Abundant genetic overlap between blood lipids and immune-mediated diseases indicates shared molecular genetic mechanisms

Epidemiological studies suggest a relationship between blood lipids and immune-mediated diseases, but the nature of these associations is not well understood. We used genome-wide association studies (GWAS) to investigate shared single nucleotide polymorphisms (SNPs) between blood lipids and immune-mediated diseases. We analyzed data from GWAS (n~200,000 individuals), applying new False Discovery Rate (FDR) methods, to investigate genetic overlap between blood lipid levels [triglycerides (TG), low density lipoproteins (LDL), high density lipoproteins (HDL)] and a selection of archetypal immune-mediated diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes, celiac disease, psoriasis and sarcoidosis). We found significant polygenic pleiotropy between the blood lipids and all the investigated immune-mediated diseases. We discovered several shared risk loci between the immune-mediated diseases and TG (n = 88), LDL (n = 87) and HDL (n = 52). Three-way analyses differentiated the pattern of pleiotropy among the immune-mediated diseases. The new pleiotropic loci increased the number of functional gene network nodes representing blood lipid loci by 40%. Pathway analyses implicated several novel shared mechanisms for immune pathogenesis and lipid biology, including glycosphingolipid synthesis (e.g. FUT2) and intestinal host-microbe interactions (e.g. ATG16L1). We demonstrate a shared genetic basis for blood lipids and immune-mediated diseases independent of environmental factors. Our findings provide novel mechanistic insights into dyslipidemia and immune-mediated diseases and may have implications for therapeutic trials involving lipid-lowering and anti-inflammatory agents.

Regional Importance of Alnus Pollen as an Aeroallergen: A Comparative Study of Alnus Pollen Counts from Worcester (UK) and Poznań (Poland)

Daily average Alnus pollen counts (1996-2005) from Worcester (UK) and Poznań (Poland) were examined with the aim of assessing the regional importance of Alnus pollen as an aeroallergen. The average number of Alnus pollen grains recorded annually at Poznań was more than 2.5 times that of Worcester. Furthermore, daily average Alnus pollen counts exceeded the thresholds of 100, 500 and 1,000 grains/m3 more times at Poznań than Worcester. Skin prick test results (1996-2005) and allergen-specific IgE(asIgE) measurements using the CAP (Pharmacia) system (2002-2005), were supplied by the Allergic Diseases Diagnostic Centre in Poznań. The annual number of positive skin prick tests to Alnus pollen allergens was significantly related (p<0.05) to seasonal variations in the magnitude of the Alnus pollen catch recorded at Poznań (r=0.70). The symptoms of patients with positive skin prick tests to Alnus pollen allergens were: 51% pollinosis, 43% atopic dermatitis, 4% asthma, 1% chronic urticaria and 1% eczema. On a scale of 0-6, 20.5% of patients examined for serum asIgE in relation to Alnus pollen allergens had asIgE measurements in classes 5 and 6. Alnus pollen is generally considered to be mildly allergenic. However, the amount of Alnus pollen released into the atmosphere in places such as Poznań may increase its impact on the population and make it one of the more important aeroallergens present.

Prevalence of Artemisia Species Pollinosis in Western Poland: Impact of Climate Change on Aerobiological Trends, 1995-2004

Background: Artemisia species pollen represents a major cause of allergy in Central Europe. Variations in the pollen season, the influence of climate variables and the prevalence of pollinosis to it were analyzed in Poznan, in western Poland between 1995 and 2004. Methods: A Hirst volumetric spore trap was used for atmospheric sampling. Pollination date trend analysis and Spearman correlation tests were performed. Skin prick tests (SPT) and allergen specific immunoglobulin (Ig)E antibody measurements were performed in 676 and 524 patients, respectively. Results: The Artemisia species pollen season grew longer due to a clear advance in the starting day and only a slightly earlier end point; the peak day also came slightly earlier. Rainfall in the fi rst fortnight of July highly influenced pollen season severity. Temperature was directly correlated with daily Artemisia species pollen levels; relative humidity was inversely correlated. Twelve percent of patients had a positive SPT reaction to Artemisia species. Their symptoms were rhinitis and conjunctivitis (15%), atopic dermatitis (15%), chronic urticaria (14.3%), bronchial asthma (2.4%), and facial and disseminated dermatitis (1.3%). Elevated specifi c IgE concentrations were detected in the sera of 10.1% of patients. Conclusions: Artemisia species pollen is an important cause of pollinosis in western Poland. Pollen season intensity is highly influenced by rainfall in the previous weeks. Trends towards earlier season starts and longer duration, possibly caused by climate change, may have an impact on the allergic population.

Prevalence and clinical importance of mesenteric venous thrombosis in the swiss inflammatory bowel disease cohort.

OBJECTIVE. The purpose of this study was to evaluate the prevalence of mesenteric venous thrombosis (MVT) in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study and to correlate MVT with clinical outcome. MATERIALS AND METHODS. Abdominal portal phase CT was used to examine patients with inflammatory bowel disease (IBD). Two experienced abdominal radiologists retrospectively analyzed the images, focusing on the superior and inferior mesenteric vein branches and looking for signs of acute or chronic thrombosis. The location of abnormalities was registered. The presence of MVT was correlated with IBD-related radiologic signs and complications. RESULTS. The cases of 160 patients with IBD (89 women, 71 men; Crohn disease [CD], 121 patients; ulcerative colitis [UC], 39 patients; median age at diagnosis, 27 years for patients with CD, 32 years for patients with UC) were analyzed. MVT was detected in 43 patients with IBD (26.8%). One of these patients had acute MVT; 38, chronic MVT; and four, both. The prevalence of MVT did not differ between CD (35/121 [28.9%]) and UC (8/39 [20.5%]) (p = 0.303). The location of thrombosis was different between CD and UC (CD, jejunal or ileal veins only [p = 0.005]; UC, rectocolic veins only [p = 0.001]). Almost all (41/43) cases of thrombosis were peripheral. MVT in CD patients was more frequently associated with bowel wall thickening (p = 0.013), mesenteric fat hypertrophy (p = 0.005), ascites (p = 0.002), and mesenteric lymph node enlargement (p = 0.036) and was associated with higher rate of bowel stenosis (p < 0.001) and more intestinal IBD-related surgery (p = 0.016) in the outcome. Statistical analyses for patients with UC were not relevant because of the limited population (n = 8). CONCLUSION. MVT is frequently found in patients with IBD. Among patients with CD, MVT is associated with bowel stenosis and CD-related intestinal surgery.

Photodynamic therapy with mTHPC and polyethylene glycol-derived mTHPC: a comparative study on human tumour xenografts.

The photosensitizing properties of m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC) and polyethylene glycol-derivatized mTHPC (pegylated mTHPC) were compared in nude mice bearing human malignant mesothelioma, squamous cell carcinoma and adenocarcinoma xenografts. Laser light (20 J/cm2) at 652 nm was delivered to the tumour (surface irradiance) and to an equal-sized area of the hind leg of the animals after i.p. administration of 0.1 mg/kg body weight mTHPC and an equimolar dose of pegylated mTHPC, respectively. The extent of tumour necrosis and normal tissue injury was assessed by histology. Both mTHPC and pegylated mTHPC catalyse photosensitized necrosis in mesothelioma xenografts at drug-light intervals of 1-4 days. The onset of action of pegylated mTHPC seemed slower but significantly exceeds that of mTHPC by days 3 and 4 with the greatest difference being noted at day 4. Pegylated mTHPC also induced significantly larger photonecrosis than mTHPC in squamous cell xenografts but not in adenocarcinoma at day 4, where mTHPC showed greatest activity. The degree of necrosis induced by pegylated mTHPC was the same for all three xenografts. mTHPC led to necrosis of skin and underlying muscle at a drug-light interval of 1 day but minor histological changes only at drug-light intervals from 2-4 days. In contrast, pegylated mTHPC did not result in histologically detectable changes in normal tissues under the same treatment conditions at any drug-light interval assessed. In this study, pegylated mTHPC had advantages as a photosensitizer compared to mTHPC. Tissue concentrations of mTHPC and pegylated mTHPC were measured by high-performance liquid chromatography in non-irradiated animals 4 days after administration. There was no significant difference in tumour uptake between the two sensitizers in mesothelioma, adenocarcinoma and squamous cell carcinoma xenografts. Tissue concentration measurements were of limited use for predicting photosensitization in this model.

Switch to Sirolimus-based immunosuppresion in stable renal transplant recipients

Purpose: Sirolimus (SRL) has been used to replace calcineurin inhibitors (CNI) for various indications including CNI-induced toxicity. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of switching from CNI to SRL in stable renal transplant recipients (RTR) with low grade proteinuria (<1 g/24 h). Methods and materials: Between 2001 and 2007, 41 patients (20 females, 21 males; mean age 47 ± 13) were switched after a median time post-transplantation of 73.5 months (range 0.2-273.2 months). Indications for switch were CNI nephrotoxicity (39%), thrombotic micro-angiopathy (14.6%), post-transplantation cancer (24.4%), CNI neurotoxicity (7.4%), or others (14.6%). Mean follow-up after SRL switch was 23.8±16.3 months. Mean SRL dosage and through levels were 2.4 ± 1.1 mg/day and 8 ± 2.2 ug/l respectively. Immunosuppressive regiments were SRL + mycophenolate mofetil (MMF) (31.7%), SRL + MMF + prednisone (36.58%), SRL + prednisone (19.51%), SRL + Azathioprine (9.75%), or SRL alone (2.43%). Results: Mean creatinine decreased from 164 to 143 μmol/l (p <0.03), mean estimated glomerular filtration rate (eGFR) increased significantly from 50.13 to 55.01 ml/minute (p <0.00001), mean systolic and diastolic blood pressure decreased from 138 to 132 mm Hg (p <0.03) and from 83 to78 mm Hg (p <0.01), but mean proteinuria increased from 0.21 to 0.63 g/24 h (p <0.001). While mean total cholesterolemia didn't increased significantly from 5.09 to 5.56 mmol/l (p = 0.06). The main complications after SRL switch were dermatitis (19.5%), urinary tract infections (24.4%), ankle edema (13.3%), and transient oral ulcers (20%). Acute rejection after the switch occurred in 7.3% of patients (n = 3), and 2 acute rejections were successfully treated with corticosteroids and 1 did not respond to treatment (not related to switch). SRL had to be discontinued in 17% of patients (2 nephrotic syndromes, 2 severe edema, 1 acute rejection, 1 thrombotic micro-angiopathy, and 1 fever). Conclusion: In conclusion, we found that switching from CNI to SRL in stable RTR was safe and associated with a significant improvement of renal function and blood pressure. Known side-effects of SRL led to drug discontinuation in less than 20% of patients and the acute rejection rate was 7.3%. This experience underlines the importance of patient selection before switching to SRL, in particular regarding preswitch proteinuria.

Periodontitis and gingivitis in inflammatory bowel disease: a case-control study.

BACKGROUND: The oral cavity is frequently affected in patients with inflammatory bowel disease (IBD), especially in patients with Crohn's disease (CD). Periodontitis is thought to influence systemic autoimmune or inflammatory diseases. We aimed to analyze the relationship of periodontitis and gingivitis markers with specific disease characteristics in patients with IBD and to compare these data with healthy controls. METHODS: In a prospective 8-month study, systematic oral examinations were performed in 113 patients with IBD, including 69 patients with CD and 44 patients with ulcerative colitis. For all patients, a structured personal history was taken. One hundred thirteen healthy volunteers served as a control group. Oral examination focussed on established oral health markers for periodontitis (bleeding on probing, loss of attachment, and periodontal pocket depth) and gingivitis (papilla bleeding index). Additionally, visible oral lesions were documented. RESULTS: Both gingivitis and periodontitis markers were higher in patients with IBD than in healthy control. In univariate analysis and logistic regression analysis, perianal disease was a risk factor for periodontitis. Nonsmoking decreased the risk of having periodontitis. No clear association was found between clinical activity and periodontitis in IBD. In only the CD subgroup, high clinical activity (Harvey-Bradshaw index > 10) was associated with 1 periodontitis marker, the loss of attachment at sites of maximal periodontal pocket depth. Oral lesions besides periodontitis and gingivitis were not common, but nevertheless observed in about 10% of patients with IBD. CONCLUSIONS: IBD, and especially perianal disease in CD, is associated with periodontitis. Optimal therapeutic strategies should probably focus on treating both local oral and systemic inflammation.

Systematic evaluation of risk factors for diagnostic delay in inflammatory bowel disease.

The diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD), comprising Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), continues to present difficulties due to unspecific symptoms and limited test accuracies. We aimed to determine the diagnostic delay (time from first symptoms to IBD diagnosis) and to identify associated risk factors. A total of 1591 IBD patients (932 CD, 625 UC, 34 indeterminate colitis) from the Swiss IBD cohort study (SIBDCS) were evaluated. The SIBDCS collects data on a large sample of IBD patients from hospitals and private practice across Switzerland through physician and patient questionnaires. The primary outcome measure was diagnostic delay. Diagnostic delay in CD patients was significantly longer compared to UC patients (median 9 versus 4 months, P < 0.001). Seventy-five percent of CD patients were diagnosed within 24 months compared to 12 months for UC and 6 months for IC patients. Multivariate logistic regression identified age <40 years at diagnosis (odds ratio [OR] 2.15, P = 0.010) and ileal disease (OR 1.69, P = 0.025) as independent risk factors for long diagnostic delay in CD (>24 months). In UC patients, nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID intake (OR 1.75, P = 0.093) and male gender (OR 0.59, P = 0.079) were associated with long diagnostic delay (>12 months). Whereas the median delay for diagnosing CD, UC, and IC seems to be acceptable, there exists a long delay in a considerable proportion of CD patients. More public awareness work needs to be done in order to reduce patient and doctor delays in this target population.

Étude génétique et fonctionnelle de variantes de la région chromosomique 3p21 associée aux maladies inflammatoires de l'intestin

Des études de liaison et d’association génétiques ont permis d’identifier certains des facteurs de risque génétiques aux maladies inflammatoires de l’intestin (MII) dans la région chromosomique 3p21. Dans cette région, le polymorphisme nucléotidique simple (SNP) codant non-synonyme du gène MST1, rs3197999, encodant pour la mutation R689C, a été associé et répliqué à la fois à la colite ulcéreuse (CU) et à la maladie de Crohn (MC). Un autre SNP, corrélé à des SNP codants non-synonymes du gène MST1R, a également été associé à la MC. Afin de déterminer si d’autres variantes des gènes MST1 et MST1R sont associés à la CU, nous avons testé pour association des SNP de ces gènes. Seul un proxy de R689C a montré un signal d’association significatif aux MII, ce qui suggère que R689C est la variante causale aux MII dans le gène MST1. En cherchant à déterminer si la région 3p21 contenait plusieurs signaux d’association mutuellement indépendants, trois SNP ont été identifiés comme possible facteurs de risque indépendants, et ont été génotypés dans des cas de CU et de MC et des témoins, puis nos résultats d’association ont été combinés à ceux provenant de trois autres cohortes indépendantes. Les trois SNP, R689C (MST1), rs6802890 et rs7629936 (CDHR4), sont associés aux MII, mais une étude d’association conditionnelle suggère qu’il existe en fait deux signaux d’association mutuellement indépendants dans la région 3p21. Le signal principal provient de R689C, une mutation de la protéine MSP. Cette protéine a un rôle dans l’inflammation chez les macrophages murins, et la migration, la cicatrisation et la survie chez les cellules épithéliales. Dans cette étude, le rôle de la MSP a été investigué dans des modèles de macrophages humains et de cellules épithéliales de côlon, et seule la phosphorylation d’AKT, un acteur dans la voie de signalisation de la survie cellulaire, a été modulée par la MSP dans nos modèles. Ce projet a donc permis d’apporter des connaissances sur les facteurs de risques génétiques aux MII dans la région 3p21, en identifiant 2 signaux d’association indépendants, et en nous informant sur le rôle de MST1, duquel provient le signal d’association principal, chez les cellules humaines.

Développement de modulateurs allostériques peptidiques inhibiteurs de l’activité des récepteurs de l’interleukine 1 et de la vasopressine

L’approche Module X a été créée dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des propriétés allostériques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des récepteurs. Ces petits peptides vont interagir en s’interposant entre deux sous unités ou entre deux régions de la même sous-unité qui interagissent par des liens hydrogènes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces régions sont spécialement choisies à l’extérieur du domaine de liaison du ligand orthostérique et sont situées dans les régions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. Étant donné que les boucles sont exposées durant les changements de conformation, une séquence peptidique reproduisant certaines régions de ces boucles pourrait s’insérer à un endroit approprié dans la structure où se lier à son partenaire de signalisation dans le complexe protéique, ce qui aurait comme effet de déplacer l’équilibre de l’ensemble vers un état particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette façon, certaines voies de signalisation pourraient être partiellement inhibées tandis que d’autres voies ne seraient pas touchées puisque le ligand orthostérique pourrait toujours se lier au récepteur. Dans une première étude, nous avons conçu des peptides inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus précisément en reproduisant des régions flexibles de la protéine accessoire, sous-unité signalisatrice du récepteur. IL-1 est un médiateur majeur de l’inflammation, mais le seul antagoniste disponible est l’analogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui compétitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le récepteur. Nous avons conçu plusieurs peptides à partir des boucles de la protéine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a démontré des propriétés de non-compétitivité et de sélectivité fonctionnelle caractéristiques des modulateurs allostériques. 101.10 bloque la prolifération des thymocytes et la synthèse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacité de 100 % et 45 % respectivement et ne déplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 n’a qu’un effet minime sur l’affinité de IL-1 pour son récepteur. 101.10 démontre, de plus, une activité inhibitrice in vivo dans des modèles d’inflammation de l’intestin chez le rat (efficacité supérieure aux corticostéroïdes et à IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de même que dans un modèle d’hyperthermie induite par IL-1. La deuxième étude démontre que Module X peut être utilisé pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de récepteurs : les récepteurs couplés aux protéines G. La vasopressine joue un rôle important dans l’équilibre hydro-osmotique et un moindre rôle dans la vasomotricité. Six peptides ont été conçus à partir de régions juxta membranaires du récepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modèle de vasorelaxation du crémastère), a démontré de la sélectivité fonctionnelle en inhibant la synthèse de prostacycline mais sans inhiber l’activation de la protéine Gs et la génération d’ AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait déplacer le ligand naturel AVP marqué radioactivement; de même VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur d’autres récepteurs de la même famille tel que V1R (récepteur de la vasopressine de type I). Ces études décrivent la caractérisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et présentant des propriétés de modulateurs allostériques.

MAST3 : facteur de risque génétique aux maladies inflammatoires de l’intestin et modulateur d’inflammation

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif qu’on regroupe sous le terme maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Les mécanismes moléculaires menant au développement des MII ne sont pas entièrement connus, mais des études génétiques et fonctionnelles ont permis de mettre en évidence des interactions entre des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux - notamment la flore intestinale – qui contribuent au développement d’une dérégulation de la réponse immunitaire menant à l’inflammation de la muqueuse intestinale. Des études d’association pangénomiques et ciblées ont permis d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité aux MII mais les estimations de la contribution de ces gènes à l’héritabilité suggèrent que plusieurs gènes restent à découvrir. Certains d’entre eux peuvent se trouver dans les régions identifiées par des études de liaison génétique. L’objectif de mon projet de doctorat était d’identifier un ou des facteurs de risque génétique dans la région chromosomale 19p (identifiée comme région de liaison IBD6) et de le/les caractériser au niveau fonctionnel. Nous avons d’abord entrepris une cartographie d’association de la région 19p. À la suite du génotypage successif de deux cohortes indépendantes, nous avons identifié un SNP intronique et quatre SNP codants dont un non-synonyme, rs8108738, tous localisés dans le gène microtubule associated serine threonine kinase gene-3 (MAST3) et associés aux MII. Peu d’information fonctionnelle sur MAST3 était disponible. Par contre MAST2, une protéine encodée par un gène de la même famille, régule l’activité du facteur de transcription inflammatoire NF-kappaB. Nous avons confirmé l’implication de MAST3 dans l’activité de NF-kappaB via un knockdown de MAST3 et des essais gène-rapporteur. Pour poursuivre la caractérisation fonctionnelle de MAST3, nous avons choisi une approche non ciblée pour étudier les effets de la variation des niveaux d’expression de MAST3 sur la cellule. C’est-à-dire que nous avons créé un 1er modèle cellulaire de surexpression du gène MAST3 dans les cellules HEK293 et analysé l’expression pangénomique endogène. La validation de l’expression génique dans un 2e modèle cellulaire de knockdown et de type cellulaire différent (THP1), nous a permis d’identifier et de contrer les effets non-spécifiques dus aux niveaux non-physiologiques. Notre étude d’expression a mené à l’identification d’un groupe de gènes dont l’expression est régulée par MAST3. Ces gènes sont majoritairement impliqués dans des fonctions immunitaires (cytokines pro-inflammatoires, régulateurs de NF-kappaB, migration cellulaire, etc.) et une forte proportion est régulée par NF-kappaB. Nous avons évalué l’importance du groupe de gènes régulés par MAST3 dans la présentation clinique des MII à travers des études d’expression dans des biopsies intestinales de patients atteints de CU. Nous avons constaté que l’expression de ces gènes est significativement supérieure dans les régions enflammées par rapport aux régions saines de la muqueuse intestinale des patients atteints de CU. Globalement, les résultats de nos études suggèrent que le facteur de risque aux MII MAST3 agit via la voie du facteur de transcription NF-kappaB pour influencer l’expression d’un groupe de gènes impliqués dans l’inflammation intestinale typique des MII. Chaque étude génétique sur les MII a le potentiel d’orienter les recherches fonctionnelles vers de nouvelles voies biologiques causales. Le dévoilement des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces voies permet d’augmenter les connaissances sur le développement de ces maladies vers une compréhension plus complète de la pathogenèse qui permettra d’optimiser le diagnostic et le traitement de ces maladies.

Le locus 1q32 : susceptibilité aux maladies inflammatoires de l’intestin et rôles biologiques de C1orf106 et KIF21B

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) caractérisées par une inflammation chronique du tube digestif. Ces maladies à traits complexes sont le résultat d’un dérèglement du système immunitaire. Les études d’association pangénomique ont identifié au total 99 loci de susceptibilité aux MII. La région 1q32 du chromosome 1 a été identifiée comme locus de susceptibilité à la MC, la CU et la sclérose en plaque. La région autour du marqueur génétique (rs11584383) contient quatre gènes : Chromosome 1 open reading frame 106 (C1orf106), Kinesin family member 21B (KIF21B), Calcium channel, voltage-dependant, L type, alpha 1S subunit (CACNA1S) et Chromosome 1 open reading frame 81 (C1orf81). L’objectif de l’étude est de mettre ces quatres gènes dans un contexte biologique et de déterminer leur rôle potentiel dans les MII. Par réaction de polymérisation en chaîne quantitatif (qPCR), nous avons déterminé le profil d’expression de ces gènes dans des tissus murins et des lignées cellulaires humaines. KIF21B et C1orf106 sont exprimés dans les tissus gastrointestinal et immunitaire. Par la suite, nous avons testé l’implication de KIF21B et C1orf106 dans les voies biologiques connues pour leur rôle dans les MII comme l’activité NF-kB et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Nos résultats montrent que la surexpression de KIF21B dans les cellules HEK293T diminue l’activité de NF-kB et la surexpression de C1orf106 augmente le stress du RE et l’activité de la voie Wnt. Globalement, ces résultats suggèrent que KIF21B et C1orf106, dans la région 1q32, sont des gènes candidats prometteurs puisqu’ils interviennent dans des voies biologiques connues des maladies inflammatoire de l’intestin.

Begleitpersonen in der stationären Kinderrehabilitation: Bedarf für psychologische Interventionen und Evaluation eines Betreuungsmodells (am Beispiel "Triple-P-Programm")

Begleitpersonen in der stationären Kinderrehabilitation: Bedarf für psychologische Interventionen und Evaluation eines Betreuungsmodells (am Beispiel „Triple-P-Programm”) Chronisch erkrankte Kinder im Vorschulalter, die eine stationäre Reha-Maßnahme absolvieren, werden üblicherweise von einer Bezugsperson (Elternteil oder nahe Verwandte) begleitet. Da diese sog. Begleitpersonen normalerweise nicht krank sind, sind psychologische Interventionen nicht vorgesehen. Dennoch hebt der VDR in seinem Rahmenkonzept hervor, dass Eltern sowohl über die Behandlung der Erkrankung ihres Kindes als auch über konsequente Erziehung informiert werden sollten. Diese Studie untersucht, ob psychologische Interventionen für Begleitpersonen sinnvoll und effektiv sind. Sie wurde in der Fachklinik Satteldüne der DRV Nord durchgeführt. Die Kinder, die in dieser Einrichtung behandelt werden, leiden an chronischen Erkrankungen wie Asthma, atopischer Dermatitis, Allergien und Infektanfälligkeit. 134 Begleitpersonen (127 Mütter und 7 Väter) nahmen an einer quasiexperimentellen Feldstudie teil. Zu Beginn der Reha-Maßnahme (t1) füllten sie Fragebögen zu ihrer psychischen Belastung und ihrem Erziehungsverhalten sowie zu Problemverhalten ihrer Kinder aus. Vier Wochen später zum Ende der Reha-Maßnahme (t2) beurteilten die Begleitpersonen und das Reha-Team den Reha-Erfolg der Kinder. Zu t1 zeigte diese Stichprobe ein überdurchschnittliches Ausmaß an psychischer Belastung, welches bei einem Drittel der Befragten ein klinisch relevantes Ausmaß erreichte. Die psychische Belastung zu t1 korrelierte negativ mit dem Reha-Erfolg der Kinder zum Ende der Behandlung (in der Einschätzung durch Begleitpersonen und Stationsärzte). Dysfunktionales Erziehungsverhalten zeigten 20 % der Begleitpersonen. Dieses korrelierte negativ mit dem Reha-Erfolg der Kinder (in der Einschätzung durch das Pflegepersonal). Es wurden positive Korrelationen zwischen dysfunktionalem Erziehungsverhalten sowie psychischer Belastung der Begleitpersonen und Verhaltensauffälligkeiten der Kinder gefunden. Das Ausmaß der Verhaltensauffälligkeiten lag bei Kleinkindern (bis drei Jahre, n=29) im durchschnittlichen – und bei Vorschulkindern (4-7 Jahre, n=94) im überdurchschnittlichen Bereich. Es zeigte sich ein starkes Interesse der Befragten, während der Reha-Maßnahme an psychologischen Interventionen teilzunehmen. Für das Entspannungstraining interessierte sich jede zweite Begleitperson und ein Drittel der Befragten hatte Interesse die Erziehungsberatung wahrzunehmen. Dennoch nahm nur ein geringer Anteil der anfänglich Interessierten tatsächlich an diesen Interventionen teil (Entspannungstraining: 23 %, Erziehungsberatung: 16 %, psychologische Einzelgespräche: 11,4 %). Es fanden sich signifikante positive Korrelationen zwischen der Zufriedenheit der Begleitpersonen mit der Reha-Maßnahme und a) dem Ausmaß der Erfüllung der Erwartungen der Begleitperson an die Reha-Maßnahme und b) dem Reha-Erfolg des Kindes (eingeschätzt durch die Begleitperson). Zudem zeigten Begleitpersonen, deren psychische Belastung während der Reha-Maßnahme anstieg, eine geringere Zufriedenheit mit der Reha-Maßnahme als diejenigen, deren psychische Belastung sich verringerte. Darüber hinaus wurden die Effekte von verschiedenen psychologischen Betreuungsmodellen für Begleitpersonen untersucht. In einer quasiexperimentellen Studie wurden 64 Begleitpersonen (63 Mütter, 1 Vater) auf zwei Gruppen aufgeteilt. Beide Gruppen konnten auf freiwilliger Basis am Psychologischen Standardprogramm für Begleitpersonen teilnehmen (Erziehungsberatung, psychologische Einzelgespräche, Entspannungstraining). Die 32 Begleitpersonen der EG nahmen zusätzlich an einer Triple-P-Gruppenintervention teil. Zu Beginn (t1) und zum Ende der vierwöchigen Behandlung (t2) sowie sechs Monate nach der Reha-Maßnahme (t3) wurden die Merkmale psychische Belastung und Erziehungsverhalten der Begleitpersonen sowie Problemverhalten der Kinder erhoben. An der Intervention Triple-P nahmen 64 % der Begleitpersonen teil; am Psychologischen Standardprogramm nur 22,7 %. Die Ergebnisse zu t2 zeigen positive Effekte der Behandlung: beide Gruppen verbesserten ihr Erziehungsverhalten, die psychische Belastung der Begleitpersonen und Verhaltensauffälligkeiten der Kinder verringerten sich. Die Verbesserung des Erziehungsverhaltens fiel zu t2 bei der EG signifikant stärker aus als bei der KG. Die Effekte auf das Erziehungsverhalten der Eltern und auf Verhaltensauffälligkeiten der Kinder hielten ein halbes Jahr an, da sie zu t3 erneut vorgefunden wurden. Ein nachhaltiger Effekt auf die psychische Belastung der Begleitpersonen lag nicht vor. Zu t3 wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen EG und KG gefunden. Zusammenfassend betrachtet zeigt diese Studie, dass der Bedarf für psychologische Interventionen für Begleitpersonen in der stationären Kinderrehabilitation gerechtfertigt ist und eine Reduktion von psychischer Belastung und dysfunktionalem Erziehungsverhalten der Begleitperson den Reha-Erfolg des Kindes erhöhen kann. In Zukunft sind weitere Anstrengungen nötig, um die psychische Belastung von Begleitpersonen zu verringern, z.B. über eine stärkere Verpflichtung zur Teilnahme an den psychologischen Interventionen, eine bessere Verzahnung von ambulanten und stationären Interventionen und die kontinuierliche Evaluation von neuen psychologischen Interventionen.

Caracterización por cromatografía de gases-espectrometría de masas del thinner comercialmente disponible en la ciudad de Cartagena

El thinner es uno de los productos de mayor utilización en la industria de las pinturas, lubricantes y pegamentos. Su composición es variable de acuerdo con su uso y calidad. Sin embargo, la exposición crónica es una preocupación debido a que puede afectar órganos principales tales como pulmones, hígado, riñón y glándulas suprarrenales. En este estudio fue caracterizada la composición de varias muestras de thinner, disponibles comercialmente en la ciudad de Cartagena, que fueron recolectadas en diferentes almacenes y analizadas por cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS). Los resultados mostraron que no solo la composición, sino también la distribución relativa de los componentes presentes en las muestras son variables. Treinta y dos compuestos fueron detectados, entre los que se encuentran: tolueno, o-xileno, pxileno y etilbenceno, con frecuencias de aparición de 91,7, 66,7, 75,0 y 66,7 %, respectivamente. El desconocimiento del riesgo de intoxicación, generado al manipular este tipo de mezclas, puede ser la causa de muchos de los problemas de salud en personas expuestas al thinner, tanto en actividades laborales como domésticas. Una minería de datos mostró la asociación potencial entre los componentes del thinner y manifestaciones clínicas, las cuales incluyen daño renal y hepático, pérdida de cabello, alteraciones hematológicas, dermatitis, ansiedad y problemas de equilibrio, entre otras. En conclusión, el thinner posee gran variabilidad tanto en sus componentes como en la proporción relativa de los mismos. Los efectos perjudiciales en la salud por exposición directa o indirecta a estos componentes han sido ampliamente descritos en la literatura