest that if the IGF-I level is sufficient after birth, normal vessel development occurs and retinopathy of prematurity does not develop. When IGF-I is persistently low, vessels cease to grow, maturing avascular retina becomes hypoxic and vascular endothelial growth factor accumulates in the vitreous. As IGF-I increases to a critical level, retinal neovascularization is triggered. These data indicate that serum IGF-I levels in premature infants can predict which infants will develop retinopathy of prematurity and further suggests that early restoration of IGF-I in premature infants to normal levels could prevent this disease.

Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice

We previously reported the disruption of the murine gene encoding the transcription factor USF2 and its consequences on glucose-dependent gene regulation in the liver. We report here a peculiar phenotype of Usf2−/− mice that progressively develop multivisceral iron overload; plasma iron overcomes transferrin binding capacity, and nontransferrin-bound iron accumulates in various tissues including pancreas and heart. In contrast, the splenic iron content is strikingly lower in knockout animals than in controls. To identify genes that may account for the abnormalities of iron homeostasis in Usf2−/− mice, we used suppressive subtractive hybridization between livers from Usf2−/− and wild-type mice. We isolated a cDNA encoding a peptide, hepcidin (also referred to as LEAP-1, for liver-expressed antimicrobial peptide), that was very recently purified from human blood ultrafiltrate and from urine as a disulfide-bonded peptide exhibiting antimicrobial activity. Accumulation of iron in the liver has been recently reported to up-regulate hepcidin expression, whereas our data clearly show that a complete defect in hepcidin expression is responsible for progressive tissue iron overload. The striking similarity of the alterations in iron metabolism between HFE knockout mice, a murine model of hereditary hemochromatosis, and the Usf2−/− hepcidin-deficient mice suggests that hepcidin may function in the same regulatory pathway as HFE. We propose that hepcidin acts as a signaling molecule that is required in conjunction with HFE to regulate both intestinal iron absorption and iron storage in macrophages.

Give me a shilling [videorecording]: phenomenon of the street children

Pictures of the Watoto wa Lwanga project, the efforts of the Brothers of St. Charles Lwanga not only to rehabilitate Nairobi's street children, but to prevent slum children from ending up in the streets. Features life in the slums, the situation of the street children, the efforts of the social workers to involve the children's parents, the various reception centers, the vocational school, the Boy's Town Ruai Residential School, the community of the Brothers of St. Charles Lwanga as well as interviews with former street children and with various directors and benefactors of the project.

Revisiting the Measurement of Anomie

Sociologists coined the term "anomie" to describe societies that are characterized by disintegration and deregulation. Extending beyond conceptualizations of anomie that conflate the measurements of anomie as 'a state of society' and as a 'state of mind', we disentangle these conceptualizations and develop an analysis and measure of this phenomenon focusing on anomie as a perception of the 'state of society'. We propose that anomie encompasses two dimensions: a perceived breakdown in social fabric (i.e., disintegration as lack of trust and erosion of moral standards) and a perceived breakdown in leadership (i.e., deregulation as lack of legitimacy and effectiveness of leadership). Across six studies we present evidence for the validity of the new measure, the Perception of Anomie Scale (PAS). Studies 1a and 1b provide evidence for the proposed factor structure and internal consistency of PAS. Studies 2a-c provide evidence of convergent and discriminant validity. Finally, assessing PAS in 28 countries, we show that PAS correlates with national indicators of societal functioning and that PAS predicts national identification and well-being (Studies 3a & 3b). The broader implications of the anomie construct for the study of group processes are discussed.

Le cadre européen de protection des données personnelles en matière pénale. Dimensions interne et externe = The European framework for the protection of personal data in criminal matters. Internal and external dimensions. Bruges Political Research Paper No. 29, May 2013

No abstract.

Construction de l’image organisationnelle réfractée par les journaux et les groupes de pression : le cas du gouvernement fédéral canadien dans la mise en œuvre du projet de loi C-38

Ce mémoire s’est attaché à comprendre les dimensions émergentes de la constitution de l’image d’une organisation. A l’issue de l’étude de la littérature de recherche existante, nous nous sommes intéressée à l’image réfractée, qui est l’image d’une organisation construite par une catégorie de publics nommés arbitres externes. Ce sont les organisations mandatées qui diffusent de l’information au grand public. En adoptant l’approche qualitative, nous avons réalisé une étude du processus de travail des journalistes travaillant pour des journaux différents et des membres des organismes environnementaux dans le cas de la mise en œuvre du projet de loi C-38 du gouvernement fédéral canadien. L’étude empirique nous a permis de proposer un modèle conceptuel du phénomène de la construction de l’image réfractée. Nous avons pu ainsi suggérer d’observer ce phénomène à travers les pratiques de travail des acteurs pour appréhender les dynamiques d’émergence de l’image. Aussi, nous avons insisté sur la pertinence de considérer des paramètres qui constituent le cadre dans lequel se déroule le processus de travail des acteurs appartenant à des communautés de publics différentes. Car ce sont ces paramètres qui engendrent des dynamiques régulant la construction de l’image organisationnelle au sein de chaque communauté de public.

L'oxygénothérapie hyperbare dans le traitement de la paralysie cérébrale : arnaque ou traitement approprié?

L'oxygénothérapie hyperbare (OTH) consiste à soumettre un patient à des taux de pression plus élevés que la pression atmosphérique normale et de lui faire respirer 100 % d'oxygène. Cette approche a été mise à l'essai pour le traitement de nombreuses conditions médicales avec succès dans certains cas alors pour d'autres sa validité reste encore à démontrer. Dans le cas de la paralysie cérébrale son utilisation a soulevé de nombreuses controverses et les études conduites jusqu'alors n'ont pas encore convaincu tous les membres de la communauté scientifique et ce, malgré certains effets positifs mis en évidence. Une récente étude qui a montré des améliorations notables chez des enfants atteints de paralysie cérébrale (PC) traités avec de l'air légèrement pressurisé, de même que chez ceux traités avec un protocole standard pour l'oxygénothérapie hyperbare (l'OTH), est invoquée pour nier l'efficacité de l'OTH. Des considérations politiques et économiques, plutôt que purement scientifiques, jouent un rôle important dans cette controverse. Des recherches systématiques supplémentaires sont requises, mais entre-temps, comme les effets thérapeutiques de cette approche semblent plus importants que ceux des thérapies actuellement acceptées dans le traitement de la paralysie cérébrale, les enfants atteints de cette condition ne devraient pas se faire refuser l'accès à l'OTH.

L'autisme, une autre intelligence: nouveauté ou recul?

Dans ce texte, nous soumettons à examen la conception de l'autisme avancée par Laurent Mottron dans son ouvrage L'autisme : une autre intelligence (Mottron, 2004). Le texte comprend quatre parties. Dans la première partie, nous présentons le cadre paradigmatique de l'auteur en matière de troubles envahissants et l'emphase mise sur une catégorie qu'il tient pour majoritaire bien que négligée dans la littérature scientifique et dans les réseaux de services : les troubles envahissants du développement sans déficienceintellectuelle (TEDSDI). Il assimile ce groupe à un nouvel autisme dominant. Dans la deuxième partie, nous montronsque souscrire à l'idée de l'autisme comme une autre forme d'intelligence ne permet pas une conceptualisation adéquate des capacités ni des déficits des personnes concernées. La troisième partie, aborde le problème du traitement de l'autisme. À l'encontre des propos de Mottron, nous défendons la pertinence de traiter l'autisme, notamment par I'intervention comportementale intensive (lCI) et l'analyse appliquée du comportement et jugeons sa position anachronique. D'autre part, la prépondérance et quasiexclusivité qu'il accorde à TEACCH comme réponse sociopsycho-pédagogique apparaît injustifiée. La quatrième partie constitue une critique de l'analyse des émotions chez les personnes autistes que fait l'auteur à partir d'écrits autobiographiques, un retour vers l'introspection comme méthode de recherche. En conclusion, nous déplorons le ton général du propos, trop dialectique, notamment dans sa dichotomisation entre autistes et non autistes. Le militantisme de Mottron pour les « autistes » sans déficience intellectuelle déçoit, de même que le débordement idéologique de sa théorie en faveur de la reconnaissance d'une culture autistique.