L’amphétamine intra-habenulaire n’altère pas l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau.

Une perspective wébérienne sur l'influence du droit dans le contexte du divorce selon les pratiques des avocats et des médiateurs

Dans cette thèse de sociologie du droit, nous étudions l'influence du droit de l'État sur les sujets de droit. Notre hypothèse générale est que les intermédiaires du droit de l'État contribuent de façon importante à façonner le« rapport au droit» des sujets de droit. C'est-à-dire qu'ils auraient une incidence sur la construction de la relation d'influence du droit sur ces acteurs sociaux et, par là, un effet marqué sur la « légitimité empirique » du droit. Par leurs pratiques professionnelles les intermédiaires du droit auraient une incidence notable, quoique non exclusive, sur les formes concrètes de «rapports au droit» des sujets de droit. Dans l'étude de ce phénomène, nous comparons empiriquement les liens existant entre différents « rapports au droit » des sujets de droit et un droit caractérisé par une rationalité juridique fort différente selon qu'il aurait été porté par un avocat ou un médiateur. Ces deux groupes de professionnels sont les intermédiaires du droit qui font 1’objet de notre observation, laquelle n'est ni générale, ni globale, mais spécifique au divorce, géographiquement localisée à Montréal et historiquement située au début des années 1990. L'intérêt de cette période pour une étude de l'influence du droit sur les sujets de droit est qu'elle constitue un moment unique de l'histoire à Montréal. À cette époque, les différences entre les pratiques professionnelles des avocats et des médiateurs auraient été les plus extrêmes, ce qui favorise un travail de comparaison d'autant plus éclairant. En effet, au début des années 1990, après une dizaine d'années d'expérience, le Service de médiation à la famille de Montréal avait réussi à assurer une solide pratique professionnelle. Par ailleurs, la pratique professionnelle des avocats dans le domaine du divorce était déjà fort « modernisée », mais elle demeurait encore très peu influencée par la médiation familiale. Puisque le « rapport au droit » des personnes qui ont consulté ces intermédiaires du droit en vue de leur divorce est au cœur de 1 'étude, c'est auprès d'eux que nous avons réalisé des entretiens, et c'est l'analyse de ces entretiens qui permet de comprendre leur « rapport au droit». La sociologie de Max Weber est la perspective scientifique dans laquelle nous avons inscrit notre recherche. Une telle ambition exigeait que nous ne restions pas confinée aux seuls concepts les plus populaires. Par conséquent, une partie importante de cette thèse est consacrée à une présentation substantielle de la sociologie wébérienne. Sur cette base, nous avons construit notre stratégie d'enquête et nos instruments d'analyse idéal typiques. Non seulement il n'y a pas, chez Weber, de théorie systémique générale composée de lois explicatives des relations sociales, mais il n'y a pas non plus de modèle de cadre d'analyse particulier préfabriqué qui serait constitué comme un «prêt-à-porter» applicable en vue de réaliser des recherches empiriques, que ce soit dans le domaine du droit ou dans n'importe quel autre domaine d'activité humaine. En revanche, la sociologie wébérienne fournit plusieurs séries de repères conceptuels. Ils permettent d'organiser la recherche empirique sans jamais limiter les objets d'enquêtes possibles, ni l'imagination du chercheur, en autant que celui-ci a pour but de comprendre l'action sociale en l'interprétant et, par-là, de l'expliquer causalement dans son déroulement et ses effets. C'est là le projet de connaissance que Weber désigne par « sociologie ». Il vise ce projet de connaissance, non pas de manière générale et globale, mais toujours de manière particulière selon les domaines d'activité, les lieux, les époques, les sphères de valeurs, etc. Dans cette thèse, nous proposons un cadre d'analyse qui peut servir à poser et à approfondir toutes sortes de questions sur le droit et son influence, sans jamais qu'il soit considéré comme un système de lois à la manière du droit positif. Ce cadre d'analyse vise à appréhender le droit comme une sorte de relation sociale que l'on peut comprendre sociologiquement en considérant, notamment, les représentations juridiques des différentes catégories d'acteurs sociaux. C'est là la première, non pas la seule, condition à rencontrer en vue de respecter les exigences de la connaissance empirique du droit parce que le « droit empirique » ne se trouve pas dans la règle de droit positif. Il se trouve là où il est « porté » par des êtres humains et, en particulier, par des groupes d'humains qui détiennent une importante dose d'influence sociale. Nous souhaitons que cette étude, grâce à 1 'immense apport de la sociologie de Max Weber, contribue à la compréhension sociologique d'un aspect du « droit empirique» de l’État contemporain.

Subepithelial collagen content in the peripheral airways of heaves-affected and control horses

Chez les patients asthmatiques, on retrouve un remodelage de la matrice extracellulaire des poumons, caractérisé par une augmentation du collagène ou fibrose de la couche sous-épithéliale des voies respiratoires. Le souffle, maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires inférieures des chevaux matures, présente des similarités physiopathologiques avec l’asthme humain, incluant le remodelage. Ceci nous conduit à l’hypothèse que la fibrose de la couche sous-épithéliale pourrait être une composante des lésions pulmonaires chez les chevaux affectés, ce que notre étude avait pour objectif d’évaluer. Des biopsies pulmonaires périphériques réalisées par voie thoracoscopique ont été obtenues chez 5 chevaux témoins et 6 chevaux atteints du souffle, avant (T0) et après une stimulation antigénique de 30 jours avec du foin moisi et de la paille. Avant le début de l’étude, les sujets étaient en rémission clinique et ne démontraient aucun signe clinique de maladie. Un examen microscopique des échantillons prélevés a été réalisé après traitement au picrosirius-rouge, colorant spécifique des fibres de collagène. La surface du collagène de la couche sous-épithéliale a été mesurée et corrigée en fonction de la taille de la voie respiratoire en utilisant des techniques morphométriques standards. Les chevaux atteints de souffle ont une surface de collagène plus grande dans la couche sous-épithéliale (p<0.1) en comparaison avec les chevaux témoins. La fibrose de la couche sous-épithéliale demeure inchangée chez les chevaux malades après la stimulation antigénique de 30 jours. À T0, la fibrose de la couche sous-épithéliale est associée positivement aux variations maximales de pression pleurale et à la résistance pulmonaire chez les chevaux atteints de souffle. Les résultats de cette étude suggèrent qu’une fibrose de la couche sous-épithéliale est présente dans les voies respiratoires périphériques des chevaux atteints de souffle et contribue au déficit de fonction résiduel pulmonaire observé lors de rémission clinique.

L'encadrement de la thérapie génique : étude comparative de différents modèles normatifs

La thérapie génique, qui consiste à modifier le génome d'un individu, est la progression logique de l'application de la recherche fondamentale à la médecine. Au moment où l'on célèbre le décryptage du génome humain, surgissent les premières guérisons par la thérapie génique qui soulèvent l'espoir d'un traitement par la génétique pour des maladies jusqu'ici incurables. Paradoxalement, est survenu au même moment le décès d'un adolescent au cours d'un essai clinique de thérapie génique aux Etats-Unis démontrant les risques sérieux de la thérapie génique et notre manque de connaissances scientifiques. À la lumière de ces derniers épisodes, il est important de réévaluer l'encadrement normatif des essais cliniques de la thérapie génique au Canada. Nous devons nous demander si la thérapie génique, hautement expérimentale, diffère d'un point de vue juridique, des autres types de recherche biomédicale. Une analyse comparative de différents modèles normatifs encadrant la thérapie génique permet de faire ressortir les avantages et les inconvénients de chacun. Le modèle québécois a intégré simplement la thérapie génique aux régimes normatifs préexistants (celui de l'expérimentation et celui des drogues). Le modèle français se distingue par l'insertion d'un régime d'exception dans le Code de la santé publique et le Code civil pour encadrer de façon spécifique la thérapie génique. Le Royaume-Uni offre un modèle intéressant d'auto-régulation alors que les États-Unis ont des normes spécifiques malheureusement restreintes aux recherches financées par les fonds publics. Il subsiste plusieurs lacunes dans l'encadrement canadien et québécois. Afin de l'améliorer, le Canada et le Québec devraient notamment se pencher sur la création d'une autorité nationale spécialisée et de normes spécifiques à la thérapie génique, l'implantation d'une évaluation structurée des risques de dissémination d'OGMs et l'établissement d'un suivi à long terme des participants.

The role of PPARgamma in cartilage growth and development using cartilage-specific PPARgamma knockout mice

Le cartilage est un tissu conjonctif composé d’une seule sorte de cellule nommée chondrocytes. Ce tissu offre une fondation pour la formation des os. Les os longs se développent par l'ossification endochondral. Ce processus implique la coordination entre la prolifération, la différenciation et l'apoptose des chondrocytes, et résulte au remplacement du cartilage par l'os. Des anomalies au niveau du squelette et des défauts liés à l’âge tels que l’arthrose (OA) apparaissent lorsqu’il y a une perturbation dans l’équilibre du processus de développement. À ce jour, les mécanismes exacts contrôlant la fonction et le comportement des chondrocytes pendant la croissance et le développement du cartilage sont inconnus. Le récepteur activateur de la prolifération des peroxysomes (PPAR) gamma est un facteur de transcription impliqué dans l'homéostasie des lipides. Plus récemment, son implication a aussi été suggérée dans l'homéostasie osseuse. Cependant, le rôle de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage est inconnu. Donc, pour la première fois, cette étude examine le rôle spécifique de PPARγ in vivo dans la croissance et le développement du cartilage. Les souris utilisées pour l’étude avaient une délétion conditionnelle au cartilage du gène PPARγ. Ces dernières ont été générées en employant le système LoxP/Cre. Les analyses des souris ayant une délétion au PPARγ aux stades embryonnaire et adulte démontrent une réduction de la croissance des os longs, une diminution des dépôts de calcium dans l’os, de la densité osseuse et de la vascularisation, un délai dans l’ossification primaire et secondaire, une diminution cellulaire, une perte d’organisation colonnaire et une diminution des zones hypertrophiques, une désorganisation des plaques de croissance et des chondrocytes déformés. De plus, la prolifération et la différenciation des chondrocytes sont anormales. Les chondrocytes et les explants isolés du cartilage mutant démontrent une expression réduite du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)-A et des éléments de production de la matrice extracellulaire. Une augmentation de l’expression de la métalloprotéinase matricielle (MMP)-13 est aussi observée. Dans les souris âgées ayant une délétion au PPARγ, y est aussi noté des phénotypes qui ressemblent à ceux de l’OA tel que la dégradation du cartilage et l'inflammation de la membrane synoviale, ainsi qu’une augmentation de l’expression de MMP-13 et des néoépitopes générés par les MMPs. Nos résultats démontrent que le PPARγ est nécessaire pour le développement et l’homéostasie du squelette. PPARγ est un régulateur essentiel pour la physiologie du cartilage durant les stades de croissance, de développement et de vieillissement.

L'impact de l'obligation de bonne foi: étude sur ses rôles et sanctions lors de la formation et l'élaboration du contrat.

En adoptant le nouveau Code civil du Québec, en 1994, le législateur a codifié une obligation commençant à se développer sérieusement en jurisprudence : l’obligation de bonne foi. Plus que le simple antonyme de la mauvaise foi, cette obligation de bonne foi exige maintenant un comportement spécifique de la part des justiciables. Il faut agir selon les exigences de la bonne foi. Celles-ci sont particulièrement importantes en matière contractuelle, puisqu'en plus des articles généraux du tout début du Code civil, le principe de la bonne foi est réitéré dans le chapitre portant sur les contrats. On y prévoit expressément que la bonne foi doit gouverner les relations contractuelles, et ce, à tous les stades de la vie contractuelle. Notre mémoire s'insère dans cette nouvelle tendance contractuelle. Notre but est d'étudier l'impact de la bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat. Cette étude implique de définir et d'analyser les fonctions de l'obligation de bonne foi. En matière de formation et d'élaboration du contrat, une telle analyse ne peut se faire sans une étude détaillée de l'obligation de renseignement, composante essentielle de l'obligation de bonne foi à ce stade de la vie contractuelle. C'est l'étude que nous proposons en première partie de ce mémoire. Cette première partie permettra de constater que l’obligation de bonne foi est une obligation positive de comportement. Les tribunaux utilisent cette obligation pour tenter d'intégrer à la vie contractuelle, une dimension morale comportant des devoirs de loyauté, de collaboration et d'information. Au Québec, la bonne foi est surtout utilisée à des fins interprétative, complétive et limitative du contrat. La deuxième partie de ce mémoire se consacre à l'application des principes dégagés en première partie. Elle permet de constater comment les tribunaux ont, jusqu'à présent, utilisé l’obligation de bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat, notamment en la juxtaposant aux vices du consentement. Nous tentons de critiquer cette approche jurisprudentielle et de lui proposer une approche alternative, fondée sur une série de recours spécifiquement et uniquement rattachés à l'obligation de bonne foi. Nous proposerons une série de sanctions spécifiques à l'obligation de bonne foi lors de la formation et de l'élaboration du contrat, le tout en accord avec les fondements de la théorie contractuelle.

Les perceptions d’étudiants au baccalauréat en sciences infirmières de l’utilisation du journal d’apprentissage

L’approche par compétences est de plus en plus choisie pour guider les curriculums universitaires de formation professionnelle. Accordant un intérêt primordial au développement des compétences, les responsables des programmes élaborés selon cette approche doivent déterminer les stratégies pédagogiques qui seront les plus efficaces et qui permettront une participation active de l’étudiant. Depuis plus de 30 années (Cameron et Mitchell, 1993; Wellard et Bethune, 1996), le journal d’apprentissage favorise la construction des savoirs en pratique clinique et le développement de la pensée réflexive, une compétence nécessaire à la pratique des infirmières qui s’inspirent d’une vision spécifique de la discipline, comme celle du modèle de McGill (Kravitz et Frey, 1989; Thorpe, 2003). Malgré cela, les études sur les perceptions d’étudiants relativement au journal d’apprentissage sont rares, et ce, surtout au Canada (Epp, 2008). Il importe de s’intéresser aux perceptions d’étudiants afin d’atteindre l’efficacité optimale de l’outil. Le but de cette étude était d’explorer les perceptions d’étudiants au baccalauréat en sciences infirmières de l’utilisation du journal d’apprentissage. Elle a été réalisée auprès d’étudiants de 2e et 3e année, selon un devis de type qualitatif exploratoire. Les participants (n=52) ont rempli un formulaire constitué d’une mise en situation comprenant 5 questions ouvertes. L’analyse des données a fait émerger trois thèmes principaux de l’utilisation du journal soit : un outil personnel, un outil de communication et un outil d’apprentissage de la pratique. Des recommandations pour la formation et la recherche sont formulées.

Stratégies de composition dans la musique mixte et assistée par ordinateur

La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Fonctionnement auditif central d’enfants ayant une surdité

La présente recherche explore les conséquences d’une perte auditive périphérique sur le traitement de l’information auditive. Des études ont montré que les enfants malentendants ont de la difficulté à effectuer des tâches d’écoute complexes. De plus, des études menées auprès d’adultes malentendants montrent que l’activité corticale associée à l’écoute de stimuli auditifs est différente de celle d’adultes entendants. Cependant, les résultats de ces études ne mettent pas en lumière la nature des difficultés de traitement de l’information auditive des enfants malentendants. Cette recherche examine donc cet aspect en ayant recours à des mesures comportementales et neurophysiologiques. Les données ont été recueillies auprès de 40 enfants âgés de 9 à 12 ans : 12 enfants ayant une surdité neurosensorielle, 12 enfants ayant trouble de traitement auditif et 16 enfants normo-entendants. Les enfants ont reproduit dans l’ordre des séquences de deux, trois et cinq stimuli verbaux ou non verbaux avec un intervalle interstimuli de 425 ms. Les enfants ont également reproduit des séquences de deux stimuli avec un intervalle interstimuli de 20 et 1000 ms. Enfin, les enfants ont été soumis à des mesures neurophysiologiques à partir de potentiels évoqués auditifs de latence longue et de négativité de discordance avec des paires de stimuli verbaux et non verbaux. Les résultats obtenus permettent d’avancer que les participants du groupe d’enfants malentendants ont un trouble spécifique de traitement auditif. En effet, les résultats de la tâche comportementale montrent que les enfants malentendants ont de la difficulté à traiter des séquences de stimuli lorsque ceux-ci sont verbaux et acoustiquement similaires. Quant aux données neurophysiologiques, les résultats ont démontré que l’amplitude de l’onde tardive N2 était réduite chez les enfants malentendants comparativement à celle de l’onde N2 des deux autres groupes d’enfants. Cette onde pourrait être considérée comme étant un marqueur neurophysiologique reflétant l’influence d’une perte auditive sur le traitement auditif central. De plus, l’amplitude de l’onde de négativité de discordance pourrait être aussi un marqueur pour distinguer les enfants malentendants de ceux ayant un trouble de traitement auditif.Mots-clés : organisation séquentielle auditive, potentiels évoqués auditifs de latence longue, négativité de discordance, enfants malentendants d’âge scolaire

Comportements sexuels chez les adolescents en Afrique sub-Saharienne : l’exemple du Burkina Faso, du Ghana, du Malawi et de l’Ouganda

On s’accorde à dire que les adolescents constituent l’avenir quel que soit le temps et l’espace considéré. Il est également reconnu que le développement de leur capital humain et social, nécessaire pour une vie adulte de qualité, dépend des conditions dans lesquelles ils vivent et de l’environnement dans lequel s’opérera la transition vers cette vie adulte. Plus que dans toute autre partie du monde, ce constat est encore plus d’actualité en Afrique sub-Saharienne où, à la situation socio-économique déjà précaire, s’ajoutent d’importants problèmes de santé sexuelle et reproductive auxquels font face les adolescents en particulier le VIH. Conscients de l’enjeu majeur que représente la santé des adolescents, les gouvernements en Afrique sub-Saharienne, aidés en cela par les organismes non-gouvernementaux et toute la communauté internationale, ont inscrit la promotion de stratégies efficientes en santé sexuelle et reproductive des adolescents comme haute priorité dans leurs agendas. Mais force est de constater que l’élaboration et la mise en œuvre de telles stratégies supposent la production de connaissances sans cesse actualisées ainsi que la formulation de politiques innovatrices basées sur des données probantes et éprouvées en matière de santé sexuelle et reproductive, ce qui n’est pas toujours le cas. De plus, le fait que ce segment particulier de la population ne constitue pas un groupe homogène pose un défi supplémentaire quant à l’élaboration de stratégies généralisables. Fort de ce qui précède, le présent travail, qui porte sur le Burkina Faso, le Ghana, le Malawi et l’Ouganda, fait d’abord le point sur les problèmes majeurs de santé sexuelle et reproductive auxquels fait face cette frange spécifique de la population, tout en jetant un regard critique sur les efforts déployés par les sciences sociales pour les analyser. Il apporte ensuite des réponses à des questions spécifiques de recherche que nous nous sommes posées à travers les trois articles qui constituent l’ossature de cette thèse et dont l’essentiel de l’analyse empirique peut être résumé comme suit : Dans le premier article, nous sommes partis du constat suivant : dans les quatre pays étudiés, une importante proportion des adolescents qui se déclarent non encore sexuellement actifs pensent paradoxalement que leurs chances de contracter le VIH sont très grandes. Face à un tel constat, la question que l’on est en droit de se poser est celle de savoir pourquoi sont-ils si préoccupés? Quels sont les facteurs qui déterminent cette perception du risque? Les résultats confirment ce que certaines études ont déjà démontré à savoir que les individus élaborent leur propre définition du risque qui peut ne pas se résumer nécessairement à une opposition binaire «risque/aucun risque», mais est plutôt fonction des caractéristiques individuelles mais aussi du contexte social et épidémiologique dans lesquels ils vivent. Le deuxième article de la thèse analyse le contexte dans lequel s’opère la transition vers le premier rapport sexuel chez les adolescentes des quatre pays étudiés. Il part du constat selon lequel les recherches ont très souvent abordé les comportements sexuels des adolescents sous un angle marqué par la dichotomie entre les «sexuellement actifs» et les «non encore sexuellement actifs». Or le calendrier de l’entrée en sexualité et le contexte dans lequel elle a lieu (dans l’union ou hors union) sont non seulement des marqueurs des comportements sexuels à risque vis-à-vis du VIH, mais ils conditionnent aussi et surtout la qualité de la transition vers l’entrée dans la vie adulte. Les résultats montrent ici également que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité pour les adolescents d’initier la sexualité hors de l’union. Quant au troisième article, il se penche sur un cas précis de comportement à risques chez les adolescents: le multipartenariat sexuel aggravé par la non utilisation systématique du condom, pourtant le seul moyen pour l’instant (en dehors de l’abstinence) de se protéger contre les infections sexuellement transmissibles et le VIH/SIDA. Les résultats montrent entre autres que le contrôle parental est significativement associé à une faible probabilité de comportement sexuel à risque, défini ici comme étant la co-occurrence de plusieurs partenaires sexuels au cours de 12 derniers mois et la non-utilisation systématique du condom avec chacun des partenaires. Sur un plan programmatique, ce résultat est plutôt encourageant car il prouve que l’autorité parentale jadis considérée comme érodée, demeure une pierre angulaire dans les stratégies de prévention du VIH chez les adolescents.

Caractérisation du décalage du cadre de lecture de la protéine ataxine-3

Les expansions du codon CAG (polyQ) sont impliquées dans neuf maladies neurodégénératives. Notre groupe a démontré que, lors de la traduction de la protéine ataxine-3 (Atx3) mutée qui est impliquée dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), un changement du cadre de lecture vers un cadre décalé -1 (GCA) se produit. La traduction dans ce nouveau cadre de lecture entraine la production de polyalanine et ceci amplifierait la toxicité des polyQ. Le changement de cadre de lecture (ccl) ribosomique peut se produire des virus aux mammifères mais peu de choses sont connues sur son impact chez l’humain. Afin d’étudier ce phénomène dans la protéine Atx3 avec expansion de polyQ, nous avons établi un modèle de Drosophile transgénique et testé si c’était l’ARNm ou la protéine mutée qui était toxique. Nous avons aussi employé un essai de toeprinting (TP) afin d’identifier l’emplacement précis où les ribosomes changent de cadre de lecture sur l’ARNm. Nos résultats indiquent que la toxicité est due à la présence de polyalanines faisant suite au ccl et que l’ARNm en soi n’est pas la cause directe de la toxicité. De plus, nous avons observé que les ribosomes s’arrêtent au 48ième codon glutamine et que cet arrêt est spécifique aux polyQ. L’arrêt des ribosomes a d’ailleurs aussi été observé dans d’autres maladies avec expansions de polyQ. Puisque ces maladies ont des caractéristiques communes, un blocage de ce ccl pourrait atténuer les symptômes des patients SCA3 et d’autres maladies à expansions de polyQ

Assessing the Activity of Agonistic Autoantibodies in Systemic Sclerosis and their Effects on Cultured Vascular Smooth Muscle Cells

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dévastatrice d'étiologie inconnue. Le dysfonctionnement immunitaire, la fibrose et la vasculopathie sont les trois principales caractéristiques de cette maladie. Une récente étude a révélé un nouveau lien entre l'auto-immunité et la fibrose, par la présence d'auto-anticorps stimulant le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) des fibroblastes. Ces auto-anticorps sont capables de stimuler les espèces réactives de l'oxygène et d’activer la kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK1/2). L’hypothèse que nous formulons est que les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) exprimant conjointement les PDGFR, répondront elles aussi aux autoanticorps anti-PDGF-R. Le travail présenté ici vise à valider la présence d'auto-anticorps PDGFR dans les sérums de patients ScS, et à caractériser ensuite la réponse de VSMCs exposées à de l'immunoglobuline G (IgG) de ces sérums, en mesurant l’activation des cascades de signalisation spécifiques, ainsi que l'induction des gènes impliqués dans la réponse fibrotique. Nos résultats démontrent la présence d'une fraction IgG stimulant une réponse phénotypique dans les cultures de VSMCs. Notamment, d’importantes régulations positive et négative des gènes pro-fibrotiques tgfb1 et tgfb2 respectivement, ont été observées dans les VSMCs exposées à des fractions de ScS-IgG. Les fractions de IgG positives pour l'activation de ERK étaient présentes dans la plupart, mais pas dans tous les échantillons de SSc (68%, 19/28), et moins présentes dans les contrôles 27% (11/3). Bien que, les fractions de SSc-IgG ont pu considérablement immunoprécipiter le PDGFR, l'utilisation d'un inhibiteur spécifique des récepteurs au PDGF (AG1296), n'a pas inhibé l'activation de ERK médiée par les fractions de SSc-IgG. Globalement, nos résultats indiquent la présence d'autoanticorps stimulants avec activité pro-fibrotique dans les sérums des patients ScS. Des travaux sont en cours pour identifier l'entité moléculaire responsable de la réponse d’IgG observée dans les cultures de VSMCs.

L’agence en oncologie de l’Ontario : actifs organisationnels et professionnels à l’amélioration des soins et des services

Cette thèse s’intéresse à l’amélioration des soins et des services de santé et touche aux relations entre 3 grands thèmes de l’analyse des organisations de santé : la gouvernance, le changement et les pratiques professionnelles. En nous appuyant sur l’analyse organisationnelle contemporaine, nous visons à mieux comprendre l’interface entre l’organisation et les pratiques cliniques. D’une part, nous souhaitons mieux comprendre comment l’organisation structure et potentialise les pratiques des acteurs. D’autre part, dans une perspective d’acteurs stratégiques, nous souhaitons mieux comprendre le rôle des pratiques des professionnels dans l’actualisation de leur profession et dans la transformation et l’évolution des organisations. Notre étude se fonde sur l’hypothèse qu’une synergie accrue entre l’organisation et les pratiques des professionnels favorisent l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé. En 2004, le gouvernement ontarien entreprend une importante réforme des soins et services dans le domaine du cancer et revoit les rôles et mandats du Cancer Care Ontario, l’organisation responsable du développement des orientations stratégiques et du financement des services en cancer dans la province. Cette réforme appelle de nombreux changements organisationnels et cliniques et vise à améliorer la qualité des soins et des services dans le domaine de l’oncologie. C’est dans le cadre de cette réforme que nous avons analysé l’implantation d’un système de soins et de services pour améliorer la performance et la qualité et analysé le rôle des pratiques professionnelles, spécifiquement les pratiques infirmières, dans la transformation de ce système. La stratégie de recherche utilisée correspond à l’étude approfondie d’un cas correspondant à l’agence de soins et de services en oncologie en Ontario, le Cancer Care Ontario, et des pratiques professionnelles infirmières évoluant dans ce modèle. Le choix délibéré de ce cas repose sur les modalités organisationnelles spécifiques à l’Ontario en termes de soins en oncologie. La collecte de données repose sur 3 sources principales : les entrevues semi-structurées (n=25), l’analyse d’une abondante documentation et les observations non participatives. La thèse s’articule autour de trois articles. Le premier article vise à définir le concept de gouvernance clinique. Nous présentons l’origine du concept et définissons ses principales composantes. Concept aux frontières floues, la gouvernance clinique est axée sur le développement d’initiatives cliniques et organisationnelles visant à améliorer la qualité des soins de santé et la sécurité des patients. L’analyse de la littérature scientifique démontre la prédominance d’une vision statique de la gouvernance clinique et d’un contrôle accentué des pratiques professionnelles dans l’atteinte de l’efficience et de l’excellence dans les soins et les services. Notre article offre une conception plus dynamique de la gouvernance clinique qui tient compte de la synergie entre le contexte organisationnel et les pratiques des professionnels et soulève les enjeux reliés à son implantation. Le second article s’intéresse à l’ensemble des leviers mobilisés pour institutionnaliser les principes d’amélioration continue de la qualité dans les systèmes de santé. Nous avons analysé le rôle et la portée des leviers dans l’évolution du système de soins en oncologie en Ontario et dans la transformation des pratiques cliniques. Nos données empiriques révèlent 3 phases et de nombreuses étapes dans la transformation du système. Les acteurs en position d’autorité ont mobilisé un ensemble de leviers pour introduire des changements. Notre étude révèle que la transformation du Cancer Care Ontario est le reflet d’un changement radical de type évolutif où chacune des phases est une période charnière dans la transformation du système et l’implantation d’initiatives de qualité. Le troisième article pose un regard sur un levier spécifique de transformation, celui de la communauté de pratique, afin de mieux comprendre le rôle joué par les pratiques professionnelles dans la transformation de l’organisation des soins et ultimement dans le positionnement stratégique de la profession infirmière. Nous avons analysé les pratiques infirmières au sein de la communauté de pratique (CDP) des infirmières en pratique avancée en oncologie. En nous appuyant sur la théorie de la stratégie en tant que pratique sociale, nos résultats indiquent que l’investissement de la profession dans des domaines stratégiques augmente les capacités des infirmières à transformer leurs pratiques et à transformer l’organisation. Nos résultats soulignent le rôle déterminant du contexte dans le développement de capacités stratégiques chez les professionnels. Enfin, nos résultats révèlent 3 stratégies émergentes des pratiques des infirmières : une stratégie de développement de la pratique infirmière en oncologie, une stratégie d’institutionnalisation des politiques de la CDP dans le système en oncologie et une stratégie de positionnement de la profession infirmière. Les résultats de notre étude démontrent que l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé est située. L’implantation de transformations dans l’ensemble d’un système, tel que celui du cancer en Ontario, est tributaire d’une part, des capacités d’action des acteurs en position d’autorité qui mobilisent un ensemble de leviers pour introduire des changements et d’autre part, de la capacité des acteurs à la base de l’organisation à s’approprier les leviers pour développer un projet professionnel, améliorer leurs pratiques professionnelles et transformer le système de soins.

Modulation du système glutamatergique pendant l’apprentissage moteur : une étude de spectroscopie par résonance magnétique fonctionnelle

La présente étude avait pour but d’explorer les modulations fonctionnelles putaminales du signal de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) combiné du glutamate et de la glutamine (Glx), ainsi que de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) en lien avec l’apprentissage d’une séquence motrice. Nous avons émis l’hypothèse que les concentrations de Glx seraient spécifiquement augmentées pendant et après la pratique d’une telle tâche, et ce comparativement à une condition d’exécution motrice simple conçue pour minimiser l’apprentissage. La tâche d’appuis séquentiels des doigts (« finger taping task ») utilisée est connue pour induire un apprentissage moteur évoluant en phases, avec une progression initialement rapide lors de la première session d’entraînement (phase rapide), puis lente lors de sessions subséquentes (phase lente). Cet apprentissage est également conçu comme dépendant de processus « on-line » (pendant la pratique) d’acquisition et « off-line » (entre les périodes de pratique) de consolidation de la trace mnésique de l’habilité motrice. Une grande quantité de données impliquent le système de neurotransmission glutamatergique, principalement par l’action de ses récepteurs N-Méthyl-D-aspartate (NMDAR) et métabotropiques (mGluR), dans une multitude de domaine de la mémoire. Quelques-unes de ces études suggèrent que cette relation s’applique aussi à des mémoires de type motrice ou dépendante du striatum. De plus, certains travaux chez l’animal montrent qu’une hausse des concentrations de glutamate et de glutamine peut être associée à l’acquisition et/ou consolidation d’une trace mnésique. Nos mesures de SRM à 3.0 Tesla, dont la qualité ne s’est avérée satisfaisante que pour le Glx, démontrent qu’une telle modulation des concentrations de Glx est effectivement détectable dans le putamen après la performance d’une tâche motrice. Elles ne nous permettent toutefois pas de dissocier cet effet putativement attribuable à la plasticité du putamen associée à l’apprentissage moteur de séquence, de celui de la simple activation neuronale causée par l’exécution motrice. L’interprétation de l’interaction non significative, montrant une plus grande modulation par la tâche motrice simple, mène cependant à l’hypothèse alternative que la plasticité glutamatergique détectée est potentiellement plus spécifique à la phase lente de l’apprentissage, suggérant qu’une seconde expérience ainsi orientée et utilisant une méthode de SRM plus sensible au Glx aurait donc de meilleures chances d’offrir des résultats concluants.

Genèse de l’immunopeptidome du CMH de classe I

La différentiation entre le « soi » et le « non-soi » est un processus biologique essentiel à la vie. Les peptides endogènes présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I (CMH I) représentent le fondement du « soi » pour les lymphocytes T CD8+. On donne le nom d’immunopeptidome à l’ensemble des peptides présentés à la surface cellulaire par les molécules du CMH I. Nos connaissances concernant l’origine, la composition et la plasticité de l’immunopeptidome restent très limitées. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche par spectrométrie de masse permettant de définir avec précision : la nature et l’abondance relative de l’ensemble des peptides composant l’immunopeptidome. Nous avons trouvé que l’immunopeptidome, et par conséquent la nature du « soi » immun, est surreprésenté en peptides provenant de transcrits fortement abondants en plus de dissimuler une signature tissu-spécifique. Nous avons par la suite démontré que l’immunopeptidome est plastique et modulé par l’activité métabolique de la cellule. Nous avons en effet constaté que les modifications du métabolisme cellulaire par l’inhibition de mTOR (de l’anglais mammalian Target Of Rapamycin) provoquent des changements dynamiques dans la composition de l’immunopeptidome. Nous fournissons également la première preuve dans l’étude des systèmes que l’immunopeptidome communique à la surface cellulaire l’activité de certains réseaux biochimiques ainsi que de multiples événements métaboliques régulés à plusieurs niveaux à l’intérieur de la cellule. Nos découvertes ouvrent de nouveaux horizons dans les domaines de la biologie des systèmes et de l’immunologie. En effet, notre travail de recherche suggère que la composition de l’immunopeptidome est modulée dans l’espace et le temps. Il est par conséquent très important de poursuivre le développement de méthodes quantitatives au niveau des systèmes qui nous permettront de modéliser la plasticité de l’immunopeptidome. La simulation et la prédiction des variations dans l’immunopeptidome en réponse à différents facteurs cellulaires intrinsèques et extrinsèques seraient hautement pertinentes pour la conception de traitements immunothérapeutiques.