Decoding decisions in healthy subjects and auditory discrimination in comatose patients through single-trial topographic EEG analyses

Neuroimaging studies analyzing neurophysiological signals are typically based on comparing averages of peri-stimulus epochs across experimental conditions. This approach can however be problematic in the case of high-level cognitive tasks, where response variability across trials is expected to be high and in cases where subjects cannot be considered part of a group. The main goal of this thesis has been to address this issue by developing a novel approach for analyzing electroencephalography (EEG) responses at the single-trial level. This approach takes advantage of the spatial distribution of the electric field on the scalp (topography) and exploits repetitions across trials for quantifying the degree of discrimination between experimental conditions through a classification scheme. In the first part of this thesis, I developed and validated this new method (Tzovara et al., 2012a,b). Its general applicability was demonstrated with three separate datasets, two in the visual modality and one in the auditory. This development allowed then to target two new lines of research, one in basic and one in clinical neuroscience, which represent the second and third part of this thesis respectively. For the second part of this thesis (Tzovara et al., 2012c), I employed the developed method for assessing the timing of exploratory decision-making. Using single-trial topographic EEG activity during presentation of a choice's payoff, I could predict the subjects' subsequent decisions. This prediction was due to a topographic difference which appeared on average at ~516ms after the presentation of payoff and was subject-specific. These results exploit for the first time the temporal correlates of individual subjects' decisions and additionally show that the underlying neural generators start differentiating their responses already ~880ms before the button press. Finally, in the third part of this project, I focused on a clinical study with the goal of assessing the degree of intact neural functions in comatose patients. Auditory EEG responses were assessed through a classical mismatch negativity paradigm, during the very early phase of coma, which is currently under-investigated. By taking advantage of the decoding method developed in the first part of the thesis, I could quantify the degree of auditory discrimination at the single patient level (Tzovara et al., in press). Our results showed for the first time that even patients who do not survive the coma can discriminate sounds at the neural level, during the first hours after coma onset. Importantly, an improvement in auditory discrimination during the first 48hours of coma was predictive of awakening and survival, with 100% positive predictive value. - L'analyse des signaux électrophysiologiques en neuroimagerie se base typiquement sur la comparaison des réponses neurophysiologiques à différentes conditions expérimentales qui sont moyennées après plusieurs répétitions d'une tâche. Pourtant, cette approche peut être problématique dans le cas des fonctions cognitives de haut niveau, où la variabilité des réponses entre les essais peut être très élevéeou dans le cas où des sujets individuels ne peuvent pas être considérés comme partie d'un groupe. Le but principal de cette thèse est d'investiguer cette problématique en développant une nouvelle approche pour l'analyse des réponses d'électroencephalographie (EEG) au niveau de chaque essai. Cette approche se base sur la modélisation de la distribution du champ électrique sur le crâne (topographie) et profite des répétitions parmi les essais afin de quantifier, à l'aide d'un schéma de classification, le degré de discrimination entre des conditions expérimentales. Dans la première partie de cette thèse, j'ai développé et validé cette nouvelle méthode (Tzovara et al., 2012a,b). Son applicabilité générale a été démontrée avec trois ensembles de données, deux dans le domaine visuel et un dans l'auditif. Ce développement a permis de cibler deux nouvelles lignes de recherche, la première dans le domaine des neurosciences cognitives et l'autre dans le domaine des neurosciences cliniques, représentant respectivement la deuxième et troisième partie de ce projet. En particulier, pour la partie cognitive, j'ai appliqué cette méthode pour évaluer l'information temporelle de la prise des décisions (Tzovara et al., 2012c). En se basant sur l'activité topographique de l'EEG au niveau de chaque essai pendant la présentation de la récompense liée à un choix, on a pu prédire les décisions suivantes des sujets (en termes d'exploration/exploitation). Cette prédiction s'appuie sur une différence topographique qui apparaît en moyenne ~516ms après la présentation de la récompense. Ces résultats exploitent pour la première fois, les corrélés temporels des décisions au niveau de chaque sujet séparément et montrent que les générateurs neuronaux de ces décisions commencent à différentier leurs réponses déjà depuis ~880ms avant que les sujets appuient sur le bouton. Finalement, pour la dernière partie de ce projet, je me suis focalisée sur une étude Clinique afin d'évaluer le degré des fonctions neuronales intactes chez les patients comateux. Des réponses EEG auditives ont été examinées avec un paradigme classique de mismatch negativity, pendant la phase précoce du coma qui est actuellement sous-investiguée. En utilisant la méthode de décodage développée dans la première partie de la thèse, j'ai pu quantifier le degré de discrimination auditive au niveau de chaque patient (Tzovara et al., in press). Nos résultats montrent pour la première fois que même des patients comateux qui ne vont pas survivre peuvent discriminer des sons au niveau neuronal, lors de la phase aigue du coma. De plus, une amélioration dans la discrimination auditive pendant les premières 48heures du coma a été observée seulement chez des patients qui se sont réveillés par la suite (100% de valeur prédictive pour un réveil).

La sécurité publique en Asie Mineure sous le Principat (Ier-IIIème s. ap. J.-C.) : institutions municipales et institutions impériales dans l'Orient romain

Présentation du plan La présente recherche se divise en cinq chapitres, plus l'introduction et la conclusion. Chaque chapitre s'ouvre par quelques mots de présentation dévoilant son contenu et expliquant son objectif, ainsi que la méthode adoptée. C'est pourquoi je ne ferai ici que d'exposer en termes généraux la façon dont s'articule le travail dans son ensemble. Les chapitres I et II sont consacrés à l'étude du contexte historique, juridique et social dans lequel s'exerce le maintien de l'ordre dans les provinces romaines d'Asie Mineure à l'époque impériale. Ils permettront de saisir quelles sont les spécificités structurelles des provinces anatoliennes dans le domaine de la sécurité publique, ainsi que d'affiner notre définition du maintien de l'ordre. Le chapitre I donnera un aperçu historique de la pénétration romaine en Anatolie depuis la période républicaine en insistant sur les changements que cela a entraînés pour cette région dans le domaine de la sécurité publique. Quant au chapitre II, il dévoilera les principaux facteurs sociaux venant ordinairement menacer l'ordre public dans les provinces anatoliennes. Ces deux premiers chapitres serviront de préambule à l'analyse proprement dite des institutions chargées de veiller à la sécurité publique en Anatolie sous le Principat, qui sera proposée dans les chapitres suivants. Les chapitres III et IV, qui sont les plus volumineux, forment le coeur de l'étude. J'y examine en parallèle les institutions municipales et les structures impériales et militaires actives dans le maintien de l'ordre présentes en Asie Mineure. Ces deux chapitres sont les plus techniques dans ce sens que chaque institution répertoriée y est décrite et examinée en détail, principalement sur la base de sources épigraphiques et juridiques. Le but est de déterminer l'origine, la diffusion, les compétences et l'utilité de chacune des structures retenues. Le chapitre V, pour sa part, est réservé à l'étude des conditions nécessaires à l'intervention directe de l'armée romaine dans les provinces anatoliennes. J'y observe aussi plusieurs cas limites où l'action des cités et celle de l'armée romaine s'entremêlent. Ce sera l'occasion de s'interroger sur l'existence d'une éventuelle répartition des tâches entre les cités et les autorités impériales en matière d'ordre public dans les provinces. Les chapitres II à V se terminent, en outre, par un bilan où les principales idées qui y ont été développées sont reprises sous la forme d'une conclusion intermédiaire. Dans la conclusion générale, j'analyse l'interaction des diverses institutions que j'aurai étudiées, dans l'intention de porter un jugement global sur la manière dont la sécurité publique est gérée dans les provinces d'Asie Mineure durant les trois premiers siècles de notre ère. Je chercherai également à savoir si la situation que j'aurai reconnue pour le cas des provinces anatoliennes est la règle pour le reste de l'empire ou si, au contraire, il s'agit d'une exception. J'en tirerai des observations générales sur le mode d'organisation et de gestion de l'empire sous le Principat, comme je me suis proposé de le faire. On trouvera à la fin du volume trois appendices historiques rassemblant de courtes digressions qui viennent s'adjoindre au corps central de l'étude; des appendices épigraphiques énumérant sous forme de listes un grand nombre des inscriptions utiles à l'élaboration de cette recherche; une bibliographie générale avec mention des abréviations employées; des illustrations et cartes; enfin, des index. Je terminerai par quelques avertissements d'ordre pratique nécessaires à la bonne consultation de ce livre. Pour ce qui est des renvois internes (lorsque je renvoie à un chapitre ou à une section de chapitre en général, et non à des pages précises), les numéros des chapitres sont exprimés en chiffres romains, tandis que les numéros des sous-chapitres sont exprimés en chiffres arabes: «Voir chap. V. 2.» signifie donc «voir section 2 du chapitre V». En ce qui concerne les inscriptions contenues dans les appendices épigraphiques, elles sont citées sous la forme d'une lettre suivie d'un numéro, par exemple «B 24»: la lettre renvoie aux listes des appendices épigraphiques (liste B dans cet exemple), le chiffre arabe au numéro de l'inscription dans la liste en question (inscription n° 24 de la liste B en l'occurrence). Quant aux notes de bas de page, la numérotation reprend au début de chaque chapitre. Sauf mention contraire, les dates s'entendent après Jésus-Christ et les traductions sont les miennes. Les abréviations utilisées pour les références aux sources primaires (sources littéraires, juridiques, épigraphiques, papyrologiques, numismatiques) et à la littérature secondaire sont développées dans la bibliographie. Enfin, je voudrais préciser que mon travail ne se veut pas une étude de géographie historique. Je ne me suis donc pas servi, en général, de cartes archéologiques, mais j'ai recouru le plus souvent, pour la localisation des villes et des régions que je mentionne, aux cartes du nouvel atlas Barrington, qui sont très commodes et tout à fait satisfaisantes pour une étude historique d'ensemble comme la mienne.

Des masques cultuels au masque muséifié : leurs usages et représentations à travers l'itinéraire d'un chercheur

INTRODUCTION «Des masques cultuels au masque muséifié :leurs usages et représentations à travers l'itinéraire d'un chercheur» est le résultat de l'analyse de ma propre expérience des masques utilisés dans le cadre des cérémonies religieuses au village puis dans les manifestations ludiques et scientifiques (festivals et expositions). Cette expérience, je l'ai vécue de manière concrète durant mon enfance dans mon milieu d'origine, au village de Moundasso, département de Dédougou (Burkina Faso), en pays bwa, puis au cours de ma formation d'historien à l'Université de Ouagadougou et de mes premières recherches anthropologiques. J'ai donc d'abord vécu les cérémonies de masques de manière intime dans mon entourage familial au village. Je me suis ensuite engagé dans une recherche ethnologique comparant les masques du pays bwa avec ceux d'Appenzell, en Suisse alémanique, découverts par le hasard d'une carte postale reçue au Burkina par un ami genevois. La surprise provoquée par les ressemblances qui me sautaient aux yeux m'a conduit à entreprendre le voyage vers ces Préalpes lointaines, à me lancer dans ma première exposition à Genève, à faire voyager celle-ci en la ramenant au pays bwa et en utilisant le résultat de mes interrogations pour une mise en valeur des masques aussi bien dans le cadre de mon village d'origine qu'en dehors de celui-ci, dans un festival biennal organisé à Dédougou, puis dans d'autres musées au Burkina Faso et en Europe. La conjugaison de cette double expérience des masques cultuels et profanes m'a amené à vouloir confronter les différents enjeux impliqués :affirmation des identités locales, régionales, nationales, appropriation des patrimoines culturels des peuples dans le cadre des collections et des musées internationaux, réappropriation de ces patrimoines par les acteurs autochtones. Le masque, considéré par de nombreux chercheurs en sciences humaines comme un phénomène social universel, se trouve aujourd'hui au carrefour de multiples intérêts identitaires, patrimoniaux, économiques, religieux, profanes, esthétiques, scientifiques. Au fur et à mesure de la progression de mon travail, il m'a amené au coeur des problématiques qui agitent une anthropologie des objets, et des cultures qui les portent, aujourd'hui en pleine crise. C'est à débroussailler ces problèmes que la présente recherche doit être utile. 1. Problématique et hypothèse Mon approche part de l'hypothèse suivante ainsi résumée :les intérêts multiples portés aux masques participent à la transformation rapide de leurs fonctions coutumières, à leur passage du domaine religieux au domaine profane. Les nouvelles fonctions des masques de mon village et de ma région sont liées à différents facteurs interdépendants, parmi lesquels mon propre rôle m'apparaît comme non négligeable. En effet, mon statut d'acteur du village et ma position de chercheur en anthropologie me permettent, d'une part, de rendre compte des multiples enjeux du masque à partir de plusieurs points de vue, de la plus grande proximité jusqu'à la distance exigée par la discipline anthropologique; ils m'amènent d'autre part à agir avec les masques dans deux registres différents, en jouant moi-même un rôle essentiel dans les changements des pratiques en cours, comme dans le questionnement anthropologique lui-même.

Traité de la noblesse des offices d'armes, et du blason.

Contient : « Comment on doit faire l'Empereur,... roy,... duc, ... », etc ; « De gaige de bataille » ; « Des neuf Preux... — Les noms, armes et diz de neuf... Preuses » ; « Les armes du roy et doze pers de France » ; « Le vergier de France » ; « Les armes de pluseurs roys crestiens... » ; « Les armes du duc, des barons et autres grans seigneurs de Bretaigne » ; « La maniere coment on doit faire lettres et rescripcions » ; « Libelle de paix, » d'Alain Chartier ; incomplet des quatorze premiers vers ; « Louange de Paris, » par Alain Chartier (?). Début : « Paris sans per, receptable des Dieux... » ; « La geanologie des roys, ducs et princes de Bretaingne, » par « Pierre Le Baud, historien de la royne Anne, » d'après une note signée : « Pontglas ». — Incomplet de la fin

Traité de la noblesse des offices d'armes, et du blason.

Contient : « Comment on doit faire l'Empereur,... roy,... duc, ... », etc ; « De gaige de bataille » ; « Des neuf Preux... — Les noms, armes et diz de neuf... Preuses » ; « Les armes du roy et doze pers de France » ; « Le vergier de France » ; « Les armes de pluseurs roys crestiens... » ; « Les armes du duc, des barons et autres grans seigneurs de Bretaigne » ; « La maniere coment on doit faire lettres et rescripcions » ; « Libelle de paix, » d'Alain Chartier ; incomplet des quatorze premiers vers ; « Louange de Paris, » par Alain Chartier (?). Début : « Paris sans per, receptable des Dieux... » ; « La geanologie des roys, ducs et princes de Bretaingne, » par « Pierre Le Baud, historien de la royne Anne, » d'après une note signée : « Pontglas ». — Incomplet de la fin

Chansonnier des ducs de Lorraine

Contient : 1 « Deul et ennuy... » ; 2 « Beata es, Maria... » ; 3 « Da pacem, Domine... » ; 4 « Da pacem, Domine... » ; 5 « Dulcis amica Dei... » ; 6 « Si sumpsero... » ; 7 « O quam glorifica... » ; 8 « Si dedero... » ; 9 « Mes pensées... » ; 10 « L'eure est venue... » ; 11 « Despitant fortune... » ; 12 « Allez, regretz... » ; 13 « Les grans regretz... » ; 14 « Va t'em, regret... » ; 15 « Qui belles amours a... » ; 16 « Se je vous eslongne... » ; 17 « Helas! de vous certes... » ; 18 « Si vous voulez estre... » ; 19 « N'ay ge pas droit... » ; 20 « Ha! qu'il m'ennuye... » ; 21 « Seul et eureux... » ; 22 « La saison en est... » ; 23 « Penser en vous... » ; 24 « Venez, regretz... » ; 25 « Des fais mondains... » ; 26 « De plus en plus... » ; 27 « Mon souvenir... » ; 28 « A heur le tiens... » ; 29 « Tant ay d'ennuyt... » ; 30 « Comme femme desconfortée... » ; 31 « Si congié prens... » ; 32 « Se mieulx ne vient... » ; 33 « Plus que aultre... » ; 34 « En l'ombre d'ung buyssonnet... » ; 35 « La regrettée... » ; 36 « Je sçay tout... » ; 37 « Fors seullement... » ; 38 « Il n'est vivant... » ; 39 « Vostre beaulté... » ; 40 « Helas ! pourquoy... » ; 41 « Je ne viz oncques... » ; 42 « Royne dez flours... » ; 43 « Faisons boutons... » ; 44 « Fin ch'yo vivo... » ; 45 « Yo so contento... » ; 46 « Que vous ma dame... » ; 47 « La gaye pastoure... » ; 48 « Se j'ay perdu mon amy... » ; 49 « Mon seul plaisir... » ; 50 « Ce moys de may... » ; 51 « Si fayt il vous... » ; 52 « Pastourelle... » ; 53 « Belle, se j'avoye... » ; 54 « Amoureuse m'y fault estre... » ; 55 « Tant bel m'y sont... » ; 56 « Se j'avoye de la soie... » ; 57 « Lourdault... » ; 58 « L'autre jour m'y chevauchoye... » ; 59 « La nuyt s'en va... » ; 60 « Il estoit ung bon homme... » ; 61 « Fors seulement... » ; 62 « Crux triumphans... » ; 63 « Jesus, dignum nomen... » ; 64 « My levay... » ; 65 « Mary de par sa mere... » ; 66 « La cuiller d'or... » ; 67 « Faictes, s'il vous plait... » ; 68 « Ne par Dieu... » ; 69 « Seullette suis... » ; 70 « Mon mari m'a diffamée... » ; 71 « L'amour de moy est enclose... » ; 72 « Mannette m'a mandé... » ; 73 « A l'ombre du bissonnet... » ; 74 « Triste et pensif... » ; 75 « Cum summo... »

Waddlia, Parachlamydia and Chlamydiaceae in bovine abortion.

The etiology remains unknown in many cases of bovine abortion in Switzerland. Bacteria of the Chlamydiales order are known abortive agents, therefore cases of bovine abortion from three representative regions of Switzerland were investigated in this study. Particularly Chlamydiaceae as well as the Chlamydia-like organisms Waddlia and Parachlamydia were of interest, especially because of their possible zoonotic potential. Placenta samples (n=343) were tested for these bacteria by different PCR-methods, immunohistochemistry and serology for Chlamydia abortus. Additionally an attempt for the isolation of Waddlia and Parachlamydia was made by co-cultivation in amoebae. In 67.3% of the 343 cases a necrotizing and/or purulent placentitis was found histologically. By real-time PCR, 0.9% (3/343) of the cases were positive for Waddlia, 13.4% (46/343) positive for Parachlamydia and 14.6% (50/343) positive or questionable positive for Chlamydiaceae. Of these samples, confirmation by immunohistochemistry was possible in 2/3 cases for Waddlia, 25/46 for Parachlamydia and 4/50 for Chlamydiaceae. Of the 50 cases positive or questionable positive for Chlamydiaceae, species-identification by ArrayTube Microarray or 16S rRNA PCR resulted in 41 cases positive for C. abortus whereas the presence of Chlamydia suis was confirmed in four and Chlamydia pecorum in one case. This study brought evidence for the importance of different members of Chlamydiales in different regions of Switzerland although Waddlia is not occurring in a high prevalence. On the other hand mixed infections with different Chlamydiales as well as with other abortigenic agents could be found.

[Illustrations de Le Père Goriot; scènes de la vie parisienne] / Lynch, dess. ; E. Abot, grav. ; Honoré de Balzac, aut. du texte

Comprend : [Pl. en reg. p.46 :] Goriot mangeait machinalement. Jamais il n'avait semblé plus absorbé. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.78 :] "Madame, je ne suis encore qu'un pauvre diable d'étudiant..." dit Eugène à la duchesse. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.107 :] "Expliquons-nous..." dit Vautrin en prenant Eugène par le bras. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.133 :] Le marquis présenta l'étudiant à Mme Nucingen... [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.146 :] En sortant du cours Cuvier, Bianchon aperçut Mlle Michonneau et Poiret causant avec un monsieur qu'il sembla reconaître... [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.151 :] "Suis-je à votre goût?..." dit Mme de Nucingen en se levant et montrant sa robe de cachemire blanc à dessins. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.229 :] Mme de Nucingen se jeta dans les bras de son père, et couvrit de baisers son visage épanoui... [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.254 :] Le Père Goriot s'élança entre ses deux filles pour les embpêcher de continuer cet échange de reproches. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.272 :] "Je tremblais que vous ne vinssiez pas..." dit Mme de Beauséant à Rastignac. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341] ; [Pl. en reg. p.300 :] "Mon père est mort!... " cria la comtesse en tombant évanouie. [Cote : Res p Y2 159/Microfilm R 122341]

Bioinformatic study of selection in animal genomes

Les gènes orthologues divergent sur plusieurs aspects durant l'évolution. Après une revue de la littérature cherchant à montrer de la divergence entre les orthologues de l'humain et de la souris, j'ai souligné les différentes causes de cette divergence. En comparant les gènes qui divergent en fonction, je n'ai pas trouvé de lien avec la divergence des séquences, pour cette raison je me suis penché sur l'étude de l'expression. Notamment, j'ai étudié le niveau, la spécificité ainsi que la présence/absence d'expression des orthologues humain-souris liés aux maladies Mendéliennes. Malgré les similarités trouvées entre l'humain et la souris, j'ai détecté une différence d'expression spécifique à une des deux espèces liée a un phénotype précis (gène essentiel/non-essentiel). Cela m'a permis de conclure que la différence sur le plan phénotypique entre l'humain et la souris est mieux expliquée par les patrons d'expression plutôt que le niveau d'expression ou la sélection. J'ai été également intéressé par l'évolution des séquences d'ADN codantes pour des protéines, en particulier sur le rôle de la sélection. J'ai commencé par une étude sur la fiabilité de détection de la sélection positive en comparant des séquences divergentes. J'ai trouvé, en utilisant le model de branche-site que la sélection peut être détectée sur des séquences qui ont divergé il y a plus de 500 millions d'années. J'ai analysé le biais de GC entres les séquences sans trouver une influence sur l'estimation de la sélection positive. Finalement, Je crois que ce travail est une première étape dans l'établissement d'un lien entre la sélection et les patrons d'expression des gènes chez les vertébrés.

Brevia de fide catholica (f. 1-52v). Acta paparum (f. 53-139v).

F. 1-52v. Recueil de textes de piété, en italien sauf le premier. « Confiteor Deo omnipotenti Patri et Filio et Spiritui sancto (...) martiribus tuis Grisanto et Darie, confessoribus tuis Prospero et Venerio atque beato Francisco... - ... eternam amen » (1). — [Rubrique :] « Quisti son li X comandam. de la leze ». « Primo non adorare altro che uno solo dio et per questo commandamento se veta le idole... - ... non e » (1v-3v). — [Rubrique :] « Quisti son li XII articoli de la fede ». « Credo in Dio padre omnipotente creatore del celo et de la terra. 1. S. Petro. Et in Yesu... - ... alli boni. 11. S. Thadeo. 12. S. Mathia » (3v). — [Rubrique :] « Quisti son li septe peccati mortali. Lo primo Elatio ». « Superbia cio e reputare de havere bene per propria virtu et non da Dio... - ... tante fiade pecca mortalmente » (3v-10). — [Rubriques :] « Quisti son li dexe comandamenti soto brevita » (...) « Quisti sono li septe sacramenti » (...) « Que son le VII opere de la misericordia temporale » (...) « Queste son le spirituale » (...) « Questi son li setti peccati mortali » (...) « Circha de sopra in li dexe comandamenti. Quista sun li V sentimenti de lo corpo » (...) « Quisti sono li septi doni del Spirito sancto che sono contra li VII peccati mortali » (...) « Queste sono le III virtu theologie » (...) « Quatuor sono le cardinale » (...) « Queste son le conditione de la confessione » (...) « Quisti son li casi de la papa sive papali » (...) « Casus exclusi » (...) « Quisti sun li cassi de lo episcopo sive episcopali » (...) (10-12). — [NICOLAUS DE AUXIMO, O. F. M. (Nicolò da Osimo), Compendio de salute], cf. Umberto Picciafuoco, Fr. Nicolò da Osimo: vita, opera, spiritualità, 1980 ; « Per dare breve introductione delle cose necessarie ad la salute ad ciaschuno simplice lo quale desidera de salvarse, me sono studiato de redirre le dicte cose sotto breve compendio, retracto de uno libro dicto Quadriga spirituale... - ... molto cose secondo li doctori » (12-52v).F. 53-139v. Actes pontificaux et varia. EUGENIUS IV papa, Bulla [ad Jacobum de Primadiciis de Bononia, O. F. M. (Giacomo Primadizzi) ?], de communione pascali, [07/07/1446], cf. Archivum Franciscanum Historicum, 21, 1928, p. 270 n. 1, 282-283 « Eugenius papa IIIIus. Dilecte fili salutem et apostolicam benedictionem. Fidedigna relatione percepimus in civitate Licii non parvam... - ... VIII kal. julii 1446, po. no. anno XVI° » (éd. ibid., p. 282-283, avec une date corrigée) (53-54). — [PAULUS II papa], Bulla, 14/04/1469 « I ». [Rubrique :] « Bulla que quotannis in cena Domini publicari per summum pontificem consuevit ». « Dilecti filii salutem et apostolicam benedictionem. Consueverunt predecessores nostri romani pontifices annis singulis in die cene Domini sedentes...-... die XIIII° aprilis 1469 p. n. anno quinto. L. Dathus » (55-56). — PAULUS II papa, Bulla, 30/03/1469 « 2. Bulla. Paulus (...). Consueverunt sancte memorie romani pontifices predecessoris [sic] nostri ad retinendam puritatem... - ... tertio kal. aprilis, p. n. anno quinto. De curia. Signata A. Ingherannus, L. Dathus » (56v-64). — PAULUS II papa, Bulla, 06/06/1469 « 3. Paulus (...). Decet romanum pontificem sic in suis fore gratiis liberalem quod in ecclesiarum... - ... octavo id. junii, p. n. anno quinto. De curia, B. Lunensis » (64v-67). — PAULUS II papa, Bulla, 02/07/1469 « Paulus papa II. 4. [Rubrique :] Presidenti monasteriorum Sancte Justine de Padua ». « Dilecte fili salutem et apostolicam benedictionem. Bullam presentibus alligatam constitutionis et decreti nostri circa annexa et juncta beneficia... - ... die IIa julii M° CCCC LXVIIII p. n. anno quinto. L. Dathus » (67v-68). — PAULUS II papa, Bulla, de casibus reservatis, [03/03/1470] cf. Cesare Censi, Manoscritti francescani della Biblioteca Nazionale di Napoli, 2 vol., 1971 (Spicilegium bonaventurianum, VII-VIII), t. I, p. 222, qui renvoie au ms. Napoli, Biblioteca Nazionale, V H 33 (n° 125 a de la liste de Cenci) ; incomplet de la fin « 5. [Rubrique :] Bulla pro casibus reservatis ». « Paulus (...). Etsi dominici gregis saluti semper intenti singulis cum humilitate poscentibus ea benigne... - ... omnipotentis Dei et beatorum » [Petri et Pauli...] (68v-70). — PAULUS II papa, Bulla, 23/11/1464 « 6. [Rubrique :] Contra symoniacos ». « Paulus (...). Cum detestabile scelus simoniace pravitates tam divinorum quam sacrorum canonum... - ... nono kal. decembres, p. n. anno primo » (70v-72). — PAULUS II papa, Bulla, [01/03/1468], cf. C. Censi, op. cit., ms. Napoli, Bibl. Naz., I H 43 et V H 33 (n° 50 ap et 125 d) « 7. [Rubrique :] Bulla prohibens ne bona ecclesiarum et Dei alienari possint ultra triennium ». « Paulus (...). Ambitiose perversorum cupiditati illorum precipue qui divinis et humanis legibus affectata... - ... M° CCCC LXVII kalendis martii p. n. anno quarto » (72v-74). — PAULUS II papa, Bulla, 31/01/1468 « 8. [Rubrique :] De celebratione dierum festorum in terris ecclesie ». « Paulus (...). Perniciosa consuetudo aut verius corruptela que in gravem divine majestatis ac sanctorum... - ... M° CCCC LXVII pridie kal. febr. anno p. n. IIII° » (74v-76v). — Exemplum de Raymundo cardinale nepote Honorii pape et beata Maria virgine et Annunciatione ejus. [Rubrique :] « Pro jejunio domine nostre ». « Honorius summus pontifex habuit ex sorore nepotem Raymundum nomine tituli sanctorum Johannis et Pauli cardinalem libidini ita deditum... - ... regna migravit » (77-79). — PAULUS II papa, Bulla, de jubilaeo, 19/04/1470 « 10 ( ?). [Rubrique :] De publicatione anni jubilei redacti ad M CCCC LXXV ». « Paulus (...). Ineffabilis providentia summi patris qui pro redemptione humani generis ejusque reconcilianda natura... - ... tertiodecimo kalendas maii p. n. anno sexto » (79-85). — PAULUS II papa, Breve, ad episcopum Cumanensem, 22/04/1471 « Breve pontificis ad episcopum Cumanensem. Paulus II. Venerabilis frater (...). Expositum fuit nobis nonnullos istius civitatis Cumane ejusque diocesis existere qui contra libertatem... - ... XXII aprilis 1471 p. n. anno septimo » (86-86v). — PAULUS II papa, Breve, ad episcopum Cumanensem, 07/06/1471 « Suprascriptum breve non habuit locum sed reformatum fuit in formam infrascriptam : Paulus II. Ven. (...). Expositum nobis fuit pro parte dilecti filii nobilis viri Galeaz Marie ducis Mediolani nonnullos istius civitatis Cumane... - ... 7° junii 1471 p. n. anno 7° » (86v-87v). — PAULUS II papa, Breve, [ad Galeazzum Mariam Sforza ducem Mediolanensem], 31/05/1471 « Dilecte fili (...). Diligenter exposuit nobis dilectus filius Augustinus de Rubeis eques et doctor Parmensis consiliarius et orator ad nos tuus... - ... ultimo maii 1471, p. n. anno septimo » (87v-88v). — NICODEMUS [TRANCHEDINI], Littera ad Galeazzum Mariam Sforza ducem Mediolanensem, 13/05/1471, cf. Paola Sverzelatti, « Per la biografia di Nicodemo Tranchedini [1413-1481] di Pontremoli, ambasciatore sforzesco », Aevum, 1998, LXII, 485-557 [4° Z 4794] « Littere Nicodemi ad illustrissimum d. ducem. El papa me ha dicto questa sera che heri sera deputo et immediate hebbe ad se li inferri... - ... Johachinus et Franciscus de Padua advocati consistoriales ». « Suprascriptis videnda commissa fuit bulla pontificis » (89-89v). — AUGUSTINUS DE RUBEIS (Agostino de’Rossi) et NICODEMUS [TRANCHEDINI], Littera ad Galeazzum Mariam Sforza ducem Mediolanensem, 25/05/1471 « Littere d. Augustini et Nicodemi ad principem. Illustrissimo (...). Questi xi sonno mo stati piu volte insieme et col papa anchora et heri se fece el consistorio... - ... XXV maii 1471. Augustinus et Nicodemus » (89v-91). — Iidem ad eumdem, 27/05/1471 « Eorundem. Illustrissimo (...). Credace la vestra signoria per cosa se havesse ad agitar. qua postquam questo nostro sancto patre fu facto papa... - ... XXVII maii 1471 » (91-94v). — [EUGENIUS IV papa, Gratiae concessae Francisco de Platea de Bononia, O. F. M., 01/1440], cf. Cesare Censi, Manoscritti francescani della Biblioteca Nazionale di Napoli, 2 vol., 1971 (Spicilegium bonaventurianum, VII-VIII), t. II, p. 1060, qui renvoie à deux exemplaires du texte, mss. Napoli, Biblioteca Nazionale, cod. VII G 50 et VII G 66 [n° 371 et 383 de la liste de Cenci] « Copia. Ego frater Franciscus de Bononia frater venerabilis viri fratris Jacobi de Primidiciis de Bononia Florentiam accessi... - ... M CCCC XL die III et die decima januarii » (95-98v). — PAULUS II papa, Breve ( ?), ad Julium Cesari de Varano domicellum, incomplet de la fin « Paulus episcopus (...) dilecto filio nobili viro Julio Cesari de Varano domicello civitatis nostre Camerini et pro nobis (...) gubernatori (...). Inter cura multiplices quibus assidue permimur illa precipue sollicitat mentem nostram... - ... merito commendari » (100-106v). — NICOLAUS V papa, Breve ( ?), ad Franciscum Sforza, 24/07/1447 « Nicolaus (...) dilecto filio nobili viro Francisco Sfortie vicecomiti, comiti et marchioni (...). Sedes apostolica pia mater recurrentibus ad eam cum humilitate filiis post excessum libenter... - ... nono kal. augusti, p. n. anno primo. Pe. de Noxeto » (107-111v). — FRANCISCUS PHILELPHUS ( ?), [De Sacerdotio Christi (extractum et translatum e graeco Souda), versio italica], cf. Giovanni Mercati, Ultimi contributi alla storia degli Umanistici, 1939, I, p. 74-76 (4° Z 1722 (90)) « Tractatello traducto per messere Francescho Philelpho singularissimo poetha de greco in latino per luy trovato presso autentici et antiqui autori, reducto in volgare ad contemplatione d’alcuni devoti cortesani del illustrissimo signiore duca di Milano, ad confirmatione de la fede nostra et confusione de Judei. Regnando Justiniano imperatore clementissimo fo uno homo principe de Judei chiamato Theodosio... - ... teneva occulto » (112-118v). — « Electi beneficii et superni doni data ad quella anima che oldira la sancta messa integramente monifestati per li sancti doctori... - ... ligno de la vita » (118v-119). — MARTINUS V papa, Bulla, de excommunicatione hereticorum, [28/03/1426 ?], incomplète de la fin ; cf. C. Censi, op. cit., I, p. 501-502 (n° 304 f) « 1. Excommunicationes plures contente in processu qui fit annuatim in curia in cena Domini. Martinus (...). Excommunicamus et anathematizamus ex parte omnipotentis Dei Patris et Filii et Spiritus sancti auctoritate Petri... - ... incursurum. Datum Rome etc » (120-122v). — « Item excommunicamus et anathematizamus omnes illos qui per se vel per alium vel alios directe vel indirecte... - ... cautione prestitis » (122v-123v). — PAULUS II papa, Bulla, 11/04/1471 « 2. Paulus (...). Consueverunt sancte memorie romani pontifices predecessores nostri ad retinendam puritatem... - ... tertio idus aprilis, p. n. anno VII° » (124-130v). — SIXTUS IV papa, Bulla, de excommunicatione hereticorum, 26/03/1472 « 2. Sixtus (...). Excommunicamus et anathematizamus ex parte omnipotentis Dei Patris et Filii et Spiritus sancti auctoritate quoque beatorum... - ... septimo kal. aprilis etc. anno primo » (131-134v). — SIXTUS IV papa, Breve ( ?), ad Ferdinandum I regem Sicilie, 01/03/1472 « 4. Sixtus (...) carissimo in Christo filio Ferdinando regi Sicilie illustri (...). Dum eximie fidelitatis devotionis atque prudentie tue ceterasque tibi a Domino traditas virtutes...-... kalendis martiis [sic] p. n. anno primo. M. Milinus » (135-139v).

Natural variation in learning ability in "Drosophila melanogaster"

Learning is the ability of an organism to adapt to the changes of its environment in response to its past experience. It is a widespread ability in the animal kingdom, but its evolutionary aspects are poorly known. Learning ability is supposedly advantageous under some conditions, when environmental conditions are not too stable - because in this case there is no need to learn to predict any event in the environment - and not changing too fast - otherwise environmental cues cannot be used because they are not reliable. Nevertheless, learning ability is also known to be costly in terms of energy needed for neuronal synthesis, memory formation, initial mistakes. During my PhD, I focused on the study of genetic variability of learning ability in natural populations. Genetic variability is the basis on which natural selection and genetic drift can act. How does learning ability vary in nature? What are the roles of additive genetic variation or maternal effects in this variation? Is it involved in evolutionary trade-offs with other fitness-related traits?¦I investigated a natural population of fruit fly, Drosophila melanogaster, as a model organism. Its learning ability is easy to measure with associative memory tests. I used two research tools: multiple inbred and isofemale lines derived from a natural population as a representative sample. My work was divided into three parts.¦First, I investigated the effects of inbreeding on aversive learning (avoidance of an odor previously associated with mechanical shock). While the inbred lines consistently showed reduced egg-to-adult viability by 28 %, the effects of inbreeding on learning performance was 18 % and varied among assays, with a trend to be most pronounced for intermediate conditioning intensity. Variation among inbred lines indicates that ample genetic variance for learning was segregating in the base population, and suggests that the inbreeding depression observed in learning performance was mostly due to dominance rather than overdominance. Across the inbred lines, learning performance was positively correlated with the egg-to-adult viability. This positive genetic correlation contradicts previous studies which observed a trade-off between learning ability and lifespan or larval competitive ability. It suggests that much of the genetic variation for learning is due to pleiotropic effects of genes affecting other functions related to survival. Together with the overall mild effects of inbreeding on learning performance, this suggests that genetic variation specifically affecting learning is either very low, or is due to alleles with mostly additive (semi-dominant) effects. It also suggests that alleles reducing learning performance are on average partially recessive, because their effect does not appear in the outbred base population. Moreover, overdominance seems unlikely as major cause of the inbreeding depression, because even if the overall mean of the inbred line is smaller than the outbred base population, some of the inbred lines show the same learning score as the outbred base population. If overdominance played an important part in inbreeding depression, then all the homozygous lines should show lower learning ability than¦outbred base population.¦In the second part of my project, I sampled the same natural population again and derived isofemale lines (F=0.25) which are less adapted to laboratory conditions and therefore are more representative of the variance of the natural population. They also showed some genetic variability for learning, and for three other fitness-related traits possibly related with learning: resistance to bacterial infection, egg-to-adult viability and developmental time. Nevertheless, the genetic variance of learning ability did not appear to be smaller than the variance of the other traits. The positive correlation previously observed between learning ability and egg- to-adult viability did not appear in isofemale lines (nor a negative correlation). It suggests that there was still genetic variability within isofemale lines and that they did not fix the highly deleterious pleiotropic alleles possibly responsible for the previous correlation.¦In order to investigate the relative amount of nuclear (additive and non-additive effects) and extra-nuclear (maternal and paternal effect) components of variance in learning ability and other fitness-related traits among the inbred lines tested in part one, I performed a diallel cross between them. The nuclear additive genetic variance was higher than other components for learning ability and survival to learning ability, but in contrast, maternal effects were more variable than other effects for developmental traits. This suggests that maternal effects, which reflects effects from mitochondrial DNA, epigenetic effects, or the amount of nutrients that are invested by the mother in the egg, are more important in the early stage of life, and less at the adult stage. There was no additive genetic correlation between learning ability and other traits, indicating that the correlation between learning ability and egg-to-adult viability observed in the first pat of my project was mostly due to recessive genes.¦Finally, my results showed that learning ability is genetically variable. The diallel experiment showed additive genetic variance was the most important component of the total variance. Moreover, every inbred or isofemale line showed some learning ability. This suggested that alleles impairing learning ability are eliminated by selection, and therefore that learning ability is under strong selection in natural populations of Drosophila. My results cannot alone explain the maintenance of the observed genetic variation. Even if I cannot eliminate the hypothesis of pleiotropy between learning ability and the other fitness-related traits I measured, there is no evidence for any trade-off between these traits and learning ability. This contradicts what has been observed between learning ability and other traits like lifespan and larval competitivity.¦L'apprentissage représente la capacité d'un organisme à s'adapter aux changement de son environnement au cours de sa vie, en réponse à son expérience passée. C'est une capacité très répandue dans le règne animal, y compris pour les animaux les plus petits et les plus simples, mais les aspects évolutifs de l'apprentissage sont encore mal connus. L'apprentissage est supposé avantageux dans certaines conditions, quand l'environnement n'est ni trop stable - dans ce cas, il n'y a rien à apprendre - ni trop variable - dans ce cas, les indices sur lesquels se reposer changent trop vite pour apprendre. D'un autre côté, l'apprentissage a aussi des coûts, en terme de synthèse neuronale, pour la formation de la mémoire, ou de coûts d'erreur initiale d'apprentissage. Pendant ma thèse, j'ai étudié la variabilité génétique naturelle des capacités d'apprentissage. Comment varient les capacités d'apprentissage dans la nature ? Quelle est la part de variation additive, l'impact des effets maternel ? Est-ce que l'apprentissage est impliqué dans des interactions, de type compromis évolutifs, avec d'autres traits liés à la fitness ?¦Afin de répondre à ces questions, je me suis intéressée à la mouche du vinaigre, ou drosophile, un organisme modèle. Ses capacités d'apprentissage sont facile à étudier avec un test de mémoire reposant sur l'association entre un choc mécanique et une odeur. Pour étudier ses capacités naturelles, j'ai dérivé de types de lignées d'une population naturelle: des lignées consanguines et des lignées isofemelles.¦Dans une première partie, je me suis intéressée aux effets de la consanguinité sur les capacités d'apprentissage, qui sont peu connues. Alors que les lignées consanguines ont montré une réduction de 28% de leur viabilité (proportion d'adultes émergeants d'un nombre d'oeufs donnés), leurs capacités d'apprentissage n'ont été réduites que de 18%, la plus forte diminution étant obtenue pour un conditionnement modéré. En outre, j'ai également observé que les capacités d'apprentissage était positivement corrélée à la viabilité entre les lignées. Cette corrélation est surprenante car elle est en contradiction avec les résultats obtenus par d'autres études, qui montrent l'existence de compromis évolutifs entre les capacités d'apprentissage et d'autres traits comme le vieillissement ou la compétitivité larvaire. Elle suggère que la variation génétique des capacités d'apprentissage est due aux effets pleiotropes de gènes récessifs affectant d'autres fonctions liées à la survie. Ces résultats indiquent que la variation pour les capacités d'apprentissage est réduite comparée à celle d'autres traits ou est due à des allèles principalement récessifs. L'hypothèse de superdominance semble peu vraisemblable, car certaines des lignées consanguines ont obtenu des scores d'apprentissage égaux à ceux de la population non consanguine, alors qu'en cas de superdominance, elles auraient toutes dû obtenir des scores inférieurs.¦Dans la deuxième partie de mon projet, j'ai mesuré les capacités d'apprentissage de lignées isofemelles issues de la même population initiale que les lignées consanguines. Ces lignées sont issues chacune d'un seul couple, ce qui leur donne un taux d'hétérozygosité supérieur et évite l'élimination de lignées par fixation d'allèles délétères rares. Elles sont ainsi plus représentatives de la variabilité naturelle. Leur variabilité génétique est significative pour les capacités d'apprentissage, et trois traits liés à la fois à la fitness et à l'apprentissage: la viabilité, la résistance à l'infection bactérienne et la vitesse de développement. Cependant, la variabilité des capacités d'apprentissage n'apparaît cette fois pas inférieure à celle des autres traits et aucune corrélation n'est constatée entre les capacité d'apprentissage et les autres traits. Ceci suggère que la corrélation observée auparavant était surtout due à la fixation d'allèles récessifs délétères également responsables de la dépression de consanguinité.¦Durant la troisième partie de mon projet, je me suis penchée sur la décomposition de la variance observée entre les lignées consanguines observée en partie 1. Quatre composants ont été examinés: la variance due à des effets nucléaires (additifs et non additifs), et due à des effets parentaux (maternels et paternels). J'ai réalisé un croisement diallèle de toutes les lignées. La variance additive nucléaire s'est révélée supérieure aux autres composants pour les capacités d'apprentissage et la résistance à l'infection bactérienne. Par contre, les effets maternels étaient plus importants que les autres composants pour les traits développementaux (viabilité et vitesse de développement). Ceci suggère que les effets maternels, dus à G ADN mitochondrial, à l'épistasie ou à la quantité de nutriments investis dans l'oeuf par la mère, sont plus importants dans les premiers stades de développement et que leur effet s'estompe à l'âge adulte. Il n'y a en revanche pas de corrélation statistiquement significative entre les effets additifs des capacités d'apprentissage et des autres traits, ce qui indique encore une fois que la corrélation observée entre les capacités d'apprentissage et la viabilité dans la première partie du projet était due à des effets d'allèles partiellement récessifs.¦Au, final, mes résultats montrent bien l'existence d'une variabilité génétique pour les capacités d'apprentissage, et l'expérience du diallèle montre que la variance additive de cette capacité est importante, ce qui permet une réponse à la sélection naturelle. Toutes les lignées, consanguines ou isofemelles, ont obtenu des scores d'apprentissage supérieurs à zéro. Ceci suggère que les allèles supprimant les capacités d'apprentissage sont fortement contre-sélectionnés dans la nature Néanmoins, mes résultats ne peuvent pas expliquer le maintien de cette variabilité génétique par eux-même. Même si l'hypothèse de pléiotropie entre les capacités d'apprentissage et l'un des traits liés à la fitness que j'ai mesuré ne peut être éliminée, il n'y a aucune preuve d'un compromis évolutif pouvant contribuer au maintien de la variabilité.

The adaptive function of melanin-based coloration in the tawny owl (Strix aluco) ; the proximate role of the melanocortin system

Colour polymorphism is common in wild population. One of the main questioning of evolutionary biologists is to understand how different colour variants could have evolved and be maintained in fluctuating environments, a selective process that forces individuals to constantly adapt their strategies in order to survive. This issue is particularly true for traits that are genetically inherited. Natural selection erodes genotypes with lowest fitness (less adapted), reducing in turn global genetic variation within population. In this context, the study of the evolution and maintenance of melanin- based coloration is relevant since inter-individual variation in the deposition of these pigments is common in animal and plant kingdoms and is under strong genetic control. In this thesis, I focus on the specific case of the tawny owl (Strix aluco), a species displaying continuous variation in reddish pheomelanin-based coloration. Interestingly, empirical studies highlighted covariations between melanin-based coloration and important behavioural, physiological and life history traits. Recently, a genetic model pointed out the melanocortin system and their pleiotropic effects as a potential regulator of these covariations. Accordingly, this PhD thesis further investigates colour-specific behavioural, physiological, or life history strategies, while examining the proximate mechanisms underlying these reaction norms. We found that differently coloured tawny owls differently resolve fundamental trade-off between offspring number and quality (Chapter 1), light melanic individuals producing many low- quality offspring and dark, melanic ones producing few high-quality offspring. These reproductive strategies are likely to induce alternative physiological constraints. Indeed, we demonstrated that light melanic individuals produced higher levels of reactive oxygen species (ROS, Chapter 2), but also expressed higher levels of antioxidant (GSH, Chapters 2 & 3). Interestingly, we showed that light melanic breeding females could modulate their POMC prohormone levels according to the environmental conditions, while dark reddish ones produced constant levels of this prohormone {Chapter 4). Finally, we highlighted colour-specific patterns of prohormone convertase 1 (PCI) gene expression (Chapter 5), an enzyme responsible for POMC prohormone processing to ACTH and a- MSH, for instance. Altogether, these results provide strong evidence of colour-specific strategies, light and melanic tawny owls better coping with stressful and relaxed environments, respectively. Variation in melanin-based coloration is likely to be maintained by the heterogeneity of our study area and strong environmental stochasticity within and between years, these process favouring differently coloured tawny owls at different periods of time. From a proximate point of view, this PhD thesis supports the hypothesis that covariations between phenotypic traits and melanin-based coloration stems from the melanocortin system, especially the fundamental role of POMC gene expression and its processing to melanocortin peptides. - Le polymorphisme de couleur est une variation phénotypique très fréquente dans la nature. En biologie évolutive, une des problématiques clés est donc de comprendre comment différent morphes de couleur peuvent être apparus et maintenus au cours du temps dans des environnements aussi variables que les nôtres, surtout que ces fluctuations forcent ces morphes à s'adapter constamment pour assurer leur survie. Cette thématique est particulièrement réelle lorsque les variations phénotypiques sont héréditaires et donc sous forte influence génétique. La sélection naturelle a en effet le pouvoir d'éroder rapidement la variation génétique en éliminant les génotypes mal adaptés. Dans ce sens, l'étude de l'évolution, et de la maintenance de la coloration mélanique est donc tout à fait pertinente car la variation de coloration entre individus est très répandue à travers les règnes animal et végétal et sous forte influence génétique. Dans cette thèse, je me suis concentré sur le cas spécifique de la chouette hulotte (Strix aluco), une espèce présentant une variation continue dans la déposition de pigments pheomélaniques roux. De précédentes études ont déjà montré que cette variation de coloration était associée avec des variations de traits comportementaux, physiologiques ou d'histoire de vie. Récemment, une étude a souligné l'importance du système des mélanocortines et de leurs effets pléiotropes dans la régulation de ces covariations. En conséquence, cette thèse de doctoral a pour but d'étudier un peu plus les stratégies comportementales, physiologiques ou d'histoire de vie spécifiques à chaque morphe de couleur, tout en examinant un peu plus les mécanismes proximaux potentiellement à la base de ces normes de réactions. Nous constatons tout d'abord que les morphes de couleurs étaient associés à différentes stratégies dans la résolution de compromis telle que la production de beaucoup de jeunes ou des jeunes de qualité (Chapitre 1). Les morphes gris (dit peu mélaniques) ont tendance à produire beaucoup de jeunes mains de moindre qualité, alors que les morphes roux (dit fortement mélaniques) produisent moins de jeunes mais de meilleure qualité. Ces stratégies sont susceptibles alors d'induire certaines contraintes physiologiques. Par exemple, nous montrons que les morphes gris produisent plus de dérivés réactifs de l'oxygène (ROS, Chapitre 2), mais aussi plus d'antioxydants (GSH, Chapitres 2 & 3). Nous montrons ensuite que les femelles grises ont une plus grande capacité à moduler leur niveau de POMC prohormone dans le sang en fonction des conditions environnementales, alors que les femelles rousses gardent un niveau constant (Chapitre 4). Finalement, nous démontrons que les patterns d'expression du gène codant pour la prohormone convertase 1 varient chez des jeunes issus de parents gris ou roux (Chapitre 5). Ceci est particulièrement intéressant car cette enzyme permet de scinder la POMC prohormone en plusieurs peptides importants tels que l'ACTH ou l'a-MSH. En conclusion, ces résultats démontrent qu'il y a bel et bien des stratégies évolutives différentes entre les morphes de couleurs, les chouettes hulottes grises et rousses étant respectivement plus adaptés à des environnements stressants ou favorables. L'hétérogénéité de notre zone d'étude et la stochasticité environnementale qui caractérise ses habitats pourraient donc agir comme une source de sélection temporelle, laquelle favoriserait les différents morphes de couleurs à diverses périodes. D'un point de vue plus proximale maintenant, cette thèse de doctorat soutient l'hypothèse que les covariations observées entre la coloration mélanique et des traits phénotypiques importants sont modulées par les effets pléiotropes du système des mélanocortines, et met en avant le rôle prépondérant que pourrait jouer l'expression du gène POMC et sa post traduction en mélanocortines.

Novel action of a wake-promoting neuropeptide in hippocampus : inhibition of nmda receptor function at excitatory synapses through orexin-a

One of the most intriguing functions of the brain is the ability to learn and memorize. The mechanism through which memory and learning are expressed requires the activation of NMDA receptors (NMDARs). These molecular entities are placed at the postsynaptic density of excitatory synapses and their function is tightly controlled by the actions of several modulators at the extracellular, intracellular and pore sites. A large part of the intracellular modulation comes from the action of G-protein coupled receptors (GPCRs). Through intracellular cascades typically involving kinases and phosphatases, GPCRs potentiate or inhibit NMDARs, controlling the conductive state but also the trafficking within the synapse. The GPCRs are involved in the modulation of a variety of brain functions. Many of them control cognition, memory and learning performance, therefore, their effects on NMDARs are extensively studied. The orexinergic system signals through GPCRs and it is well known for the regulation of waking, feeding, reward and autonomic functions. Moreover, it is involved in potentiating hippocampus-related cognitive tasks. Orexin receptors and fibers are present within the hippocampus, but whether these directly modulate hippocampal cells and synapses has not yet been determined. During my thesis, I studied orexinergic actions on excitatory synaptic transmission via whole-cell patch-clamp recordings in rat acute hippocampal slices. I observed that exogenously applied orexin-A (ox-A) exerted a strong inhibitory action on NMDAR-mediated synaptic potentials at mossy fiber (MF)-CA3 synapses, by postsynaptically activating orexin-2 receptors, a minor inhibition at Schaffer collateral-CAl synapses and did not affect other synapses with the CA3 area. Moreover, I demonstrated that the susceptibility of NMDARs to ox- A depends on the tone of endogenous orexin known to fluctuate during the day-night cycle. In fact, in slices prepared during the active period of the rats, when endogenous orexin levels are high, NMDAR-currents were not affected by exogenously applied ox-A. The inhibitory effect of ox-A was, however, reverted when interfering with the orexinergic system through intraperitoneal injections of almorexant, a dual orexin receptor antagonist, during the active phase prior to slice preparation. This thesis work suggests that the orexinergic system regulates NMDAR-dependent information flow through select hippocampal pathways depending on the time-of-day. The specific orexinergic modulation of NMDARs at MFs dampens the excitability of the hippocampal circuit and could impede the mechanisms related to memory formation, possibly also following extended periods of waking. -- La capacité d'apprentissage et de mémorisation est une des fonctions les plus intrigantes de notre cerveau. Il a été montré qu'elles requièrent l'activation des récepteurs NMDA (NMDARs). Ces entités moléculaires sont présentes au niveau de la densité post-synaptique des synapses excitatrices et leur fonction est étroitement contrôlée par l'action de nombreux modulateurs au niveau extracellulaire, intracellulaire et membranaire de ces récepteurs. Une grande partie de la modulation intracellulaire s'effectue via l'action de récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs). Grace à leurs cascades intracellulaires typiquement impliquant des kinases et des phosphatases, les GPCRs favorisent l'activation ou l'inhibition des NMDARs, contrôlant ainsi leur perméabilité mais aussi leur mouvement à la synapse. Les GPCRs sont impliquées dans de nombreuses fonctions cérébrales telles que la cognition, la mémoire ainsi que la capacité d'apprentissage c'est pour cela que leurs effets sur les NMDARs sont très étudiés. Le système orexinergique fait intervenir ces GPCRs et est connu par son rôle dans la régulation de fonctions physiologiques telles que l'éveil, la prise alimentaire, la récompense ainsi que d'autres fonctions du système nerveux autonome. De plus, ce système est impliqué dans la régulation de tâches cognitives liées à l'hippocampe. Bien que les fibres et les récepteurs à l'orexine soient présents dans l'hippocampe, leur mécanisme d'action sur les cellules et les synapses de l'hippocampe n'a pas encore été élucidé. Durant ma thèse, je me suis intéressée aux effets de l'orexine sur la transmission synaptique excitatrice en utilisant la méthode d'enregistrement en patch-clamp en configuration cellule entière sur des tranches aiguës d'hippocampes de rats. J'ai observé que l'application exogène d'orexine A d'une part inhibe fortement les courants synaptiques dépendants de l'activation des NMDARs au niveau de la synapse entre les fibres moussues et CA3 via l'activation post-synaptique des orexine récepteurs 2 mais d'autre part n'inhibe que de façon mineure la synapse entre les collatérales de Schaffer et CAI et n'affecte pas les autres synapses impliquant CA3. J'ai également démontré que la sensibilité des NMDARs à l'orexine A dépend de sa concentration endogène qui fluctue durant le cycle éveil-sommeil. En effet, lorsque les coupes d'hippocampes sont préparées durant la période active de l'animal correspondant à un niveau endogène d'orexine élevé, l'application exogène d'orexine A n'a aucun effet sur les courants dépendants de l'activation des NMDARs. Cependant, l'injection dans le péritoine, durant la phase active de l'animal, d'un antagoniste des orexine récepteurs, l'almorexant, va supprimer l'effet inhibiteur de l'orexine A. Les résultats de ma thèse suggèrent donc que le système orexinergique module les informations véhiculées par les NMDARs via des voies de signalisation sélectives de l'hippocampe en fonction du moment de la journée. La modulation orexinergique des NMDARs au niveau des fibres moussues diminue ainsi l'excitabilité du circuit hippocampal et pourrait entraver les mécanismes liés à la formation de la mémoire, potentiellement après de longues périodes d'éveil.

Experience-dependent plasticity in the mouse barrel cortex

Abstract : Host-Cell Factor 1 (HCF-1) was first discovered in the study of the herpes simplex virus (HSV) infection. HCF-1 is one of the two cellular proteins that compose the VP16-induced complex, a key activator of HSV lytic infection. lncleed, when HSV infects human cells, it is able to enter two modes of infection: lytic or latent. The V`P16-induced complex promotes the lytic mode and in so doing the virus targets important cellular regulatory proteins, such as HCF-1, to manipulate the status of the infected cell. Indeed, HCF-1 regulates human cell proliferation and the cell cycle at different steps. In human, HCF-1 is unusual in that it undergoes a process of proteolytic maturation that results from cleavages at six centrally located 26 amino acid repeats called HCF-1pro repeats. This generates a heterodimeric complex of stably associated amino- (HCF-1n) and carboxy- (HCF-1c) terminal subunits. The absence of the HCF-1 N or HCF-1; subunit leads predominantly to either G1 or M phase defects, respectively. We have hypothesized that HCF-1 forms a heterodimeric complex to permit communication between the two subunits of HCF-1 involved in regulating different phases of the cell cycle. Indeed, there is evidence for such inter-subunit communication because a point mutation called P134S in the HCF-1N subunit in the temperature-sensitive hamster cell line tsBN67 causes, addition to G1- phase defects associated with the HCF-1n subunit, M-phase defects similar to the defects seen upon loss of HCF-1 function. Furthermore, inhibition of the proteolytic maturation of HCF-1 by deletion of the six HCF-1pro repeats (HCF-1Aimo) also leads to M-phase defects, specifically cytokinesis defects leading to binucleation, indicating that there is loss of HCF-15 function in the absence of HCF-1 maturation. I demonstrate that individual point mutations in each of the six HCF-1pro repeats that prevent HCF-1 proteolytic maturation also lead to binucleation; however, this defect can be latgely rescued by the presence of just one HCF-1pRO sequence in I-ICF»1. These results argue that processing itself is important for the HCF-1g function. In fact, until now, the hypothesis was that the proteolytic processing per se is more important for HCF-1C function than the proteolytic processing region. But I show that processing per se is not sufticient to rescue multinucleation, but that the HCF-lpm sequence itself is crucial. This discovery leads to the conclusion that the I-ICF-1pRO repeats have an additional function important for HCF-le function. From the studies of others, one potential function of the HCF-lrxo tepeats is as a binding site for O-link NAcetyl glycosamine tansferase (OGT) to glycosylate an HCF-1n-sunbunit region called the Basic region. This new function suggests the Basic region of HCF-1n is also implicated in the communication between the two subunits. This inter-subunit communication was analyzed in more detail with the studies of the Pl34S mutation and the residues 382-450 region of HCF-l that when removed prevents HCF-l subunit association. I demonstrate that the point mutation also leads to a binucleation defect in Hela cells as well as in the tsBN67 cells. In addition, the effect of this mutation on the regulation of HCF-1c activity seems to interfere with that of the HCF-lpgg repeats because the sum of the deletion of the proteolytic processing region and the point mutation surprisingly leads to re-establishment of correct cytokinesis. The study of the 382-450 HCF-lN region also yielded surprising results. This region important for the association of the two subunits is also important for both HCF-1c function in M phase and G1 phase progression. Thus, I have discovered two main functions of this region: its role in the regulation of HCF-lc function in M phase and its involvement in the regulation of G1/S phase ?- an HCF-1n function. These results support the importance of inter-subunit communication in HCF-1 functions. My research illuminates the understanding of the interaction of the two subunits by showing that the whole HCF-1n subunit is involved in the inter-subunit communication in order to regulate HCF-1c function. For this work, I was concentrated on the study of cytokinesis; the first phenotype showing the role of HCF-1c in the M phase. Then, I extended the study of the M phase with analysis of steps earlier to cytokinesis. Because some defects in the chromosome segregation was already described in the absence of HCF-1, I decided to continue the study of M phase by checking effects on the chromosome segregation. I showed that the HCF-1n subunit and HCF-1pro repeats are both important for this key step of M phase. I show that the binucleation phenotype resulting from deletion or mutation in HCF-1pro repeats, Pl34S point mutation or the lack of the region 382-450 are correlated with micronuclei, and chromosome segregation and alignment defects. This suggests that HCF«lç already regulates M phase during an early step and could be involved in the complex regulation of chromosome segregation. Because one of the major roles of HCF-1 is to be a transcription regulator, I also checked the capacity of HCF-1 to bind to the chromatin in my different cell lines. All my recombinant proteins can bind the chromatin, except for, as previously described, the HCF-1 with the P134S point mutation, This suggests that the binding of HCF-1 to the chromatin is not dependant to the Basic and proteolytic regions but more to the Kelch domain. Thus, if the function of HCF-ig in M phase is dependant to its chromatin association, the intercommunication and the proteolytic region are not involved in the ability to bind to the chromatin but more to bind to the right place of the chromatin or to be associated with the co-factors. Résumé : L'étude de l'infection par le virus Herpes Simplex (HSV) a permis la découverte de la protéine HCF-1 (Host-Cell Factor). HCF-1 est une des protéines cellulaires qui font partie du complexe induit par VP16 ; ce complexe est la clef pour l'activation de la phase lytique de HSV. Afin de manipuler les cellules infectées, le complexe induit pas le VPIG devrait donc cibler les protéines importantes pour la régulation cellulaire, telles que la protéine HCF-1. Cette dernière s'avère donc être un senseur pour la cellule et devrait également jouer un rôle de régulation lors des différentes phases du cycle cellulaire. Chez l'humain, HCF-1 a la particularité de devoir passer par une phase de maturation pour devenir active. Lors de cette maturation, la protéine subit une coupure protéolytique au niveau de six répétitions composées de 26 acides aminés, appelé HCF-1pro repeats. Cette coupure engendre la formation d'un complexe formé de deux sous-unités, HCF-1n et HCF-1c, associées l'une à l'autre de façon stable. Enlever la sous-unité HCF-IN ou C entraîne respectivement des défauts dans la phase G1 et M. Nous pensons donc que HCF-1 forme un complexe hétérodimérique afin de permettre la communication entre les molécules impliquées dans la régulation des différentes phases du cycle cellulaire. Cette hypothèse est déduite suite à deux études: l'une réalisée sur la lignée cellulaire tsBN67 et l'autre portant sur l'inhibition de la maturation protéolytique. La lignée cellulaire tsBN67, sensible à la température, porte la mutation Pl 345 dans la sous-unité HCF-1n. Cette mutation, en plus d'occasionner des défauts dans la phase G1 (défauts liés à la sous-unité HCF-1N), a aussi pour conséquence d'entrainer des défauts dans la phase M, défauts similaires à ceux dus a la perte de la sous-unité HCF-1c. Quant à la maturation protéolytique, l'absence de la région de la protéolyse provoque la binucléation, défaut lié à la cytokinèse, indiquant la perte de la fonction de la sous-unité HCF-1c. Au cours de ma thèse, j'ai démontré que des mutations dans les HCF-1=no repeats, qui bloquent la protéolyse, engendrent la binucléation ; cependant ce défaut peut être corrigé pas l'ajout d'un HCF-1pro repeat dans un HCF-1 ne contenant pas la région protéolytique. Ces résultats soutiennent l'idée que la région protéolytique est importante pour le bon fonctionnement de HCF-1c. En réalité jusqu'a maintenant on supposait que le mécanisme de coupure était plus important que la région impliquée pour la régulation de la fonction de HCF-1;. Mais mon étude montre que la protéolyse n'est pas suffisante pour éviter la binucléation ; en effet, les HCF-1pro repeats semblent jouer le rôle essentiel dans le cycle cellulaire. Cette découverte conduit à la conclusion que les HCF-1pro repeats ont sûrement une fonction autre qui serait cruciale pour la foncton de HCF-1c. Une des fonctions possibles est d'être le site de liaison de l'O-linked N-acetylglucosamine transférase (OGT) qui glycosylerait la région Basique de HCF-1n. Cette nouvelle fonction suggère que la région Basique est aussi impliquée dans la communication entre les deux sous- unités. L'intercommunication entre les deux sous-unités ai été d'ailleurs analysée plus en détail dans mon travail à travers l'étude de la mutation Pl34S et de la région 382-450, essentielle pour l'association des deux sous»unités. J'ai ainsi démontré que la mutation P134S entraînait aussi des défauts dans la cytokinése dans la lignée cellulaire Hela, de plus, son influence sur HCF-1c semble interférer avec celle de la région protéolytique. En effet, la superposition de ces deux modifications dans HCF-1 conduit au rétablissement d'une cytokinése correcte. Concernant la région 382 à 450, les résultats ont été assez surprenants, la perte de cette région provoque l'arrêt du cycle en G1 et la binucléation, ce qui tend à prouver son importance pour le bon fonctionnement de HCF-1n et de HCF-1c. Cette découverte appuie par conséquent l'hypotl1èse d'une intercommunicatzion entre les deux sous-unités mettant en jeu les différentes régions de HCF-1n. Grâce à mes recherches, j'ai pu améliorer la compréhension de l'interaction des deux sous-unités de HCF-1 en montrant que toutes les régions de HCF-1n sont engagées dans un processus d'intercommunication, dont le but est de réguler l'action de HCF-1c. J'ai également mis en évidence une nouvelle étape de la maturation de HCF-1 qui représente une phase importante pour l'activation de la fonction de HCF-1c. Afin de mettre à jour cette découverte, je me suis concentrée sur l'étude de l'impact de ces régions au niveau de la cytokinése qui fut le premier phénotype démontrant le rôle de HCF-1c dans la phase M. A ce jour, nous savons que HCF-1c joue un rôle dans la cytokinèse, nous ne connaissons pas encore sa fonction précise. Dans le but de cerner plus précisément cette fonction, j'ai investigué des étapes ultérieures ai la cytokinèse. Des défauts dans la ségrégation des chromosomes avaient déjà été observés, ai donc continué l'étude en prouvant que HCF-1n et les HCF-1pro repeats sont aussi importants pour le bon fonctionnement de cette étape clef également régulée par HCF-1c. J' ai aussi montré que la région 382-450 et la mutation P134S sont associées à un taux élevé de micronoyaux, de défauts dans la ségrégation des chromosomes. L'une des fonctions principales de HCF-1 étant la régulation de la transcription, j'ai aussi contrôlé la capacité de HCF-1 à se lier à la chromatine après insertion de mutations ou délétions dans HCF-1n et dans la région protéolytique. Or, à l'exception des HCF-1 contenant la mutation P134S, la sous-unité HCF-1c des HCF-1 tronquées se lie correctement à la chromatine. Cette constatation suggère que la liaison entre HCF-1c et chromatine n'est pas dépendante de la région Basique ou Protéolytique mais peut-être vraisemblablement de la région Kelch. Donc si le rôle de HCF-1c est dépendant de sa capacité â activer la transcription, l'intercommunication entre les deux sous-unités et la région protéolytique joueraient un rôle important non pas dans son habileté à se lier à la chromatine, mais dans la capacité de HCF-1 à s'associer aux co-facteurs ou à se placer sur les bonnes régions du génome.