Modulation of replicative senescence of skeletal muscle satellite cells by insulin -like growth factor-I (IGF-I)

Growth and regeneration of postnatal skeletal muscle requires a population of mononuclear myogenic cells, called satellite cells to add/replace myonuclei, which are postmitotic. Wedged between the sarcolemma and the basal lamina of the skeletal muscle fiber, these cells function as the stem cells of mature muscle fibers. Like other normal diploid cells, satellite cells undergo cellular senescence. Investigations of aging in both rodents and humans have shown that satellite cell self-renewal capacity decreases with advanced age. As a consequence, this could be a potential reason for the characteristically observed age-associated loss in skeletal muscle mass (sarcopenia). This provided the rationale that any intervention that can further increase the proliferative capacity of these cells should potentially be able to either delay, or even prevent sarcopenia. ^ Using clonogenicity assays to determine a cell's proliferation potential, these studies have shown that IGF-I enhances the doubling potential of satellite cells from aged rodents. Using a transgenic model, where the mice express the IGF-I transgene specifically in their striated muscles, some of the underlying biochemical mechanisms for the observed increase in replicative life span were delineated. These studies have revealed that IGF-I activates the PI3/Akt pathway to mediate downregulation of p27KIP1, which consequently is associated with an increase in cyclin E-cdk2 kinase activity, phosphorylation of pRb, and upregulation of cyclin A protein. However, the beneficial effects of IGF-I on satellite cell proliferative potential appears to be limited as chronic overexpression of IGF-I in skeletal muscles did not protect against sarcopenia in 18-mo old mice, and was associated with an exhaustion of satellite cell replicative reserves. ^ These results have shown that replicative senescence can be modulated by environmental factors using skeletal muscle satellite cells as a model system. A better understanding of the molecular basis for enhancement of proliferative capacity by IGF-I will provide a rational basis for developing more effective counter-measures against physical frailty. However, the implications of these studies are that these beneficial effects of enhanced proliferative potential by IGF-I may only be over a short-term period, and other alternative approaches may need to be considered. ^

Regulation of p53 antiproliferative function by transactivation domain phosphorylation at threonine 18 and serine 20

We investigated the induction and physiological role of Thr18 and Ser20 phosphorylation of p53 in response to DNA damage caused by treatment with ionizing (IR) or ultraviolet (UV) radiation. Polyclonal antibodies specifically recognizing phospho-Thr18 and phospho-Ser20 were used to detect p53 phosphorylation in vivo. Analyses of five wild-type (wt) p53 containing cell lines revealed lineage specific differences in phosphorylation of Thr18 and Ser20 after treatment with IR or UV. Importantly, the phosphorylation of p53 at Thr18 and Ser20 correlated with induction of the p53 downstream targets p21Waf1/Cip1 (p21) and Mdm-2, suggesting a transactivation enhancing role for Thr18 and Ser20 phosphorylation. Whereas Thr18 phosphorylation appears to abolish side-chain hydrogen bonding between Thr18 and Asp21, Ser20 phosphorylation may introduce charge attraction between Ser20 and Lys24. Both of these interactions could contribute to stabilizing α-helical conformation within the p53 transactivation domain. Mutagenesis-derived phosphorylation mimicry of p53 at Thr18 and Ser20 by Asp substitution (p53T18D/S20D) altered transactivation domain conformation and significantly reduced the interaction of p53 with the transactivation repressor Mdm-2. Mdm-2 interaction was also reduced with p53 containing a single site Asp substitution at Ser20 (p53S20D) and with the Thr18/Asp21 hydrogen bond disrupting p53 mutants p53T18A, p53T18D and p53D21A. In contrast, no direct effect was observed on the interaction of p53T18A, p53T18D and p53D21A with the basal transcription factor TAF II31. However, prior incubation of p53T18A, p53T18D and p53D21A with Mdm-2 modulated TAFII31 interaction, suggesting Mdm-2 blocks the accessibility of p53 to TAFII31. Consistently, p53-null cells transfected with p53S20D and p53T18A, p53T18D and p53D21A demonstrated enhanced endogenous p21 expression; transfection with p53T18D/S20D most significantly enhanced p21 and fas/APO-1 (fas ) expression. Expression of p53T18A, p53T18D and p53D21A in p53/Mdm-2-double null cells exhibited no discernible differences in p21 expression. Cell proliferation was also significantly curtailed in p53-null cells transfected with p53T18D/S20D relative to cells transfected with wt p53. We conclude the irradiation-induced phosphorylation of p53 at Thr18 and Ser20 alters the α-helical conformation of its transactivation domain. Altered conformation reduces direct interaction with the transrepressor Mdm-2, enhancing indirect recruitment of the basal transcription factor TAFII31, facilitating sequence-specific transactivation function resulting in proliferative arrest. ^

Intrinsic oxidative stress in cancer cells: A biochemical basis for therapeutic selectivity using ROS -generating agents

A major goal of chemotherapy is to selectively kill cancer cells while minimizing toxicity to normal cells. Identifying biological differences between cancer and normal cells is essential in designing new strategies to improve therapeutic selectivity. Superoxide dismutases (SOD) are crucial antioxidant enzymes required for the elimination of superoxide (O2·− ), a free radical produced during normal cellular metabolism. Previous studies in our laboratory demonstrated that 2-methoxyestradiol (2-ME), an estradiol derivative, inhibits the function of SOD and selectively kills human leukemia cells without exhibiting significant cytotoxicity in normal lymphocytes. The present work was initiated to examine the biochemical basis for the selective anticancer activity of 2-ME. Investigations using two-parameter flow cytometric analyses and ROS scavengers established that O2·− is a primary and essential mediator of 2-ME-induced apoptosis in cancer cells. In addition, experiments using SOD overexpression vectors and SOD knockout cells found that SOD is a critical target of 2-ME. Importantly, the administration of 2-ME resulted in the selective accumulation of O 2·− and apoptosis in leukemia and ovarian cancer cells. The preferential activity of 2-ME was found to be due to increased intrinsic oxidative stress in these cancer cells versus their normal counterparts. This intrinsic oxidative stress was associated with the upregulation of the antioxidant enzymes SOD and catalase as a mechanism to cope with the increase in ROS. Furthermore, oxygen consumption experiments revealed that normal lymphocytes decrease their respiration rate in response to 2-ME-induced oxidative stress, while human leukemia cells seem to lack this regulatory mechanism. This leads to an uncontrolled production of O2·−, severe accumulation of ROS, and ultimately ROS-mediated apoptosis in leukemia cells treated with 2-ME. The biochemical differences between cancer and normal cells identified here provide a basis for the development of drug combination strategies using 2-ME with other ROS-generating agents to enhance anticancer activity. The effectiveness of such a combination strategy in killing cancer cells was demonstrated by the use of 2-ME with agents/modalities such as ionizing radiation and doxorubicin. Collectively, the data presented here strongly suggests that 2-ME may have important clinical implications for the selective killing of cancer cells. ^

Mechanism of translationally coupled mRNA turnover mediated by c-fos protein-coding-region determinant

Proto-oncogene c-fos is a member of the class of early-response genes whose transient expression plays a crucial role in cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Degradation of c- fos mRNA is an important mechanism for controlling c-fos expression. Rapid mRNA turnover mediated by the protein-coding-region determinant (mCRD) of the c-fos transcript illustrates a functional interplay between mRNA turnover and translation that coordinately influences the fate of cytoplasmic mRNA. It is suggested that mCRD communicates with the 3′ poly(A) tail via an mRNP complex comprising mCRD-associated proteins, which prevents deadenylation in the absence of translation. Ribosome transit as a result of translation is required to alter the conformation of the mRNP complex, thereby eliciting accelerated deadenylation and mRNA decay. To gain further insight into the mechanism of mCRD-mediated mRNA turnover, Unr was identified as an mCRD-binding protein, and its binding site within mCRD was characterized. Moreover, the functional role for Unr in mRNA decay was demonstrated. The result showed that elevation of Unr protein level in the cytoplasm led to inhibition of mRNA destabilization by mCRD. In addition, GST pull-down assay and immuno-precipitation analysis revealed that Unr interacted with PABP in an RNA-independent manner, which identified Unr as a novel PABP-interacting protein. Furthermore, the Unr interacting domain in PABP was characterized. In vivo mRNA decay experiments demonstrated a role for Unr-PABP interaction in mCRD-mediated mRNA decay. In conclusion, the findings of this study provide the first evidence that Unr plays a key role in mCRD-mediated mRNA decay. It is proposed that Unr is recruited by mCRD to initiate the formation of a dynamic mRNP complex for communicating with poly(A) tail through PABP. This unique mRNP complex may couple translation to mRNA decay, and perhaps to recruit the responsible nuclease for deadenylation. ^

Profesión y Cultura académica de ingenieros en la Universidad Pública Argentina

El tema referido a la profesión académica y a las culturas académicas resulta de particular interés puesto que se considera que los profesores universitarios poseen ciertos rasgos de una cultura académica propia, la cual sería el origen y el soporte que legitima sus pensamientos y por tanto su acción dentro de las Universidades. De la necesidad de desentrañar esta cultura es que surge la idea de estudiar si existe un conjunto de creencias, valores y normas que influirían en cómo piensan y actúan los profesores-ingenieros universitarios. El presente trabajo se propone aportar un acercamiento al estudio de los grupos profesionales de los ingenieros, tratando de conocer más acerca de su identidad, trayectoria y cultura. Se propone una lectura longitudinal en el análisis, reconstruyendo trayectorias y abarcando distintos aspectos de la vida, no solo los laborales, analizando al ingeniero que ocupa un determinado lugar en la estructura social la cual está en constante evolución. La pregunta central que guía esta investigación es de carácter cualitativo y comparativo y se enuncia de la siguiente manera: ¿cómo se configuran la profesión académica y la cultura académica de los ingenieros académicos que se desempeñan en la Carrera de Ingeniería Electrónica de la Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales, Ingeniería en Alimentos e Ingeniería Química pertenecientes ambas a la Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia de la Universidad Nacional de San Luis? Para describir y caracterizar la profesión y culturas académicas de los ingenieros en la UNSL, se propuso el trabajo de campo con entrevistas en profundidad a ingenieros que se desempeñan como docentes e investigadores en la Universidad Nacional de San Luis. El estudio es cualitativo.Tras el recorrido de investigación realizado, el argumento central de esta Tesis que surge de la interpretación de los datos empíricos, queda definido de la siguiente manera: La profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados en la UNSL se conforma a partir de la compleja vinculación entre estos tres elementos: trayectoria individual, comunidad disciplinar o grupo disciplinar de referencia y, las características propias de la UNSL como institución. Esta profesión académica se desarrolla en el marco de al menos dos tipos de regulaciones: unas que son externas que provienen de las políticas educativas nacionales (como por ejemplo: las leyes, el sistema de incentivos, la categorización, etc.) y otras que son internas y que operan como exigencias normativas al interior de la disciplina, de la institución y de las propias actividades del cargo. En síntesis, la heterogeneidad de la profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados está definida por: el contexto ?la UNSL- y sus propiedades en tanto contexto de intercambio; las características individuales alrededor de la disciplina y, los intereses y motivos individuales y colectivos. Todo ello da cuenta de las relaciones sociales en la vida académica explicando la heterogeneidad, la diversidad y la dinámica que se genera. La historia de la UNSL, las características de las Facultades, la historia y evolución de las tres carreras -los campos de conocimiento, los distintos recorridos y configuraciones históricas de los mismos- forman parte de ese contexto de intercambio y se reactualizan permanentemente. La particular combinación de las distintas actividades académicas reviste carácter único e intransferible (por ejemplo: la distribución de tareas, los criterios para seleccionar docentes en los concursos, la vinculación entre la industria y la sociedad, etc.). Todo lo expresado a juicio y entender propio da cuenta de un modo especial y particular de entender, vivir y desarrollar la profesión académica de estos ingenieros en la UNSL.

Profesión y Cultura académica de ingenieros en la Universidad Pública Argentina

El tema referido a la profesión académica y a las culturas académicas resulta de particular interés puesto que se considera que los profesores universitarios poseen ciertos rasgos de una cultura académica propia, la cual sería el origen y el soporte que legitima sus pensamientos y por tanto su acción dentro de las Universidades. De la necesidad de desentrañar esta cultura es que surge la idea de estudiar si existe un conjunto de creencias, valores y normas que influirían en cómo piensan y actúan los profesores-ingenieros universitarios. El presente trabajo se propone aportar un acercamiento al estudio de los grupos profesionales de los ingenieros, tratando de conocer más acerca de su identidad, trayectoria y cultura. Se propone una lectura longitudinal en el análisis, reconstruyendo trayectorias y abarcando distintos aspectos de la vida, no solo los laborales, analizando al ingeniero que ocupa un determinado lugar en la estructura social la cual está en constante evolución. La pregunta central que guía esta investigación es de carácter cualitativo y comparativo y se enuncia de la siguiente manera: ¿cómo se configuran la profesión académica y la cultura académica de los ingenieros académicos que se desempeñan en la Carrera de Ingeniería Electrónica de la Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales, Ingeniería en Alimentos e Ingeniería Química pertenecientes ambas a la Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia de la Universidad Nacional de San Luis? Para describir y caracterizar la profesión y culturas académicas de los ingenieros en la UNSL, se propuso el trabajo de campo con entrevistas en profundidad a ingenieros que se desempeñan como docentes e investigadores en la Universidad Nacional de San Luis. El estudio es cualitativo.Tras el recorrido de investigación realizado, el argumento central de esta Tesis que surge de la interpretación de los datos empíricos, queda definido de la siguiente manera: La profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados en la UNSL se conforma a partir de la compleja vinculación entre estos tres elementos: trayectoria individual, comunidad disciplinar o grupo disciplinar de referencia y, las características propias de la UNSL como institución. Esta profesión académica se desarrolla en el marco de al menos dos tipos de regulaciones: unas que son externas que provienen de las políticas educativas nacionales (como por ejemplo: las leyes, el sistema de incentivos, la categorización, etc.) y otras que son internas y que operan como exigencias normativas al interior de la disciplina, de la institución y de las propias actividades del cargo. En síntesis, la heterogeneidad de la profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados está definida por: el contexto ?la UNSL- y sus propiedades en tanto contexto de intercambio; las características individuales alrededor de la disciplina y, los intereses y motivos individuales y colectivos. Todo ello da cuenta de las relaciones sociales en la vida académica explicando la heterogeneidad, la diversidad y la dinámica que se genera. La historia de la UNSL, las características de las Facultades, la historia y evolución de las tres carreras -los campos de conocimiento, los distintos recorridos y configuraciones históricas de los mismos- forman parte de ese contexto de intercambio y se reactualizan permanentemente. La particular combinación de las distintas actividades académicas reviste carácter único e intransferible (por ejemplo: la distribución de tareas, los criterios para seleccionar docentes en los concursos, la vinculación entre la industria y la sociedad, etc.). Todo lo expresado a juicio y entender propio da cuenta de un modo especial y particular de entender, vivir y desarrollar la profesión académica de estos ingenieros en la UNSL.

Profesión y Cultura académica de ingenieros en la Universidad Pública Argentina

El tema referido a la profesión académica y a las culturas académicas resulta de particular interés puesto que se considera que los profesores universitarios poseen ciertos rasgos de una cultura académica propia, la cual sería el origen y el soporte que legitima sus pensamientos y por tanto su acción dentro de las Universidades. De la necesidad de desentrañar esta cultura es que surge la idea de estudiar si existe un conjunto de creencias, valores y normas que influirían en cómo piensan y actúan los profesores-ingenieros universitarios. El presente trabajo se propone aportar un acercamiento al estudio de los grupos profesionales de los ingenieros, tratando de conocer más acerca de su identidad, trayectoria y cultura. Se propone una lectura longitudinal en el análisis, reconstruyendo trayectorias y abarcando distintos aspectos de la vida, no solo los laborales, analizando al ingeniero que ocupa un determinado lugar en la estructura social la cual está en constante evolución. La pregunta central que guía esta investigación es de carácter cualitativo y comparativo y se enuncia de la siguiente manera: ¿cómo se configuran la profesión académica y la cultura académica de los ingenieros académicos que se desempeñan en la Carrera de Ingeniería Electrónica de la Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales, Ingeniería en Alimentos e Ingeniería Química pertenecientes ambas a la Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia de la Universidad Nacional de San Luis? Para describir y caracterizar la profesión y culturas académicas de los ingenieros en la UNSL, se propuso el trabajo de campo con entrevistas en profundidad a ingenieros que se desempeñan como docentes e investigadores en la Universidad Nacional de San Luis. El estudio es cualitativo.Tras el recorrido de investigación realizado, el argumento central de esta Tesis que surge de la interpretación de los datos empíricos, queda definido de la siguiente manera: La profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados en la UNSL se conforma a partir de la compleja vinculación entre estos tres elementos: trayectoria individual, comunidad disciplinar o grupo disciplinar de referencia y, las características propias de la UNSL como institución. Esta profesión académica se desarrolla en el marco de al menos dos tipos de regulaciones: unas que son externas que provienen de las políticas educativas nacionales (como por ejemplo: las leyes, el sistema de incentivos, la categorización, etc.) y otras que son internas y que operan como exigencias normativas al interior de la disciplina, de la institución y de las propias actividades del cargo. En síntesis, la heterogeneidad de la profesión y cultura académica de los ingenieros entrevistados está definida por: el contexto ?la UNSL- y sus propiedades en tanto contexto de intercambio; las características individuales alrededor de la disciplina y, los intereses y motivos individuales y colectivos. Todo ello da cuenta de las relaciones sociales en la vida académica explicando la heterogeneidad, la diversidad y la dinámica que se genera. La historia de la UNSL, las características de las Facultades, la historia y evolución de las tres carreras -los campos de conocimiento, los distintos recorridos y configuraciones históricas de los mismos- forman parte de ese contexto de intercambio y se reactualizan permanentemente. La particular combinación de las distintas actividades académicas reviste carácter único e intransferible (por ejemplo: la distribución de tareas, los criterios para seleccionar docentes en los concursos, la vinculación entre la industria y la sociedad, etc.). Todo lo expresado a juicio y entender propio da cuenta de un modo especial y particular de entender, vivir y desarrollar la profesión académica de estos ingenieros en la UNSL.

Proof for a nonproteinaceous calcium-selective channel in Escherichia coli by total synthesis from (R)-3-hydroxybutanoic acid and inorganic polyphosphate

Traditionally, the structure and properties of natural products have been determined by total synthesis and comparison with authentic samples. We have now applied this procedure to the first nonproteinaceous ion channel, isolated from bacterial plasma membranes, and consisting of a complex of poly(3-hydroxybutyrate) and calcium polyphosphate. To this end, we have now synthesized the 128-mer of hydroxybutanoic acid and prepared a complex with inorganic calcium polyphosphate (average 65-mer), which was incorporated into a planar lipid bilayer of synthetic phospholipids. We herewith present data that demonstrate unambiguously that the completely synthetic complex forms channels that are indistinguishable in their voltage-dependent conductance, in their selectivity for divalent cations, and in their blocking behavior (by La3+) from channels isolated from Escherichia coli. The implications of our finding for prebiotic chemistry, biochemistry, and biology are discussed.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Étude du polymorphisme rs3846662 de l’HMGCR dans le cerveau et le système périphérique

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique.

Analyse du métabolisme du soufre de la bactérie autotrophique acidophile Acidithiobacillus thiooxidans ATCC 19377

Les impacts environnementaux dues à l'extraction minière sont considérables. C'est l'action des microorganismes, en utilisant leur métabolisme du soufre sur les déchets miniers, qui engendre les plus grands défis. Jusqu'à présent, peu de recherches ont été effectués sur les microorganismes environnementaux pour la compréhension globale de l'action du métabolisme du soufre dans une optique de prévention et de rémédiation des impacts environnementaux de l'extraction minière. Dans cette étude, nous avons étudié une bactérie environnementale, Acidithiobacillus thiooxidans, dans le but de comprendre le métabolisme du soufre selon le milieu de culture et le niveau d'acidité du milieu. Nous avons utilisé la transcriptomique à haut débit, RNA-seq, en association avec des techniques de biogéochimie et de microscopie à électrons pour déterminer l'expression des gènes codants les enzymes du métabolisme du soufre. Nous avons trouvé que l'expression des gènes des enzymes du métabolisme du soufre chez ce microorganisme sont dépendantes du milieu, de la phase de croissance et du niveau d'acidité présent dans le milieu. De plus, les analyses biogéochimiques montrent la présence de composés de soufre réduits et d'acide sulfurique dans le milieu. Finalement, une analyse par microscopie électronique révèle que la bactérie emmagasine des réserves de soufre dans son cytoplasme. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de son métabolisme et nous rapprochent de la possibilité de développer une technique de prédiction des réactions ayant le potentiel de causer des impacts environnementaux dus à l'extraction minière.

Biotransformation and chemical form of mercury in plants /

Bibliography: p. 7-9.

Mittheilungen aus dem Physiologischen Laboratorium und der Versuchstation des Landwirthschaftlichen Instituts der Universität Halle.

Mode of access: Internet.

Felix Hoppe-Seyler's Handbuch der physiologisch- und pathologisch-chemischen Analyse für Aerzte und Studirende /

Includes bibliographical references and index.

Physikalische chemie der zelle und der gewebe /

Bibliographical foot-notes.