Correlação entre espessura cortical frontal e desempenho de funções executivas em pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana

OBJETIVO: Investigar a relação entre a espessura cortical medida pela ressonância magnética em regiões frontais e o desempenho em instrumentos que avaliam funções executivas em pacientes com HIV positivo. MATERIAIS E MÉTODOS: Participaram deste estudo 22 pacientes HIV-positivos, com déficits em funções executivas, sob terapia antirretroviral, idades entre 45 e 65 anos e escolaridade entre 3 e 20 anos. Foi realizada ressonância magnética com sequências convencionais, T1 3D, processado pelo Freesurfer para verificar espessura cortical. Instrumentos de avaliação das funções executivas: Teste de Trilhas, Wisconsin, Hayling, Dígitos (WAIS-III), fluência verbal ortográfica e Stroop. Para análise da relação espessura versus cognição, utilizou-se coeficiente de correlação de Pearson. RESULTADOS: Correlações significativas foram encontradas entre escores de: Wisconsin e espessura das regiões pré-central e orbitofrontal lateral à direita e pré-central esquerda; Teste de Trilhas e espessura da área pré-central direita e cíngulo anterior caudal esquerdo; e Teste Hayling e espessura da área lateral orbitofrontal esquerda. CONCLUSÃO: As correlações existentes entre medidas de espessura cortical pela ressonância magnética e desempenho cognitivo sugerem que os déficits executivos em pacientes HIV-positivos relacionam-se a uma redução da espessura cortical das regiões frontais.

Dificuldades diagnósticas no osteoma osteoide do cotovelo: estudo clínico, radiológico e histopatológico

OBJETIVO: Descrever os aspectos clínicos e de imagem que podem auxiliar no diagnóstico correto do osteoma osteoide no cotovelo. MATERIAIS E MÉTODOS: Realizado estudo retrospectivo de sete pacientes com diagnóstico de osteoma osteoide no cotovelo confirmado histologicamente por biópsia óssea. Eles tiveram seus prontuários médicos e exames de imagem revisados. RESULTADOS: Do total de 142 pacientes identificados em nossos arquivos, 4,9% apresentavam a lesão no cotovelo, com predomínio no sexo masculino (2,5:1) e idade média de 25 anos. Dor e limitação de movimento foram os sintomas mais comuns. Cinco pacientes (71,4%) receberam outro diagnóstico clínico prévio. A duração média dos sintomas foi de 21 meses. As radiografias não demonstraram o nidus em 42,8% dos casos. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética mostraram claramente o nidus. Derrame articular foi um achado constante. O aspecto histológico observado foi o usual. A ressecção cirúrgica promoveu alívio dos sintomas e/ou melhora funcional em todos os casos. CONCLUSÃO: É importante considerar a possibilidade de osteoma osteoide em paciente adulto jovem com dor, limitação do movimento e sinais de sinovite no cotovelo, refratária ao tratamento conservador. Esclerose óssea, espessamento cortical e/ou reação periosteal detectados na radiografia permitem direcionar a tomografia computadorizada para a visualização precisa do nidus.

Redox dysregulation in schizophrenia : effect on myelination of cortical structures and connectivity

Cette thèse traite du rôle qu'un facteur de risque génétique développé chez les patients souffrant de schizophrénie, à savoir un déficit de la synthèse du glutathion, peut jouer dans les anomalies de la connectivité cérébrale trouvées chez ces patients. L'essentiel du travail a été consacré à évaluer la structure de la substance blanche dans l'ensemble du cerveau chez un modèle animal par une méthode similaire à celle utilisée en recherche clinique avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette approche de translation inverse chez la souris knock-out de glutamate-cystéine ligase modulateur sous-unité (Gclm KO), avait l'objectif d'étudier l'effet des défenses redox déficientes sur le développement des connexions cérébrales, tout en excluant celui des facteurs non liés au génotype. Après avoir établi le protocole de recherche, l'influence d'une manipulation environnementale a également été étudiée. Pour effectuer une analyse statistique fiable des données d'IRM obtenues, nous .avons d'abord créé un atlas du cerveau de la souris afin de l'utiliser comme modèle pour une segmentation précise des différentes régions du cerveau sur les images IRM obtenues in vivo. Les données provenant de chaque région d'intérêt ont ensuite été étudiées séparément. La qualité de cette méthode a été évaluée dans une expérience de simulation pour déduire la puissance statistique réalisable dans chaque région en fonction du nombre d'animaux utilisés. Ces outils d'analyse nous ont permis d'évaluer l'intégrité de la substance blanche dans le cerveau des souris durant le développement grâce à une expérience longitudinale, en utilisant l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Nous avons ainsi observé des anomalies dans les paramètres dérivés du tenseur (diffusivité et anisotropie) dans la Commissure Antérieure et le Fimbria/Fornix des souris Gclm KO, par rapport aux animaux contrôles. Ces résultats suggèrent une substance blanche endommagée dans ces régions. Dans une expérience électrophysiologique, Pascal Steullet a montré que ces anomalies ont des conséquences fonctionnelles caractérisées par une réduction de la vitesse de conduction dans les fibres nerveuses. Ces données renforcent les conclusions des analyses d'imagerie. Le mécanisme par lequel une dérégulation redox affecte la structure de la substance blanche reste encore à définir, car une analyse immunohistochimique des protéines constituantes de la couche de myéline des fibres concernées n'a pas donné de résultats concluants. Nous avons également constaté un élargissement des ventricules dans les jeunes souris Gclm KO, mais pas chez les adultes et des anomalies neurochimiques déjà connues chez ces animaux (Duarte et al. 2011), à savoir une réduction du Glutathion et une augmentation de l'acide N-acétylaspartique, de l'Alanine et du ratio Glutamine/Glutamate. Nous avons ensuite testé l'effet d'un stress environnemental supplémentaire, l'élevage en isolement social, sur le phénotype. Ce stress n'a eu aucun effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, mais a réduit la concentration de myo-Inositol et augmenté le ratio de Glutamine/Glutamate dans le cortex frontal. Nous avons aussi reproduit dans ce groupe indépendant d'animaux les effets du génotype sur le profil neurochimique, sur la taille des ventricules et aussi sur les paramètres dérivés du tenseur de diffusion dans le Fimbria/Fornix, mais pas dans la Commissure Antérieure. Nos résultats montrent qu'une dérégulation redox d'origine génétique perturbe la structure et la fonction de la substance blanche dans des régions spécifiques, causant ainsi l'élargissement des ventricules. Ces phénotypes rassemblent certaines caractéristiques neuro-anatomiques de la schizophrénie, mais les mécanismes qui en sont responsables demeurent encore inconnus. L'isolement social n'a pas d'effet sur la structure de la substance blanche évaluée par DTI, alors qu'il est prouvé qu'il affecte la maturation des oligodendrocytes. La neurochimie corticale et en particulier le rapport Glutamine/Glutamate a été affecté par le dérèglement redox ainsi que par l'isolement social. En conséquence, ce ratio représente un indice prometteur dans la recherche sur l'interaction du stress environnemental avec le déséquilibre redox dans le domaine de la schizophrénie. -- The present doctoral thesis is concerned with the role that a genetic risk factor for the development of schizophrenia, namely a deficit in Glutathione synthesis, may play in the anomalies of brain connectivity found in patients. Most of the effort was devoted to perform a whole-brain assessment of white matter structure in the Glutamate-Cysteine ligase modulatory knockout mouse model (Gclm KO) using Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniques similar to those used in state-of-the-art clinical research. Such reverse translational approach taking brain imaging from the bedside to the bench aimed to investigate the role that deficient redox defenses may play in the development of brain connections while excluding all influencing factors beside the genotype. After establishing the protocol, the influence of further environmental manipulations was also studied. Analysis of MRI images acquired in vivo was one of the main challenges of the project. Our strategy consisted in creating an atlas of the mouse brain to use as segmentation guide and then analyze the data from each region of interest separately. The quality of the method was assessed in a simulation experiment by calculating the statistical power achievable in each brain region at different sample sizes. This analysis tool enabled us to assess white matter integrity in the mouse brain along development in a longitudinal experiment using Diffusion Tensor Imaging (DTI). We discovered anomalies in diffusivity parameters derived from the tensor in the Anterior Commissure and Fimbria/Fornix of Gclm KO mice when compared to wild-type animals, which suggest that the structure of these tracts is compromised in the KO mice. In an elegant electrophysiological experiment, Pascal Steullet has provided evidence that these anomalies have functional consequences in form of reduced conduction velocity in the concerned tracts, thus supporting the DTI findings. The mechanism by which redox dysregulation affects WM structure remains unknown, for the immunohistochemical analysis of myelin constituent proteins in the concerned tracts produced inconclusive results. Our experiments also detected an enlargement of the lateral ventricles in young but not adult Gclm KO mice and confirmed neurochemical anomalies already known to affect this animals (Duarte et al. 2011), namely a reduction in Glutathione and an increase in Glutamine/Glutamate ratio, N-acetylaspartate and Alanine. Using the same methods, we tested the effect of an additional environmental stress on the observed phenotype: rearing in social isolation had no effect on white matter structure as assessed by DTI, but it reduced the concentration of myo-Inositol and increased the Glutamine/Glutamate ratio in the frontal cortex. We could also replicate in this separate group of animals the effects of genotype on the frontal neurochemical profile, ventricular size and diffusivity parameters in the Fimbria/Fornix but not in the Anterior Commissure. Our data show that a redox dysregulation of genetic origin may disrupt white matter structure and function in specific tracts and cause a ventricular enlargement, phenotypes that resemble some neuroanatomical features of schizophrenia. The mechanism responsible remains however unknown. We have also demonstrated that environmental stress in form of social isolation does not affect white matter structure as assessed by DTI even though it is known to affect oligodendrocyte maturation. Cortical neurochemistry, and specifically the Glutamine to Glutamate balance was affected both by redox dysregulation and social isolation, and is thus a good target for further research on the interaction of redox imbalance and environmental stress in schizophrenia.

Value of renal cortical thickness as a predictor of renal function impairment in chronic renal disease patients

Objective: To determine the presence of linear relationship between renal cortical thickness, bipolar length, and parenchymal thickness in chronic kidney disease patients presenting with different estimated glomerular filtration rates (GFRs) and to assess the reproducibility of these measurements using ultrasonography. Materials and Methods: Ultrasonography was performed in 54 chronic renal failure patients. The scans were performed by two independent and blinded radiologists. The estimated GFR was calculated using the Cockcroft-Gault equation. Interobserver agreement was calculated and a linear correlation coefficient (r) was determined in order to establish the relationship between the different renal measurements and estimated GFR. Results: The correlation between GFR and measurements of renal cortical thickness, bipolar length, and parenchymal thickness was, respectively, moderate (r = 0.478; p < 0.001), poor (r = 0.380; p = 0.004), and poor (r = 0.277; p = 0.116). The interobserver agreement was considered excellent (0.754) for measurements of cortical thickness and bipolar length (0.833), and satisfactory for parenchymal thickness (0.523). Conclusion: The interobserver reproducibility for renal measurements obtained was good. A moderate correlation was observed between estimated GFR and cortical thickness, but bipolar length and parenchymal thickness were poorly correlated.

In cortical neurons HDAC3 suppresses RD4-dependent SMRT export

The transcriptional corepressor SMRT controls neuronal responsiveness of several transcription factors and can regulate neuroprotective and neurogenic pathways. SMRT is a multi-domain protein that complexes with HDAC3 as well as being capable of interactions with HDACs 1, 4, 5 and 7. We previously showed that in rat cortical neurons, nuclear localisation of SMRT requires histone deacetylase activity: Inhibition of class I/II HDACs by treatment with trichostatin A (TSA) causes redistribution of SMRT to the cytoplasm, and potentiates the activation of SMRT-repressed nuclear receptors. Here we have sought to identify the HDAC(s) and region(s) of SMRT responsible for anchoring it in the nucleus under normal circumstances and for mediating nuclear export following HDAC inhibition. We show that in rat cortical neurons SMRT export can be triggered by treatment with the class I-preferring HDAC inhibitor valproate and the HDAC2/3-selective inhibitor apicidin, and by HDAC3 knockdown, implicating HDAC3 activity as being required to maintain SMRT in the nucleus. HDAC3 interaction with SMRT's deacetylation activation domain (DAD) is known to be important for activation of HDAC3 deacetylase function. Consistent with a role for HDAC3 activity in promoting SMRT nuclear localization, we found that inactivation of SMRT's DAD by deletion or point mutation triggered partial redistribution of SMRT to the cytoplasm. We also investigated whether other regions of SMRT were involved in mediating nuclear export following HDAC inhibition. TSA- and valproate-induced SMRT export was strongly impaired by deletion of its repression domain-4 (RD4). Furthermore, over-expression of a region of SMRT containing the RD4 region suppressed TSA-induced export of full-length SMRT. Collectively these data support a model whereby SMRT's RD4 region can recruit factors capable of mediating nuclear export of SMRT, but whose function and/or recruitment is suppressed by HDAC3 activity. Furthermore, they underline the fact that HDAC inhibitors can cause reorganization and redistribution of corepressor complexes.

The natural hallucinogen 5-MeO-DMT, component of Ayahuasca, disrupts cortical function in rats: reversal by antipsychotic drugs

5-Methoxy-N,N-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) is a natural hallucinogen component of Ayahuasca, an Amazonian beverage traditionally used for ritual, religious and healing purposes that is being increasingly used for recreational purposes in US and Europe. 5MeO-DMT is of potential interest for schizophrenia research owing to its hallucinogenic properties. Two other psychotomimetic agents, phencyclidine and 2,5-dimethoxy-4-iodo-phenylisopropylamine (DOI), markedly disrupt neuronal activity and reduce the power of low frequency cortical oscillations (<4 Hz, LFCO) in rodent medial prefrontal cortex (mPFC). Here we examined the effect of 5-MeO-DMT on cortical function and its potential reversal by antipsychotic drugs. Moreover, regional brain activity was assessed by blood-oxygen level dependent (BOLD) functional magnetic resonance imaging (fMRI). 5-MeO-DMT disrupted mPFC activity, increasing and decreasing the discharge of 51 and 35% of the recorded pyramidal neurons, and reducing (−31%) the power of LFCO. The latter effect depended on 5-HT1A and 5-HT2A receptor activation and was reversed by haloperidol, clozapine, risperidone, and the mGlu2/3 agonist LY379268. Likewise, 5-MeO-DMT decreased BOLD responses in visual cortex (V1) and mPFC. The disruption of cortical activity induced by 5-MeO-DMT resembles that produced by phencyclidine and DOI. This, together with the reversal by antipsychotic drugs, suggests that the observed cortical alterations are related to the psychotomimetic action of 5-MeO-DMT. Overall, the present model may help to understand the neurobiological basis of hallucinations and to identify new targets in antipsychotic drug development.

PET and MR imaging in Parkinson’s disease patients with cognitive impairment. A study of dopaminergic dysfunction, amyloid deposition, cortical hypometabolism and brain atrophy

Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder. It is characterized by a severe loss of substantia nigra dopaminergic neurons leading to dopamine depletion in the striatum. PD affects movement, producing motor symptoms such as rigidity, tremor and bradykinesia. Non-motor symptoms include autonomic dysfunction, neurobehavioral problems and cognitive impairment, which may lead to dementia. The pathophysiological basis of cognitive impairment and dementia in PD is unclear. The aim of this thesis was to study the pathophysiological basis of cognitive impairment and dementia in PD. We evaluated the relation between frontostriatal dopaminergic dysfunction and the cognitive symptoms in PD patients with [18F]Fdopa PET. We also combined [C]PIB and [¹⁸F]FDG PET and magnetic resonance imaging in PD patients with and without dementia. In addition, we analysed subregional striatal [¹⁸F]Fdopa PET data to find out whether a simple ratio approach would reliably separate PD patients from healthy controls. The impaired dopaminergic function of the frontostriatal regions was related to the impairment in cognitive functions, such as memory and cognitive processing in PD patients. PD patients with dementia showed an impaired glucose metabolism but not amyloid deposition in the cortical brain regions, and the hypometabolism was associated with the degree of cognitive impairment. PD patients had atrophy, both in the prefrontal cortex and in the hippocampus, and the hippocampal atrophy was related to impaired memory. A single 15-min scan 75 min after a tracer injection seemed to be sufficient for separating patients with PD from healthy controls in a clinical research environment. In conclusion, the occurrence of cognitive impairment and dementia in PD seems to be multifactorial and relates to changes, such as reduced dopaminergic activity, hypometabolism, brain atrophy and rarely to amyloid accumulation.

Carcinoma hepatocelular apresentado por metástase óssea

Patients with hepatocellular carcinoma usually present with signs of liver disease, but bone metastasis at the initial presentation is a rare condition. We report a case of bone metastasis at the initial presentation in a patient with hepatocellular carcinoma. A 39 years old man complained of abdominal pain, fever, and weight loss. Computed tomography revealed osteolytic lesions in the body of the lumbar vertebra. Histological examination of the liver showed to be hepatocellular carcinoma. The authors believe that hepatocellular carcinoma should be included in the protocols in patients with clinical manifestations of bone disease.

O papel da poliuretana de mamona como substituto do enxerto ósseo autógeno em coelhos

OBJETIVO: Verificar em animal de experimentação (coelho) a integração da poliuretana de mamona, aplicada na forma de biomassa moldável, como alternativa biológica para substituir o enxerto ósseo autógeno. MÉTODO: Foram utilizados vinte coelhos da raça Nova Zelândia submetidos a um defeito padrão condilar femoral, com dimensões de 6x10mm, e implantação de enxerto ósseo autógeno em um dos lados e poliuretana de mamona no outro, de forma aleatória. Os animais foram observados por período de 45 e 90 dias. Aos resultados da avaliação dos aspectos macro e microscópicos aplicaram-se testes estatísticos de McNemar, Fisher, "t" de Student e quiquadrado (p< 0,05). RESULTADOS: Na análise macroscópica, a presença de fratura femoral não foi significante em nenhum dos grupos. Em 100% dos enxertos ósseos autógenos houve a presença de cicatrização cortical (p = 0,0010), tanto aos 45 quanto aos 90 dias, enquanto nos fêmures que receberam poliuretana esta cicatrização estava ausente aos 45 dias. Em relação à presença do tecido ósseo maduro na zona de transição entre o implante e o osso receptor, a observação microscópica mostrou que ele estava completamente ausente, aos 45 dias. Aos noventa dias ele estava presente em todos os animais que receberam enxerto ósseo autógeno (p = 0,0010) e em nenhum dos que receberam poliuretana de mamona, que mostravam a presença apenas de tecido ósseo imaturo. CONCLUSÕES: Concluiu-se que a poliuretana de mamona integra-se ao osso receptor mais lentamente que o enxerto ósseo autógeno. No entanto a proposta do uso de uma massa moldável, para preencher a falha óssea, mostrou-se factível e promissora na pesquisa do polímero de mamona como substituto ósseo biológico.

Densidade Mineral Óssea de Mulheres na Pós-menopausa com e sem Antecedente de Histerectomia com Conservação Ovariana Bilateral

Objetivo: avaliar a densidade mineral óssea de mulheres na pós-menopausa com o antecedente cirúrgico de histerectomia com conservação ovariana bilateral, realizada no menacme, comparadas a um grupo de mulheres com menopausa natural, não-histerectomizadas. Métodos: tratou-se de um estudo de corte transversal, com 30 mulheres histerectomizadas no menacme, avaliadas na pós-menopausa, comparadas a 102 mulheres menopausadas naturalmente, sendo realizado a densitometria óssea (Lunar DPX). Resultados: as médias etárias, índice de massa corporal, cor da pele, tabagismo, escolaridade, menarca, paridade e antecedente de laqueadura tubária foram semelhantes nos grupos estudados. A comparação das médias da densidade mineral óssea e do T-score dos três locais do fêmur, utilizando o teste de Bonferroni, não apresentou diferenças estatisticamente significativas. As médias da densidade mineral óssea e do T-score da coluna lombar foram analisadas pelo teste t de Student e também não mostraram diferenças estatísticas. Conclusão: estes resultados sugerem que a histerectomia com conservação ovariana bilateral, realizada em mulheres no menacme, não parece ocasionar redução adicional da massa óssea, quando avaliadas na pós-menopausa.

Metaplasia óssea e esterilidade primária

A metaplasia óssea do endométrio é uma condição rara e pode ser explicada por uma neoformação no endométrio, com deposição de sais de cálcio. Entretanto, a situação mais comum é a história prévia de abortamento com permanência de ossículos na cavidade uterina. Foi relatado um caso de ossificação endometrial em uma mulher de 31 anos, sem gravidez prévia ou história de aborto, apresentando dismenorréia e infertilidade. A ultra-sonografia pélvica mostrou área hiperecóica no fundo da cavidade uterina. A histeroscopia foi realizada e uma imagem sugestiva de tecido ósseo foi encontrada. Este tecido foi retirado e a histopatologia confirmou a ossificação endometrial.

A Ligadura Tubária é Fator de Risco para a Redução da Densidade Mineral Óssea em Mulheres na Pós-menopausa?

Objetivo: comparar a densidade mineral óssea de mulheres menopausadas com e sem o antecedente de laqueadura tubária e avaliar quais fatores nos dois grupos poderiam estar associados à densidade mineral óssea no fêmur e coluna lombar. Métodos: foram incluídas 70 pacientes em cada grupo, no ano de 1998, do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas. As mulheres responderam um questionário sobre características clínicas e reprodutivas e foram submetidas à densitometria óssea (Lunar DPX) no fêmur e coluna lombar. Os dados foram analisados por meio dos testes t de Student, exato de Fisher, c² de Pearson, t com correção de Bonferroni e regressão múltipla. Resultados: a média etária das laqueadas foi de 53,2 anos e das não-laqueadas de 52,6 anos, com média da idade à menopausa de 48 anos, semelhante nos dois grupos. As médias de idade à cirurgia foi 33,7 anos, com tempo decorrido da cirurgia de 18 anos. A média da densidade mineral óssea para o fêmur e coluna lombar não apresentaram diferenças significativas entre os dois grupos. A distribuição percentual em categorias de T-score do fêmur e coluna lombar não mostrou diferenças significativas nos dois grupos. Na regressão múltipla, observou-se que a idade mostrou uma associação inversa e o índice de massa corporal uma associação direta com a densidade mineral óssea no fêmur. Para a coluna lombar, cor não-branca, paridade, idade à menopausa, escolaridade e índice de massa corporal mostraram uma associação direta e a idade à menarca uma associação inversa com a densidade mineral óssea. Conclusão: a laqueadura tubária não ocasionou redução na massa óssea em mulheres na pós-menopausa.