Familial amyloid polyneuropathy: TTR sequencing and "in silico" analysis

Familial amyloid polyneuropathy (FAP) or paramiloidosis is an autosomal dominant neurodegenerative disease with onset on adult age that is characterized by mutated protein deposition in the form of amyloid substance. FAP is due to a point alteration in the transthyretin (TTR) gene and until now more than 100 amyloidogenic mutations have been described in TTR gene. FAP shows a wide variation in age-at-onset (AO) (19-82 years, in Portuguese cases) and the V30M mutation often runs through several generation of asymptomatic carriers, before expressing in a proband, but the protective effect disappear in a single generation, with offspring of late-onset cases having early onset. V30M mutation does not explain alone the symptoms and AO variability of the disease observed in the same family. Our aim in this study was to identify genetic factors associated with AO variability and reduced penetrance which can have important clinical implications. To accomplish this we genotyped 230 individuals, using a directautomated sequencing approach in order to identify possible genetic modifiers within the TTR locus. After genotyping, we assessed a putative association of the SNPs found with AO and an intensive in silico analysis was performed in order to understand a possible regulation of gene expression. Although we did not find any significant association between SNPs and AO, we found very interesting and unreported results in the in silico analysis since we observed some alterations in the mechanism of splicing, transcription factors binding and miRNAs binding. All of these mechanisms when altered can lead to dysregulation of gene expression, which can have an impact in AO and phenotypic variability. These putative mechanisms of regulation of gene expression within the TTR gene could be used in the future as potential therapeutical targets, and could improve genetic counselling and follow-up of mutation carriers.

What Drives Parental Concerns about their 18-Month-Olds at Familial Risk for Autism Spectrum Disorder?

Thesis (Master's)--University of Washington, 2016-08

Les répercussions du cadre familial actuel sur les enfants de l'école primaire

Depuis les deux dernières décennies, l'enfant est au coeur des changements rapides de la famille et des bouleversements de la société. Des changements sociaux et économiques ont modifié considérablement les relations enfant, éducateur, parents. Si la notion de famille a évolué rapidement, est-ce que le rôle des parents, des instituteurs, des écoles, s'est adapté de pair à ces changements? Si nos enfants sont appelés à devenir les membres de notre future société, il est temps de s'interroger si ceux-ci possèdent tout le bagage et les outils nécessaires pour devenir de vrais citoyens et des adultes à l’image d'une société que nous anticipons. À tous ceux qui consulteront ce document. J'espère que cet essai vous aidera à devenir de "VRAIS BATISSEURS" auprès des jeunes et à développer le goût d’investir auprès d'eux; sachant que les répercussions du décrochage scolaire auront un impact encore plus grand dans notre société.

Management and follow-up of a patient with Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma (FAMMM) Syndrome

Introduction. Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma Syndrome (FAMMM) is an autosomal dominant genodermatosis characterized by the presence of a high number of dysplastic nevi and family history of melanoma or pancreatic cancer. Melanomas in FAMMM patients tend to occur at a younger age, although they are clinically similar to sporadic melanomas in terms of overall survival. Case report. A 45 year-old woman with a family history of melanoma, a type II phototype and numerous (>100) nevi was admitted to our Department of Dermatology and Plastic Surgery. Over the past years, the patient underwent several surgical operations to remove pigmented lesions and two are dysplastic nevi. Since 1995, she underwent surgery to remove four melanomas. She is followed for skin examinations including dermoscopy. Conclusion. Identifying high-risk patients for melanoma represents a primary objective for the specialists that are involved in the management of this disease, especially in order to enact all the necessary surveillance and follow-up strategies.

Analyse exploratoire du phénomène de l’apprentissage précoce de la lecture en milieu familial dans une perspective heuristique

Les expériences des dernières années, dans le domaine de l'apprentissage précoce de la lecture, ont entraîné la remise en question de positions longtemps considérées comme définitives en rapport notamment avec l'âge optimal pour débuter la scolarisation et la pertinence de même que l'intérêt d'aborder à la maison des apprentissages normalement laissés à la compétence des professionnels de l'enseignement. Intéressée par ce phénomène de la rencontre précoce avec l'écrit, nous avons profité de notre double condition d'orthopédagogue et de mère de deux enfants, pour tenter d'entreprendre un processus d'apprentissage précoce de la lecture tout en conservant le recul nécessaire pour jeter un regard critique sur notre démarche. Le présent travail vise à faire le point sur ces années d'exploration en en dégageant les observations les plus significatives. Le premier chapitre contient un exposé théorique en trois volets destiné à faire ressortir les données disponibles de même que les interrogations qui demeurent en rapport avec l’apprentissage précoce de la lecture: on y retrouve un survol historique de l'évolution des positions face au développement du potentiel cognitif, une présentation des méthodes conventionnelles d'apprentissage de la lecture ainsi que des adaptations élaborées en fonction de l'apprentissage précoce, et un relevé des sources de controverses issues des premières explorations. Il se termine par la constatation que de nombreuses questions demeurent ouvertes tant sur le plan de l'approche à privilégier que sur celui des conséquences à court et à long termes. Le second chapitre comporte une présentation des sujets en cause, des éléments méthodologiques retenus et de la démarche d'objectivation des acquisitions. Le troisième chapitre est consacré à une présentation heuristique du processus d'apprentissage de la lecture; il comprend quelques précisions sur l'approche heuristique et une description détaillée du cheminement ayant conduit à la finalisation de l'apprentissage, incluant les réflexions, interrogations et modifications qui l'ont ponctuée. Le quatrième chapitre donne accès aux résultats obtenus au terme du processus d'apprentissage, leur présentation étant suivie d'une discussion générale où sont reprises les interrogations en rapport avec le potentiel d'apprentissage de l'enfant, la méthode ou plutôt, dans notre cas, l'approche la plus susceptible de permettre une intégration harmonieuse de l'écrit, la compétence des parents et les effets de l'apprentissage précoce de la lecture sur les plans cognitif et affectif. La conclusion propose certaines réflexions sur le sens et la contribution de notre démarche au-delà des aménagements techniques suggérés.

Portrait de la planification de l’implantation du cadre de référence des ressources intermédiaires et de type familial au sein du réseau des établissements de santé et services sociaux du Québec

Suivant l’entrée en vigueur de la Loi sur la représentation des ressources (LRR), le nouveau cadre de référence ressources intermédiaires (RI) et de type familial (RTF) élaboré par le ministère de la Santé et des Services sociaux encadre les changements de pratiques professionnelles. Sachant qu’un tel changement peut entraîner certaines résistances et même un échec, une revue des facteurs favorisant une implantation a été développée, l’objectif étant de dresser un portrait de la situation quant à la planification réalisée dans chacun des établissements. Ainsi, un questionnaire a été envoyé à tous les gestionnaires responsables de l’application du nouveau cadre de référence RI-RTF. Les résultats montrent notamment des lacunes quant à la prévision des incitatifs motivationnels, au développement des objectifs et des indicateurs nécessaires pour suivre l’implantation et favoriser la motivation. Il en ressort aussi que le cadre RI-RTF s’intègre bien à la culture et aux valeurs des établissements.

Brooke-Spiegler Syndrome - an underrecognized cause of multiple familial scalp tumors: report of a new germline mutation

BACKGROUND: Brooke-Spiegler syndrome (BSS) is probably an underdiagnosed genodermatosis that predisposes for the development of cylindromas, spiradenomas and trichoepitheliomas mainly of the head and neck. Wide phenotypic variability regarding the number and type of lesions can be observed within a family. Mutations of the CYLD gene are identified in the vast majority of cases and play a key role in BSS pathogenesis. MAIN OBSERVATIONS: Two first degree relatives with numerous erythematous telangiectatic nodules of the scalp present for decades, with recurring tendency regardless the multiple previous excisions. Histopathological review of the lesions revealed predominantly "spiradenocylindromas" in the proband and cylindromas in her sister. The suspicion of BSS was confirmed after detection of a new nonsense germline mutation of CYLD (c.1783C>T pGln 595*) in the proband. CONCLUSIONS: BSS diagnosis can be challenging and is based on clinical-pathological correlation, positive familial association and identification of CYLD mutations. CYLD exerts antineoplastic effects by downregulating intracellular NF-κB signalling pathways. The reported mutation affecting the ubiquitin-specific protease domain leads to a truncated and catalytically inactive enzyme. Despite the expanding list of CYLD mutations no firm genotype-phenotype correlation is known so far. Early recognition and treatment of BSS avoid disfiguring changes like "turban tumor".

Efficacy and safety of patisiran for familial amyloidotic polyneuropathy: a phase II multi-dose study

BACKGROUND: Transthyretin-mediated amyloidosis is an inherited, progressively debilitating disease caused by mutations in the transthyretin gene. This study evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple doses of patisiran (ALN-TTR02), a small interfering RNA encapsulated within lipid nanoparticles, in patients with transthyretin-mediated familial amyloid polyneuropathy (FAP).

Network analysis approach to find new candidate genes and pathways involved in the pathophysiology of familial hypercholesterolemia

Still a big gap exists between clinical and genetic diagnosis of dyslipidemic disorders. Almost the 60% of the patients with a clinical diagnosis of Familial hypercholesterolemia (FH) still lack of a genetic diagnosis. Here we present the preliminary results of an integrative approach intended to identify new candidate genes and to dissect pathways that can be dysregulated in the disease. Interesting hits will be subsequently knocked down in vitro in order to evaluate their functional role in the uptake of fluorescently-labeled LDL and free cell cholesterol using automated microscopy.

Familial Hypercholesterolemia in Portugal: analysis of biomarkers

Aims of the study: 1) Cardiovascular risk assessment of a cohort of children with a clinical diagnosis of FH; 2) Identification of biomarkers to distinguish between monogenic and polygenic/environmental dyslipidemia in clinical settings; 3) Clinical criteria improvement to identify FH children.

Prevalence of Mental Health Problems in Children and Its Associated Socio-Familial Factors in Urban Population of Semnan, Iran (2012)

Background: The World Health Organization (WHO) defines mental health as “a state of well-being in which every individual realizes own potential, can cope with the normal pressures of life, is able to work effectively, and can make a contribution to community”. Objectives: Mental Health Problems (MHP) is a great concern for all societies in terms of its burden and impact. This survey screened MHP and its impact in an Iranian urban population aged 6 - 12 years old, and explored its associated socio-familial factors. Patients and Methods: The survey was conducted in the elementary schools of Semnan, using random cluster sampling. Collection and analysis of data was performed using the parent version of the “Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ)” and survey commands of Stata-nine, taking into account cluster effect and population weights. Associations were assessed by fitting simple and multiple logistic regression models. P < 0.05 was considered significant. Results: With regard to the SDQ total score, 19.3% (95% CI: 8.6, 30.1) scored above the normal threshold (9.6% abnormal, 9.7% borderline). The frequency of problems ranged between 16.1% (peer problems) and 8.4% (emotional symptoms), and in all subscales boys were affected more than girls. The impact score was abnormal in 68.4% of all children, and was greater in girls than in boys. “A previously diagnosed mental health disorder” (OR = 11.11, 95% CI: 5.55, 25.00), “male gender” (OR = 1.43, 95% CI: 1.10, 1.87 and “less time spent with the child by father” (OR = 1.61, 95% CI: 1.20, 2.17) were significantly associated with an abnormal SDQ. Conclusions: The high rate of MHP in 6 - 12 year-old children and the lack of any significant correlation with their age, underpins the importance of early screening for MHP in schools, with particular focus on high risk groups.

Je tisse des liens gagnants ... Une intervention de groupe visant à améliorer les conditions associées à un contexte familial de négligence chronique

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Je tisse des liens gagnants ... Une intervention de groupe visant à améliorer les conditions associées à un contexte familial de négligence chronique

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Of tails and Tempests : Feminine sexuality and Shakespearean children's texts

This paper reads a range of nineteenth-century texts for children that retell either Shakespeare's The Tempest or mermaid narratives, considering the models of feminine subjectivity and sexuality that they construct. It then moves on to two key contemporary texts — Disney's film adaptation of The Little Mermaid (Clements and Musker 1989) and Penni Russon's Undine (2004) — that combine the Shakespearean heroine with the mermaid, and reads them against the nineteenth-century models. Ultimately, the essay determines that, while these texts seem to perform a progressive appropriation of the two traditions, they actually combine the most conservative aspects of both The Tempest and mermaid stories to produce authoritative (and dangerously persuasive) ideals of passive feminine sexuality that confine girls within patriarchally-dictated familial positions. The new figure for adolescent female subjectivity, the mermaid-Miranda, becomes in turn a model of identification and aspiration for the implied juvenile consumer.