Computational strategies to include protein flexibility in Ligand Docking and Virtual Screening

The dynamic character of proteins strongly influences biomolecular recognition mechanisms. With the development of the main models of ligand recognition (lock-and-key, induced fit, conformational selection theories), the role of protein plasticity has become increasingly relevant. In particular, major structural changes concerning large deviations of protein backbones, and slight movements such as side chain rotations are now carefully considered in drug discovery and development. It is of great interest to identify multiple protein conformations as preliminary step in a screening campaign. Protein flexibility has been widely investigated, in terms of both local and global motions, in two diverse biological systems. On one side, Replica Exchange Molecular Dynamics has been exploited as enhanced sampling method to collect multiple conformations of Lactate Dehydrogenase A (LDHA), an emerging anticancer target. The aim of this project was the development of an Ensemble-based Virtual Screening protocol, in order to find novel potent inhibitors. On the other side, a preliminary study concerning the local flexibility of Opioid Receptors has been carried out through ALiBERO approach, an iterative method based on Elastic Network-Normal Mode Analysis and Monte Carlo sampling. Comparison of the Virtual Screening performances by using single or multiple conformations confirmed that the inclusion of protein flexibility in screening protocols has a positive effect on the probability to early recognize novel or known active compounds.

Analisi paleografica delle carte private bolognesi del XII secolo (1100 - 1164)

Il presente progetto è incentrato sull’analisi paleografica della scrittura delle carte dei notai bolognesi del secolo XII (dal 1100 al 1164) ed è stata condotta su un totale di circa 730 documenti, quasi totalmente inediti. La ricerca rientra nell’ambito del progetto di edizione critica delle Carte bolognesi del secolo XII, in corso presso la Cattedra di Paleografia e Diplomatica dell’Università di Bologna. Il lavoro ha previsto un’analisi tecnica e puntuale delle abitudini grafiche di ogni notaio, con particolare attenzione al sistema abbreviativo (al fine di fornire una serie di dati di confronto che potranno essere utili al momento dell’edizione). È stata così realizzata una sorta di database delle diverse grafie esistenti sul territorio, organizzate per notaio e in ordine cronologico. Le caratteristiche della documentazione sono state poi prese in esame sul piano sincronico e nel loro sviluppo diacronico, e si è proceduto a un confronto tra la produzione dei diversi notai, verificando la presenza di nessi e parentele “grafiche”, che hanno permesso di ricostruire raggruppamenti di scriventi con caratteristiche affini.L’analisi dei dati ha permesso di indagare a fondo gli sviluppi della minuscola carolina bolognese e di osservare l’organizzazione e le modalità di apprendimento della pratica notarile. È stato così possibile cogliere le dinamiche con cui la carolina, introdotta da alcuni notai “innovatori”, come Angelo e Bonando, si è diffusa dalla città al contado: si è trattato di un processo graduale, in cui accanto a forme già mature, di transizione verso la gotica, sono convissute forme ancora arcaiche. In linea con quanto la storiografia ha evidenziato, anche l’analisi grafica della documentazione privata bolognese conferma che il processo di rinnovamento della corporazione dovette essere successivo all’impresa irneriana, traendo probabilmente alimento anche dai rapporti diretti e documentati tra Irnerio e alcune personalità più avanzate del notariato bolognese.

Esperimenti di integrazione ViewOS-Rump: lo stack di rete NetBSD

In questo lavoro si indaga la possibilita' di includere lo stack TCP-IP NetBSD, estratto come libreria dinamica ed eseguito all'interno di un kernel rump, come sottomodulo di rete della System Call Virtual Machine UMView di Virtual Square. Il risultato ottenuto consiste in umnetbsd, il modulo che ne dimostra la fattibilita', e libvdeif, una libreria per connettere kernel rump a switch VDE.

La cooperazione giudiziaria in rete nello spazio di liberta', sicurezza e giustizia

L’oggetto del lavoro si concentra sull’analisi in chiave giuridica del modello di cooperazione in rete tra le autorità nazionali degli Stati membri nel quadro dello Spazio LSG, allo scopo di valutarne il contributo, le prospettive e il potenziale. La trattazione si suddivide in due parti, precedute da una breve premessa teorica incentrata sull’analisi della nozione di rete e la sua valenza giuridica. La prima parte ricostruisce il percorso di maturazione della cooperazione in rete, dando risalto tanto ai fattori di ordine congiunturale quanto ai fattori giuridici e d’ordine strutturale che sono alla base del processo di retificazione dei settori giustizia e sicurezza. In particolare, vengono elaborati taluni rilievi critici, concernenti l’operatività degli strumenti giuridici che attuano il principio di mutuo riconoscimento e di quelli che danno applicazione al principio di disponibilità delle informazioni. Ciò allo scopo di evidenziare gli ostacoli che, di frequente, impediscono il buon esito delle procedure di cooperazione e di comprendere le potenzialità e le criticità derivanti dall’utilizzo della rete rispetto alla concreta applicazione di tali procedure. La seconda parte si focalizza sull’analisi delle principali reti attive in materia di giustizia e sicurezza, con particolare attenzione ai rispettivi meccanismi di funzionamento. La trattazione si suddivide in due distinte sezioni che si concentrano sulle a) reti che operano a supporto dell’applicazione delle procedure di assistenza giudiziaria e degli strumenti di mutuo riconoscimento e sulle b) reti che operano nel settore della cooperazione informativa e agevolano lo scambio di informazioni operative e tecniche nelle azioni di prevenzione e lotta alla criminalità - specialmente nel settore della protezione dell’economia lecita. La trattazione si conclude con la ricostruzione delle caratteristiche di un modello di rete europea e del ruolo che questo esercita rispetto all’esercizio delle competenze dell’Unione Europea in materia di giustizia e sicurezza.

Key issues in diagnosing and treating acute aortic syndromes: results from the metropolitan area of Bologna network

Background: Survival of patients with Acute Aortic Syndrome (AAS) may relate to the speed of diagnosis. Diagnostic delay is exacerbated by non classical presentations such as myocardial ischemia or acute heart failure (AHF). However little is known about clinical implications and pathophysiological mechanisms of Troponin T elevation and AHF in AAS. Methods and Results: Data were collected from a prospective metropolitan AAS registry (398 patients diagnosed between 2000 and 2013). Troponin T values (either standard or high sensitivity assay, HS) were available in 248 patients (60%) of the registry population; the overall frequency of troponin positivity was 28% (ranging from 16% to 54%, using standard or HS assay respectively, p = 0.001). Troponin positivity was associated with a twofold increased risk of long in-hospital diagnostic time (OR 1.92, 95% CI 1.05-3.52, p = 0.03), but not with in-hospital mortality. The combination of positive troponin and ACS-like ECG abnormalities resulted in a significantly increased risk of inappropriate therapy due to a misdiagnosis of ACS (OR 2.48, 95% CI 1.12-5.54, p = 0.02). Patients with AHF were identified by the presence of dyspnea as presentation symptom or radiological signs of pulmonary congestion or cardiogenic shock. The overall frequency of AHF was 28 % (32% type A vs. 20% type B AAS, p = 0.01). AHF was due to a variety of pathophysiological mechanisms including cardiac tamponade (26%), aortic regurgitation (25%), myocardial ischemia (17%), hypertensive crisis (10%). AHF was associated with increased surgical delay and with increased risk of in-hospital death (adjusted OR 1.97 95% CI1.13-3.37,p=0.01). Conclusions: Troponin positivity (particularly HS) was a frequent finding in AAS. Abnormal troponin values were strongly associated with ACS-like ECG findings, in-hospital diagnostic delay, and inappropriate therapy. AHF was associated with increased surgical delay and was an independent predictor of in-hospital mortality.

Neural network modelling of the wave-structure interaction processes

This thesis presents a new Artificial Neural Network (ANN) able to predict at once the main parameters representative of the wave-structure interaction processes, i.e. the wave overtopping discharge, the wave transmission coefficient and the wave reflection coefficient. The new ANN has been specifically developed in order to provide managers and scientists with a tool that can be efficiently used for design purposes. The development of this ANN started with the preparation of a new extended and homogeneous database that collects all the available tests reporting at least one of the three parameters, for a total amount of 16’165 data. The variety of structure types and wave attack conditions in the database includes smooth, rock and armour unit slopes, berm breakwaters, vertical walls, low crested structures, oblique wave attacks. Some of the existing ANNs were compared and improved, leading to the selection of a final ANN, whose architecture was optimized through an in-depth sensitivity analysis to the training parameters of the ANN. Each of the selected 15 input parameters represents a physical aspect of the wave-structure interaction process, describing the wave attack (wave steepness and obliquity, breaking and shoaling factors), the structure geometry (submergence, straight or non-straight slope, with or without berm or toe, presence or not of a crown wall), or the structure type (smooth or covered by an armour layer, with permeable or impermeable core). The advanced ANN here proposed provides accurate predictions for all the three parameters, and demonstrates to overcome the limits imposed by the traditional formulae and approach adopted so far by some of the existing ANNs. The possibility to adopt just one model to obtain a handy and accurate evaluation of the overall performance of a coastal or harbor structure represents the most important and exportable result of the work.

Laplace operator on finite graphs and a network diffusion model for the progression of the Alzheimer disease

Nella tesi viene descritto il Network Diffusion Model, ovvero il modello di A. Ray, A. Kuceyeski, M. Weiner inerente i meccanismi di progressione della demenza senile. In tale modello si approssima l'encefalo sano con una rete cerebrale (ovvero un grafo pesato), si identifica un generale fattore di malattia e se ne analizza la propagazione che avviene secondo meccanismi analoghi a quelli di un'infezione da prioni. La progressione del fattore di malattia e le conseguenze macroscopiche di tale processo(tra cui principalmente l'atrofia corticale) vengono, poi, descritte mediante approccio matematico. I risultati teoretici vengono confrontati con quanto osservato sperimentalmente in pazienti affetti da demenza senile. Nella tesi, inoltre, si fornisce una panoramica sui recenti studi inerenti i processi neurodegenerativi e si costruisce il contesto matematico di riferimento del modello preso in esame. Si presenta una panoramica sui grafi finiti, si introduce l'operatore di Laplace sui grafi e si forniscono stime dall'alto e dal basso per gli autovalori. Al fine di costruire una cornice matematica completa si analizza la relazione tra caso discreto e continuo: viene descritto l'operatore di Laplace-Beltrami sulle varietà riemanniane compatte e vengono fornite stime dall'alto per gli autovalori dell'operatore di Laplace-Beltrami associato a tali varietà a partire dalle stime dall'alto per gli autovalori del laplaciano sui grafi finiti.

Composizione dinamica di funzioni di rete virtuali in ambienti cloud

Questo documento si interroga sulle nuove possibilità offerte agli operatori del mondo delle Reti di Telecomunicazioni dai paradigmi di Network Functions Virtualization, Cloud Computing e Software Defined Networking: questi sono nuovi approcci che permettono la creazione di reti dinamiche e altamente programmabili, senza disdegnare troppo il lato prestazionale. L'intento finale è valutare se con un approccio di questo genere si possano implementare dinamicamente delle concatenazioni di servizi di rete e se le prestazioni finali rispecchiano ciò che viene teorizzato dai suddetti paradigmi. Tutto ciò viene valutato per cercare una soluzione efficace al problema dell'ossificazione di Internet: infatti le applicazioni di rete, dette middle-boxes, comportano costi elevati, situazioni di dipendenza dal vendor e staticità delle reti stesse, portando all'impossibilità per i providers di sviluppare nuovi servizi. Il caso di studio si basa proprio su una rete che implementa questi nuovi paradigmi: si farà infatti riferimento a due diverse topologie, una relativa al Livello L2 del modello OSI (cioè lo strato di collegamento) e una al Livello L3 (strato di rete). Le misure effettuate infine mostrano come le potenzialità teorizzate siano decisamente interessanti e innovative, aprendo un ventaglio di infinite possibilità per il futuro sviluppo di questo settore.

Studio del network metabolico umano: modelli e applicazioni.

Il lavoro di tesi si basa sull'analisi del database pubblico ReconX, il quale costituisce lo stato dell'arte della ricostruzione in silico del metabolismo umano. Il modello che se ne può estrarre è stato impiegato per simulazioni di metabolismo cellulare in condizioni di ossigeno variabile, valutando l'impatto della carenza di ossigeno sulle reazioni e su i pathways metabolici. Le tecniche impiegate appartengono alla systems biology e sono di tipo bioinformatico e riguardano flux balance analysis e flux variability analysis. I risultati trovati vengono quindi confrontati con la letteratura di settore. E' stato inoltre possibile estrarre dei sotto network dal modello principale, analizzando la rete di connessioni esistente fra i metaboliti e fra le reazioni separatamente. Viene estratto e studiato anche il network di interazione fra pathways, su cui è introdotta una misura ad hoc per valutare la forza di connessione fra i vari processi. Su quest'ultimo network viene anche effettuata un'analisi di tipo stocastico, mostrando che tecniche di tipo markoviano possono essere applicate per indagini diverse da quelle più in uso basate sui flussi. Infine viene mostrata una possibile soluzione per visualizzare graficamente i network metabolici così costituiti.

Proposta metodologica per acquisizione e verificabilita di dati in rete trasmessi in maniera cifrata

Lo sviluppo di tecnologie informatiche e telematiche comporta di pari passo l’aumento di dispositivi informatici e di conseguenza la commissione di illeciti che richiedono l’uso di tecniche dell’informatica forense. Infatti, l'evoluzione della tecnologia ha permesso la diffusione di sistemi informatici connessi alla rete Internet sia negli uffici che nelle case di molte famiglie: il miglioramento notevole della velocità di connessione e della potenza dei dispositivi comporta l’uso di un numero sempre maggiore di applicazioni basate sul web 2.0, modificando lo schema classico d’uso del mezzo e passando da utente “lettore” a utente “produttore”: si potrebbe quasi porre la domanda “Chi non ha mai scritto un commento su un social network? Chi non ha mai caricato un video su una piattaforma di video sharing? Chi non ha mai condiviso un file su un sito?”. Il presente lavoro si propone di illustrare le problematiche dell’acquisizione del traffico di rete con particolare focus sui dati che transitano attraverso protocolli cifrati: infatti, l’acquisizione di traffico di rete si rende necessaria al fine di verificare il contenuto della comunicazione, con la conseguenza che diventa impossibile leggere il contenuto transitato in rete in caso di traffico cifrato e in assenza della chiave di decifratura. Per cui, operazioni banali nei casi di traffico in chiaro (come la ricostruzione di pagine html o fotografie) possono diventare estremamente impegnative, se non addirittura impossibile, quando non si sono previsti appositi accorgimenti e in assenza di idonei strumenti. Alla luce di tali osservazioni, il presente lavoro intende proporre una metodologia completa di acquisizione e uno strumento software che agevoli il lavoro di ricostruzione, e quindi verifica, dei dati contenuti nel traffico catturato, anche cifrato. Infine, verranno mostrati dei casi esemplificativi nei quali tale metodologia si rende opportuna (o meglio, necessaria) con test di ricostruzione dei dati eseguiti con il tool SSLTrafficReader.

SDN: il futuro della rete - stato dell'arte e casi reali

La tesi analizza un emergente paradigma di rete, Software Defined Network, evidenziandone i punti di forza e mettendone quindi in luce i conseguenti vantaggi, le potenzialità, le limitazioni, l’attuabilità e i benefici, nonché eventuali punti di debolezza.

Virtualizzazione di funzioni di rete su piattaforme per cloud computing

Questo documento affronta le novità ed i vantaggi introdotti nel mondo delle reti di telecomunicazioni dai paradigmi di Software Defined Networking e Network Functions Virtualization, affrontandone prima gli aspetti teorici, per poi applicarne i concetti nella pratica, tramite casi di studio gradualmente più complessi. Tali innovazioni rappresentano un'evoluzione dell'architettura delle reti predisposte alla presenza di più utenti connessi alle risorse da esse offerte, trovando quindi applicazione soprattutto nell'emergente ambiente di Cloud Computing e realizzando in questo modo reti altamente dinamiche e programmabili, tramite la virtualizzazione dei servizi di rete richiesti per l'ottimizzazione dell'utilizzo di risorse. Motivo di tale lavoro è la ricerca di soluzioni ai problemi di staticità e dipendenza, dai fornitori dei nodi intermedi, della rete Internet, i maggiori ostacoli per lo sviluppo delle architetture Cloud. L'obiettivo principale dello studio presentato in questo documento è quello di valutare l'effettiva convenienza dell'applicazione di tali paradigmi nella creazione di reti, controllando in questo modo che le promesse di aumento di autonomia e dinamismo vengano rispettate. Tale scopo viene perseguito attraverso l'implementazione di entrambi i paradigmi SDN e NFV nelle sperimentazioni effettuate sulle reti di livello L2 ed L3 del modello OSI. Il risultato ottenuto da tali casi di studio è infine un'interessante conferma dei vantaggi presentati durante lo studio teorico delle innovazioni in analisi, rendendo esse una possibile soluzione futura alle problematiche attuali delle reti.

Analisi della rete di teleriscaldamento di Corticella in presenza di utenze attive

Oggetto di questa tesi è lo studio di una rete di teleriscaldamento (TLR) preesistente, la rete di Corticella (Bo) ipotizzando la presenza di sottostazioni di scambio termico attive. Inizialmente sono state presentate le sottostazioni di scambio termico sia tradizionali che attive. Nelle tradizionali ci si è soffermato sul tipo di regolazione che può avvenire. Per quanto riguarda le sottostazioni di scambio termico attive son stati esaminati i 4 layout che permettono uno scambio termico bidirezionale di energia termica. E’ stato presentato il software IHENA (intelligent Heat Energy Network Analysis) creato dal dipartimento di ingegneria industriale, che ha permesso di effettuare le simulazioni sulla rete analizzata. Viene mostrato l’algoritmo di Todini-Pilati generalizzato dall’utilizzo delle equazioni di Darcy-Weisbach su cui si basa il motore di calcolo. Inoltre vengono presentati i vari input che è necessario inserire per ottenere il calcolo della rete. Dopo nozioni di base relative al teleriscaldamento attivo e la presentazione del software utilizzato si è passati alla vera e propria analisi della rete di teleriscaldamento. Sono state effettuate varie simulazioni per vedere l’andamento della rete di Corticella sia considerandola passiva (come nella realtà) che ipotizzandola attiva tramite l’inserimento di sottostazioni di scambio termico ative. Le analisi condotte riguardano i seguenti punti. a) E’ stata presentata la rete di Corticella cosi come è andando a studiare quindi il caso base. b) Sono state svolte delle analisi per vedere come si comportava la rete nel caso in cui venivano variati dei parametri operativi come i carichi termici richiesti dalle utenze. c) Sono stati valutati i percorsi più critici. d) Si è condotta un analisi sulla regolazione al variare delle temperature esterne. Dopo l'analisi del caso base sono state introdotte delle sottostazioni di scambio termico attive, prima solo una, e poi varie lungo determinati percorsi. Le valutazioni effettuate mettevano in primo piano gli andamenti della temperatura nei percorsi, la potenza termica generata dalla sorgente, la temperatura di ritorno in centrale e se si verificano delle problematiche sugli scambiatori di calore. In queste simulazioni sono stati valutati tutti e quattro gli schemi utilizzabili. Infine è stata effettuata un analisi comparativa tra le varie soluzioni studiate per poter mettere a confronto i casi. In particolare anche qui si sono voluti confrontare i valori di potenza spesa per il pompaggio, temperatura di ritorno in centrale e potenza termica offerta dalla sorgente.

Proprietà statistiche di network dinamici

L'obbiettivo di questa tesi è quello di studiare alcune proprietà statistiche di un random walk su network. Dopo aver definito il concetto di network e di random walk su network, sono state studiate le caratteristiche dello stato stazionario di questo sistema, la loro dipendenza dalla topologia della rete e l'andamento del sistema verso l'equilibrio, con particolare interesse per la distribuzione delle fluttuazioni delle popolazioni sui differenti nodi, una volta raggiunto lo stato stazionario. In seguito, si è voluto osservare il comportamento del network sottoposto ad una forzatura costante, rappresentata da sorgenti e pozzi applicati in diversi nodi, e quindi la sua suscettività a perturbazioni esterne. Tramite alcune simulazioni al computer, viene provato che una forzatura esterna modifica in modo diverso lo stato del network in base alla topologia di quest'ultimo. Dai risultati si è trovato quali sono i nodi che, una volta perturbati, sono in grado di cambiare ampiamente lo stato generale del sistema e quali lo influenzano in minima parte.

Piano di controllo SDN per la composizione dinamica di funzioni di rete virtuali

Il documento analizza i vantaggi introdotti nel mondo delle telecomunicazioni dai paradigmi di Software Defined Networking e Network Functions Virtualization: questi nuovi approcci permettono di creare reti programmabili e dinamiche, mantenendo alte le prestazioni. L’obiettivo finale è quello di capire se tramite la generalizzazione del codice del controller SDN , il dispositivo programmabile che permette di gestire gli switch OpenFlow, e la virtualizzazione delle reti, si possa risolvere il problema dell’ossificazione della rete Internet.