Description of a tertiary swiss university hospital palliative population based on the International Classifiaction of Disease (ICD) : a retrospective pilot study

Introduction : L'équipe mobile de soins palliatifs intra hospitalière (EMSP) du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) a été mise en place en 1996. Il s'agit d'une des premières équipes interdisciplinaire de consultants mise à disposition d'un hôpital tertiaire. Le CHUV est l'hôpital de proximité de la ville de Lausanne (850 lits) mais aussi un hôpital de référence pour le reste du canton. En 2007, il y a eu 38'359 patients hospitalisés au CHUV. Les facteurs d'évaluation du taux d'utilisation d'une équipe mobile de soins palliatifs consultantes sont variés et complexes. Plusieurs méthodes sont décrites dans la littérature pour tenter de répondre à cette problématique. Avant de pouvoir évaluer l'utilisation de notre équipe mobile consultante de soins palliatifs intra hospitalière, il nous est apparu nécessaire de mieux décrire et définir la population qui meurt dans notre institution. McNamara et collègues ont proposé des critères qui classifient une population palliative comme « minimale », « intermédiaire » ou « maximale ». L'objectif de cette étude est de déterminer le taux de patients décédés au CHUV sur une période de 4 mois (Γ1 février au 31 mai 2007) suivie par notre EMSP en utilisant la méthode de classification «minimal » et « maximal ». Méthode : les archives médicales du CHUV ont été analysées pour chaque patient adulte décédé pendant la période sélectionnée. Les populations « maximal » et « minimal » de ces patients ont été ensuite déterminées selon des critères basés sur les codes diagnostiques figurants sur les certificats de décès. De ces deux populations, nous avons identifié à partir de notre base de données, les patients qui ont été suivie par notre EMSP. Le CHUV utilise les mêmes codes diagnostiques (International Classification of Disease, ICD) que ceux utilisés dans la classification de McNamara. Une recherche pilote effectuée dans les archives médicales du CHUV manuellement en analysant en profondeur l'ensemble du dossier médical a révélé que la classification de la population « minimal » pouvait être biaisée notamment en raison d'une confusion entre la cause directe du décès (complication d'une maladie) et la maladie de base. Nous avons estimé le pourcentage d'erreur de codification en analysé un échantillon randomisé de patients qui remplissait les critères « minimal ». Résultats : sur un total de 294 décès, 263 (89%) remplissaient initialement les critères « maximal » et 83 (28%) les critères «minimal», l'analyse de l'échantillon randomisé de 56 dossiers de patients sur les 180 qui ne remplissaient pas les critères « minimal » ont révélé que 21 (38%) auraient dus être inclus dans la population « minimal ». L'EMSP a vu 67/263 (25.5%) de la population palliative « maximal » et 56/151 (37.1%) de la population palliative « minimal ». Conclusion : cette étude souligne l'utilité de la méthode proposée par McNamara pour déterminer la population de patients palliatifs. Cependant, notre travail illustre aussi une limite importante de l'estimation de la population « minima » en lien avec l'imprécision des causes de décès figurant sur les certificats de décès de notre institution. Nos résultats mettent aussi en lumière que l'EMSP de notre institution est clairement sous- utilisée. Nous prévoyons une étude prospective de plus large envergure utilisant la même méthodologie afin d'approfondir les résultats de cette étude pilote.

The chemokines CCL19 and CCL21 and their role in T and dendritic cell biology

Summary : The chemokines CCL19 and CCL21 and their common receptor CCR7 attract antigenpresenting dendritic cells (DCs) and naive T cells into the T zone of secondary lymphoid organs (SLO) and are therefore critically involved in homeostatic T cell recirculation and the initiation of adaptive immune responses. In addition. CCR7 ligands were proposed to mediate T cell exit from neonatal thymus, allowing colonization of T zones in SLOB. The relative contribution of CCL19 and CCL21 to these processes has remained unclear, as they were studied in mouse models lacking either CCR7 or both ligands. The aim of my thesis was to characterize Cc119-' mice and thereby investigate the relative roles of the two CCR7 ligands in development, homeostasis and immune response. The first study addressed the role of CCR7 ligands in DC biology. We found that CCL19 is dispensable for DC migration to lymph nodes and their localization to T zones. Furthermore, a CCL19-deficient environment did not lead to a defect in DC maturation or T cell priming. Therefore, CCL21 is sufficient to mediate CCR7-dependent processes during the initiation of adaptive immune responses. In the second study we investigated how the two CCR7 ligands affect CCR7 expression and function on naive T cells. We found that in SLOB CCR7 is constantly occupied with CCL19 and CCL21, eventually leading to its internalization. The reduced level of free CCR7 on these cells led to diminished ligand sensitivity and consequently impaired chemotactic responses. This effect was reversible by passage through aCCR7 ligand-free environment like the blood circulation. We propose that the different states of ligand sensitivity in SLOB and blood are important to allow for proper T cell recirculation. In the third study the role of CCL19 in neonatal thymus and spleen was analyzed. While neonatal Cc119-!- mice had no defect in thymic egress, we observed reduced T cell accumulation in the spleen but not lymph nodes. We identified reticular stromal cells in the developing white pulp (WP) as the major CCL 19 source. The development of these WP stromal cells as well as their CCL19 expression were dependent on LTalß2+ B cells. In conclusion, we have found that CCL21 can mostly compensate for lack of CCL19 in homeostasis and immunity. In contrast, during development. CCL19 has anon-redundant function for T cell colonization of the spleen.

Generation and function of mouse central memory and effector memory T cells

1. SUMMARY Based on functional and homing properties, two subsets of memory T lymphocytes have been defined both in humans and in mice. Central memory T cells (TCM cells) express the lymph node homing receptors CD62L and CCR7, have poor effector function and proliferate efficiently upon antigenic stimulation. Effector memory T cells (TEM cells) do not express CCR7, are mostly CD62L negative and therefore are excluded from lymph nodes, but are able to migrate to sites of inflammation where they exert immediate effector function by producing inflammatory cytokines and cytotoxic mediators. In the present work we have addressed two questions that emerged since the definition of TCM and TEM cells. Firstly, what are the priming conditions for generation of TCM and TEM and, secondly, what is the migratory capacity of TCM and TEM cells in inflammatory conditions. By using naive TCR-transgenic OT-I CD8+ T cells and OT-II CD4+ T cells and ovalbumin pulsed-mature dendritic cells (DCs) we set up an in vitro system in which the strength of T cell stimulation is controlled by varying the ratio of T cells and DCs and the duration of DC-T cell interaction. Using this system we found that precursors of TCM and TEM cells are generated at different strength of stimulation and that T cells capable of persisting in vivo in the absence of antigen and of mounting recall responses is optimally induced by intermediate stimulatory strength. In addition, we found that lymph nodes draining sites of mature DC or adjuvant inoculation recruit CD8+ CD62L- CCR7- effector and TEM cells. CD8+ T cell recruitment in reactive lymph nodes requires CXCR3 expression on T cells and occurs through high endothelial venules (HEVs) in concert with HEV lurninal expression of the CXCR3 ligand CXCL9. In reactive lymph nodes, recruited T cells establish stable interactions with and kill antigen-bearing DCs, limiting the ability of these DCs to activate CD4+ and CD8+ T cells. Taken togther these data define conditions for the generation of TCM and TEM cells and define an inflammatory pathway of effector T cell migration in lymph nodes. The inducible recruitment of blood-borne effector and TEM CD8+ cells to lymph nodes may represent a mechanism for terminating primary and limiting secondary immune responses.

Chansonnier des ducs de Lorraine

Contient : 1 « Deul et ennuy... » ; 2 « Beata es, Maria... » ; 3 « Da pacem, Domine... » ; 4 « Da pacem, Domine... » ; 5 « Dulcis amica Dei... » ; 6 « Si sumpsero... » ; 7 « O quam glorifica... » ; 8 « Si dedero... » ; 9 « Mes pensées... » ; 10 « L'eure est venue... » ; 11 « Despitant fortune... » ; 12 « Allez, regretz... » ; 13 « Les grans regretz... » ; 14 « Va t'em, regret... » ; 15 « Qui belles amours a... » ; 16 « Se je vous eslongne... » ; 17 « Helas! de vous certes... » ; 18 « Si vous voulez estre... » ; 19 « N'ay ge pas droit... » ; 20 « Ha! qu'il m'ennuye... » ; 21 « Seul et eureux... » ; 22 « La saison en est... » ; 23 « Penser en vous... » ; 24 « Venez, regretz... » ; 25 « Des fais mondains... » ; 26 « De plus en plus... » ; 27 « Mon souvenir... » ; 28 « A heur le tiens... » ; 29 « Tant ay d'ennuyt... » ; 30 « Comme femme desconfortée... » ; 31 « Si congié prens... » ; 32 « Se mieulx ne vient... » ; 33 « Plus que aultre... » ; 34 « En l'ombre d'ung buyssonnet... » ; 35 « La regrettée... » ; 36 « Je sçay tout... » ; 37 « Fors seullement... » ; 38 « Il n'est vivant... » ; 39 « Vostre beaulté... » ; 40 « Helas ! pourquoy... » ; 41 « Je ne viz oncques... » ; 42 « Royne dez flours... » ; 43 « Faisons boutons... » ; 44 « Fin ch'yo vivo... » ; 45 « Yo so contento... » ; 46 « Que vous ma dame... » ; 47 « La gaye pastoure... » ; 48 « Se j'ay perdu mon amy... » ; 49 « Mon seul plaisir... » ; 50 « Ce moys de may... » ; 51 « Si fayt il vous... » ; 52 « Pastourelle... » ; 53 « Belle, se j'avoye... » ; 54 « Amoureuse m'y fault estre... » ; 55 « Tant bel m'y sont... » ; 56 « Se j'avoye de la soie... » ; 57 « Lourdault... » ; 58 « L'autre jour m'y chevauchoye... » ; 59 « La nuyt s'en va... » ; 60 « Il estoit ung bon homme... » ; 61 « Fors seulement... » ; 62 « Crux triumphans... » ; 63 « Jesus, dignum nomen... » ; 64 « My levay... » ; 65 « Mary de par sa mere... » ; 66 « La cuiller d'or... » ; 67 « Faictes, s'il vous plait... » ; 68 « Ne par Dieu... » ; 69 « Seullette suis... » ; 70 « Mon mari m'a diffamée... » ; 71 « L'amour de moy est enclose... » ; 72 « Mannette m'a mandé... » ; 73 « A l'ombre du bissonnet... » ; 74 « Triste et pensif... » ; 75 « Cum summo... »

Sudden cardiac death in athletes : the Lausanne recommendations

La mort subite d'origine cardiaque chez les sportifs : les Recommandations de Lausanne Résumé Objectifs : Cette étude collecte les données de la littérature scientifique concernant la mort subite d'origine cardiaque chez les sportifs et a pour but d'aboutir à un protocole d'investigation de préparticipation globalement acceptable, approuvé par la conférence de consensus du Comité International Olympique(CIO), et recommandé par ce dernier. Données cliniques : La mort subite chez les athlètes de moins de 35 ans, engagés dans des sports de compétition,. est un évènement bien connu, dont l'incidence est plus élevée (~2/100000/an) que chez les non-athlètes (2,5 :1). La cause est cardiovasculaire dans plus de 90% des cas. Méthodes : Une revue systématique de la littérature a mis en évidence les causes de mort subite d'origine cardiaque, le sexe, l'âge, les maladies cardiaques sous-jacentes et le type de sport, ainsi que les protocoles d'investigation de préparticipation utilisés. Les méthodes nécessaires pour détecter des anomalies cardiaques préexistantes sont discutées pour formuler un protocole d'investigation de préparticipation pour la commission médicale du CIO. (http://www.olympic.org/uk/organisation/commissions/medical/full_ story_ uk.asp?id=1182) Résultats: 1101 cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés (1966-2004) chez des athlètes de moins de 35 ans, 50% présentant des anomalies cardiaques congénitales et des cardiomyopathies et 10% une athérosclérose à début précoce. 40% des athlètes avaient moins de 18 ans, 33% moins de 16 ans ; le rapport femme/homme était de 1/9. La mort subite d'origine cardiaque était reportée dans presque tous les sports ; ceux impliqués le plus fréquemment étaient le football(30%), le basketball(25%), et la course à pied(15%). Les tests de préparticipation étaient de qualité et de contenu variables. La conférence de consensus du CIO a accepté les «Recommandations de Lausanne » proposées, basées sur cette recherche et des opinions d'experts. (http://multimedia.olympic.org/pdf/en_report_886.pdf) Conclusions : La mort subite d'origine cardiaque touche plus souvent qu'attendu les jeunes athlètes et est principalement due à des anomalies cardiaques congénitales préexistantes. Les atteintes athérosclérotiques précoces forment une autre cause importante de décès chez les jeunes adultes. L'acceptation par le CIO de «Recommandations de Lausanne » a permis d'aboutir à un protocole d'investigation de préparticipation globalement acceptable .

Cross-presenting human gammadelta T cells induce robust CD8+ alphabeta T cell responses.

Gammadelta T cells are implicated in host defense against microbes and tumors but their mode of function remains largely unresolved. Here, we have investigated the ability of activated human Vgamma9Vdelta2(+) T cells (termed gammadelta T-APCs) to cross-present microbial and tumor antigens to CD8(+) alphabeta T cells. Although this process is thought to be mediated best by DCs, adoptive transfer of ex vivo antigen-loaded, human DCs during immunotherapy of cancer patients has shown limited success. We report that gammadelta T-APCs take up and process soluble proteins and induce proliferation, target cell killing and cytokine production responses in antigen-experienced and naïve CD8(+) alphabeta T cells. Induction of APC functions in Vgamma9Vdelta2(+) T cells was accompanied by the up-regulation of costimulatory and MHC class I molecules. In contrast, the functional predominance of the immunoproteasome was a characteristic of gammadelta T cells irrespective of their state of activation. Gammadelta T-APCs were more efficient in antigen cross-presentation than monocyte-derived DCs, which is in contrast to the strong induction of CD4(+) alphabeta T cell responses by both types of APCs. Our study reveals unexpected properties of human gammadelta T-APCs in the induction of CD8(+) alphabeta T effector cells, and justifies their further exploration in immunotherapy research.

Induction of tolerogenic lung CD4+ T cells by local treatment with a pSTAT-3 and pSTAT-5 inhibitor ameliorated experimental allergic asthma.

Signal transducer and activator of transcription (STAT)-3 inhibitors play an important role in regulating immune responses. Galiellalactone (GL) is a fungal secondary metabolite known to interfere with the binding of phosphorylated signal transducer and activator of transcription (pSTAT)-3 as well of pSTAT-6 dimers to their target DNA in vitro. Intra nasal delivery of 50 μg GL into the lung of naive Balb/c mice induced FoxP3 expression locally and IL-10 production and IL-12p40 in RNA expression in the airways in vivo. In a murine model of allergic asthma, GL significantly suppressed the cardinal features of asthma, such as airway hyperresponsiveness, eosinophilia and mucus production, after sensitization and subsequent challenge with ovalbumin (OVA). These changes resulted in induction of IL-12p70 and IL-10 production by lung CD11c(+) dendritic cells (DCs) accompanied by an increase of IL-3 receptor α chain and indoleamine-2,3-dioxygenase expression in these cells. Furthermore, GL inhibited IL-4 production in T-bet-deficient CD4(+) T cells and down-regulated the suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), also in the absence of STAT-3 in T cells, in the lung in a murine model of asthma. In addition, we found reduced amounts of pSTAT-5 in the lung of GL-treated mice that correlated with decreased release of IL-2 by lung OVA-specific CD4(+) T cells after treatment with GL in vitro also in the absence of T-bet. Thus, GL treatment in vivo and in vitro emerges as a novel therapeutic approach for allergic asthma by modulating lung DC phenotype and function resulting in a protective response via CD4(+)FoxP3(+) regulatory T cells locally.

Plasmacytoid Dendritic Cells Are Productively Infected and Activated through TLR-7 Early after Arenavirus Infection.

The antiviral response is largely mediated by dendritic cells (DCs), including conventional (c) DCs that function as antigen-presenting cells, and plasmacytoid (p) DCs that produce type I interferons, making them an attractive target for viruses. We find that the Old World arenaviruses lymphocytic choriomeningitis virus clone 13 (LCMV Cl13) and Lassa virus bind pDCs to a greater extent than cDCs. Consistently, LCMV Cl13 targets pDCs early after in vivo infection of its natural murine host and establishes a productive and robust replication cycle. pDCs coproduce type I interferons and proinflammatory cytokines, with the former being induced in both infected and uninfected pDCs, demonstrating a dissociation from intrinsic virus replication. TLR7 globally mediates pDC responses, limits pDC viral load, and promotes rapid innate and adaptive immune cell activation. These early events likely help dictate the outcome of infections with arenaviruses and other DC-replicating viruses and shed light on potential therapeutic targets.

Bacterial-induced protection against allergy through a novel multi-component immunoregulatory mechanism

Airborne microbial products have been reported to promote immune responses that suppress asthma, yet how these beneficial effects take place remains controversial and poorly understood. We have found that pulmonary exposure with the bacterium Escherichia coli leads to a suppression of allergic airway inflammation, characterized by reduced airway-hyperresponsiveness, eosinophilia and cytokine production by T cells in the lung. This immune modulation was neither mediated by the induction of a Th1 response nor regulatory T cells; was dependent on TLR-4 but did not involve TLR-desensitization. Dendritic cell migration to the draining lymph nodes and subsequent activation of T cells was unaffected by prior exposure to E.coli indicating that the immunomodulation was limited to the lung environment. In non-treated control mice ovalbumin was primarily presented by airway CD11b+ CD11c+ DCs expressing high levels of MHC class II molecules whilst the DCs in E.coli-treated mice displayed a less activated phenotype and had impaired antigen presentation capacity. Consequently, in situ Th2 cytokine production by ovalbuminspecific effector T cells recruited to the airways was significantly reduced. The suppression of airways hyper responsiveness was mediated through the recruitment of IL-17-producing gd-T cells; however, the suppression of dendritic cells and T cells was mediated through a distinct mechanism that could not be overcome by the local administration of activated dendritic cells, or by the in vivo administration of TNF-alpha. Taken together, these data reveal a novel multi-component immunoregulatory pathway that acts to protect the airways from allergic inflammation.

Antitumor activities of ATP-competitive inhibitors of mTOR in colon cancer cells

Le cancer colorectal est la 3ème cause de décès liée au cancer dans l'Europe de l'Ouest et nécessite une prise en charge pluridisciplinaire. Les thérapies anticancéreuses récentes développées visent à inhiber les voies de signalisation cellulaires responsables de la prolifération des cellules tumorales. L'inhibition de la voie de signalisation cellulaire mTOR, est une stratégie prometteuse. En effet, mTOR est souvent suractivé dans les cellules du cancer colorectal et régule la croissance, la prolifération et la survie cellulaire. De nombreuses études récentes ont démontrés l'importance de l'activité de mTOR dans le développement du cancer colorectal et l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs allostériques de mTOR, telle que la rapamycine. Récemment, une nouvelle classe d'inhibiteur de mTOR, notamment PP242 et NVP-BEZ235, agissant comme inhibiteur ATP- compétitif a été développée. L'efficacité de ces inhibiteurs n'a pas été démontrée dans le contexte du cancer colorectal. Dans cette étude, nous avons comparé l'effet de PP242, un inhibiteur ATP-compétitif de mTOR et NVP-BEZ235, un inhibiteur dual de PI3K/mTOR par rapport à la rapamycine. Nous avons étudié, in vitro, leur effet sur la croissance, la prolifération et la survie cellulaire sur des lignées cellulaires du cancer du colon (LS174, SW480 et DLD-1) et, in vivo, sur la croissance de xénogreffes dans un modèle murin. Nous avons émis l'hypothèse que l'effet des ces nouveaux inhibiteurs seraient plus importants qu'avec la rapamycine. Nous avons observé que le PP242 et le NVP-BEZ235 réduisent significativement et de façon plus marquée que la rapamycine la croissance, la prolifération et la survie cellulaire des cellules LS174T et DLD-1. Ces inhibiteurs réduisent également la prolifération et la survie cellulaire des cellules SW480 alors que celles-ci étaient résistantes à la rapamycine. Nous avons également observé que les inhibiteurs PP242 et NVP-BEZ235 réduisaient la croissance des xénogreffes avec les lignées cellulaires LS174 et SW480. Finalement, nous avons remarqué que l'effet anti-tumoral des inhibiteurs ATP-compétitifs de mTOR était potentialisé par l'U0126, un inhibiteur de MEK/MAPK, souvent activé dans les voies de signalisation cellulaire du cancer colorectal. En conclusion, nous avons observé que les inhibiteurs ATP-compétitifs de mTOR bloquent la croissance de cellules tumorales du cancer colorectal in vitro et in vivo. Ces résultats démontrent que ces inhibiteurs représentent une option thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer colorectal et méritent d'être évalués dans des études cliniques.

Salmonella virulence factor SipB induces activation and release of IL-18 in human dendritic cells.

Interleukin-18 (IL-18) plays an important role in innate and acquired immunity, in particular against intracellular pathogens. However, little is known about the microbial factors that trigger IL-18 secretion by dendritic cells (DCs). To determine the influence of bacterial virulence factors on the activation and release of IL-18, we infected human monocyte-derived DCs with virulence mutants of the facultative intracellular pathogen Salmonella typhimurium. Our results show that infection by S. typhimurium causes caspase-1-dependent activation of IL-18 and triggers the release of IL-18 in human DCs. The secretion of IL-18 by the DCs was closely correlated with the ability of the S. typhimurium strains to induce apoptosis. We demonstrate that activation and release of IL-18 are blocked by mutations in the Salmonella sipB gene, which encodes a virulence factor that activates caspase-1 to induce apoptosis. These findings indicate that the activation and release of IL-18 induced by bacterial virulence factors may represent one component of innate immunity against the intracellular bacteria.

Ambulances et SMUR en cas d'urgences vitales au cabinet médical: implications pour la formation et l'équipement du médecin de premier recours

Introduction: Tout praticien est confronté quotidiennement à des urgences. Parmi celles-ci, les urgences vitales peuvent avoir des conséquences majeures pour le patient et pour le praticien. Le but de cette analyse est de déterminer la fréquence de survenue des urgences vitales au cabinet médical qui motivent l'intervention d'une ambulance, avec ou sans médicalisation par un SMUR (Service Mobile d'Urgence et de Réanimation) et d'en évaluer des conséquences en terme de mise en place de procédures, d'équipements ainsi que de formations post-graduée ou continue spécifiques. Matériel et méthode: Etude rétrospective des fiches d'intervention pré-hospitalière des services d'ambulances et des missions des SMUR du canton de Vaud (650'000 habitants) entre 2003 et 2006 pour les missions dont la prise en charge d'un patient a eu lieu dans le cadre d'un cabinet médical. Résultats: Entre 2003 et 2006, 2'224 interventions avec ambulances ont eu lieu dans un des 1'655 cabinet médical vaudois (= 2,3% de l'ensemble des missions) et, dans >90% des cas, dans un délai de 20 minutes. Parmi les interventions, on relève les urgences suivantes (n =, % des interventions): cardio-vasculaires: 755 (= 33,9%), dont 17 arrêts cardio-respiratoires (ACR); respiratoires: 165 (= 7,4%); neurologiques: 138 (= 6,2%); psychiatriques: 129 (= 5,8%); traumatologiques: 475 (= 21,4%), dont 261 (= 54,9%) concernent les extrémités; diverses: 205 (= 9,5%); autres: 359 (= 16,1%). Sur ces interventions, 634 (= 28,5%) ont bénéficié d'une médicalisation par un SMUR, dont 440 (= 70% des missions SMUR au cabinet) pour des urgences cardio-vasculaires. Il y a eu 6 cas de décès au cabinet. Discussion: Les urgences cardio-vasculaires au cabinet représentent un tiers des interventions faisant appel à une ambulance, mais plus des deux tiers des interventions nécessitant une médicalisation, soit plus que pour les autres sites d'interventions médicalisées dans la communauté (46%). Conclusions: Les urgences vitales au cabinet médical ne sont pas négligeable, peuvent avoir des conséquences lourdes (ACR, décès) et perturber significativement son fonctionnement. Dès lors, une formation appropriée tant pour le médecin que pour son personnel, ainsi qu'un équipement adéquat (par ex. salle équipée avec défibrillateur, appareil d'aérosol, attelles pour les extrémités) devraient être encouragés et généralisés auprès du corps médical.

Active uptake of dendritic cell-derived exovesicles by epithelial cells induces the release of inflammatory mediators through a TNF-alpha-mediated pathway.

Dendritic cells (DCs) can release hundreds of membrane vesicles, called exovesicles, which are able to activate resting DCs and distribute antigen. Here, we examined the role of mature DC-derived exovesicles in innate and adaptive immunity, in particular their capacity to activate epithelial cells. Our analysis of exovesicle contents showed that exovesicles contain major histocompatibility complex-II, CD40, and CD83 molecules in addition to tumor necrosis factor (TNF) receptors, TNFRI and TNFRII, and are important carriers of TNF-alpha. These exovesicles are rapidly internalized by epithelial cells, inducing the release of cytokines and chemokines, but do not transfer an alloantigen-presenting capacity to epithelial cells. Part of this activation appears to involve the TNF-alpha-mediated pathway, highlighting the key role of DC-derived exovesicles, not only in adaptive immunity, but also in innate immunity by triggering innate immune responses and activating neighboring epithelial cells to release cytokines and chemokines, thereby amplifying the magnitude of the innate immune response.

Dectin-1 is essential for reverse transcytosis of glycosylated SIgA-antigen complexes by intestinal M cells.

Intestinal microfold (M) cells possess a high transcytosis capacity and are able to transport a broad range of materials including particulate antigens, soluble macromolecules, and pathogens from the intestinal lumen to inductive sites of the mucosal immune system. M cells are also the primary pathway for delivery of secretory IgA (SIgA) to the gut-associated lymphoid tissue. However, although the consequences of SIgA uptake by M cells are now well known and described, the mechanisms whereby SIgA is selectively bound and taken up remain poorly understood. Here we first demonstrate that both the Cα1 region and glycosylation, more particularly sialic acid residues, are involved in M cell-mediated reverse transcytosis. Second, we found that SIgA is taken up by M cells via the Dectin-1 receptor, with the possible involvement of Siglec-5 acting as a co-receptor. Third, we establish that transcytosed SIgA is taken up by mucosal CX3CR1⁺ dendritic cells (DCs) via the DC-SIGN receptor. Fourth, we show that mucosal and systemic antibody responses against the HIV p24-SIgA complexes administered orally is strictly dependent on the expression of Dectin-1. Having deciphered the mechanisms leading to specific targeting of SIgA-based Ag complexes paves the way to the use of such a vehicle for mucosal vaccination against various infectious diseases.

Blocking Junctional Adhesion Molecule C Enhances Dendritic Cell Migration and Boosts the Immune Responses against Leishmania major.

The recruitment of dendritic cells to sites of infections and their migration to lymph nodes is fundamental for antigen processing and presentation to T cells. In the present study, we showed that antibody blockade of junctional adhesion molecule C (JAM-C) on endothelial cells removed JAM-C away from junctions and increased vascular permeability after L. major infection. This has multiple consequences on the output of the immune response. In resistant C57BL/6 and susceptible BALB/c mice, we found higher numbers of innate immune cells migrating from blood to the site of infection. The subsequent migration of dendritic cells (DCs) from the skin to the draining lymph node was also improved, thereby boosting the induction of the adaptive immune response. In C57BL/6 mice, JAM-C blockade after L. major injection led to an enhanced IFN-γ dominated T helper 1 (Th1) response with reduced skin lesions and parasite burden. Conversely, anti JAM-C treatment increased the IL-4-driven T helper 2 (Th2) response in BALB/c mice with disease exacerbation. Overall, our results show that JAM-C blockade can finely-tune the innate cell migration and accelerate the consequent immune response to L. major without changing the type of the T helper cell response.