Study of the incorporation and the anti-tumour efficacy of radio-iododeoxyuridine according to the cellular cycle and in presence of synthesis inhibitor of thymidine

Résumé La iododeoxyuridine (IdUrd), une fois marqué au 123I ou au 125I, est un agent potentiel pour des thérapies par rayonnements Auger. Cependant, des limitations restreignent son incorporation dans l'ADN. Afin d'augmenter celle-ci, différents groupes ont étudié la fluorodeoxyuridine (FdUrd), qui favorise l'incorporation d'analogue de la thymidine, sans toutefois parvenir à une toxicité associé plus importante. Dans notre approche, 3 lignées cellulaires de glioblastomes humains et une lignée de cancer ovarien ont été utilisées. Nous avons observé, 16 à 24 h après un court pré-traitement à la FdUrd, un fort pourcentage de cellules s'accumulant en phase S. Plus qu'une accumulation, c'était une synchronisation des cellules, celles-ci restant capables d'incorporer la radio-IdIrd et repartant dans le cycle cellulaire. De plus, ces cellules accumulées après un pré-traitement à la FdUrd étaient plus radio-sensibles. Après le même intervalle de 16 à 24 h suivant la FdUrd, les 4 lignées cellulaires ont incorporé des taux plus élevés de radio-IdUrd que sans ce prétraitement. Une corrélation temporelle entre l'accumulation des cellules en phase S et la forte incorporation de radio-IdUrd a ainsi été révélée 16 à 24 h après pré-traitement à la FdUrd. Les expériences de traitement par rayonnements Auger sur les cellules accumulées en phase S ont montré une augmentation significative de l'efficacité thérapeutique de 125I-IdUrd comparé aux cellules non prétraitées à la FdUrd. Une première estimation a permis de déterminer que 100 désintégrations de 125I par cellules étant nécessaires afin d'atteindre l'efficacité thérapeutique. De plus, p53 semble jouer un rôle dans l'induction directe de mort cellulaire après des traitements par rayonnements Auger, comme indiqué par les mesures par FACS d'apoptose et de nécrose 24 et 48 h après le traitement. Concernant les expériences in vivo, nous avons observé une incorporation marquée de la radio-IdUrd dans l'ADN après un pré-traitement à la FdUrd dans un model de carcinomatose ovarienne péritonéale. Une augmentation encore plus importante a été observée après injection intra-tumorale dans des transplants sous-cutanés de glioblastomes sur des souris nues. Ces modèles pourraient être utilisés pour de plus amples études de diffusion de radio-IdUrd et de thérapie par rayonnement Auger. En conclusion, ce travail montre une première application réussie de la FdUrd afin d'accroître l'efficacité de la radio-IdUrd par traitements aux rayonnements Auger. La synchronisation des cellules en phase S combinée avec la forte incorporation de radio-IdUrd dans l'ADN différées après un pré-traitement à la FdUrd ont montré le gain thérapeutique attendu in vitro. De plus, des études in vivo sont tout indiquées après les observations encourageantes d'incorporation de radio-IdUrd dans les models de transplants sous-cutanés de glioblastomes et de tumeurs péritonéales ovariennes. Summary Iododeoxyuridine (IdUrd), labelled with 123I or 125I, could be a potential Auger radiation therapy agent. However, limitations restrict its DNA incorporation in proliferating cells. Therefore, fluorodeoxyuridine (FdUrd), which favours incorporation of thymidine analogues, has been studied by different groups in order to increase radio-IdUrd DNA incorporation, however therapeutic efficacy increase could not be reached. In our approach, 3 human glioblastoma cell lines with different p53 expression and one ovarian cancer line were pre-treated with various FdUrd conditions. We observed a high percentage of cells accumulating in early S phase 16 to 24 h after a short and non-toxic FdUrd pre-treatment. More than an accumulation, this was a synchronization, cells remaining able to incorporate radio-IdUrd and re-entering the cell cycle. Furthermore, the S phase accumulated cells post FdUrd pre-treatment were more radiosensitive. After the same delay of 16 to 24 h post FdUrd pre-treatment, the 4 cell lines were incorporating higher rates of radio-IdUrd compared with untreated cells. A time correlation between S phase accumulation and high radio-IdUrd incorporation was therefore revealed 16 to 24 h post FdUrd pre-treatment. Auger radiation treatment experiments performed on S phase enriched cells showed a significant increase of killing efficacy of 125I-IdUrd compared with cells not pre-treated with FdUrd. A first estimation indicates further that about 100 125I decays were required to reach killing in the targeted cells. Moreover, p53 might play a role on the direct induction of cell death pathways after Auger radiation treatments, as indicated by differential apoptosis and necrosis induction measured by FACS 24 and 48 h after treatment initiation. Concerning in vivo results, we observed a marked DNA incorporation increase of radio-IdUrd after FdUrd pre-treatment in peritoneal carcinomatosis in SCID mice. Even higher incorporation increase was observed after intra-tumoural injection of radio-IdUrd in subcutaneous glioblastoma transplants in nude mice. These tumour models might be further useful for diffusion of radio-IdUrd and Auger radiation therapy studies. In conclusion, these data show a first successful application of thymidine synthesis inhibition able to increase the efficacy of radio-IdUrd Auger radiation treatment. The S phase synchronization combined with a high percentage DNA incorporation of radio-IdUrd delayed post FdUrd pre-treatment provided the expected therapeutic gain in vitro. Further in vivo studies are indicated after the observations of encouraging radio-IdUrd uptake experiments in glioblastoma subcutaneous xenografts and in an ovarian peritoneal carcinomatosis model.

Implication of DNA methylation, CTCF and BORIS factors in the transcriptional regulation of the human telomerase catalytic subunit hTERT

RESUME La télomérase confère une durée de vie illimitée et est réactivée dans la plupart des cellules tumorales. Sa sous-unité catalytique hTERT est définie comme le facteur limitant pour son activation. De l'identification de facteurs liant la région régulatrice d'hTERT, au rôle de la méthylation de l'ADN et de la modification des histones, de nombreux modèles de régulation ont été suggérés. Cependant, aucun de ces modèles n'a pu expliquer l'inactivation de la télomérase dans la plupart des cellules somatiques et sa réactivation dans la majorité des cellules tumorales. De plus, les observations contradictoires entre le faible niveau d'expression d'ARN messager d'hTERT dans les cellules télomérase-positives et la très forte activité transcriptionnelle du promoteur d'hTERT en transfection restent incomprises. Dans cette étude, nous avons montré que la région proximale du gène hTERT (exon 1 et 2) était impliquée dans la répression de l'activité de son promoteur. Nous avons identifié le facteur CTCF comme étant un inhibiteur du promoteur d'hTERT, en se liant au niveau de son premier exon. La méthylation de l'exon 1 du gène hTERT, couramment observée dans les tumeurs mais pas dans les cellules normales, empêcherait la liaison de CTCF. L'étude du profil de méthylation du promoteur d'hTERT indique qu'une partie du promoteur reste déméthylée et qu'elle semble suffisante pour permettre une faible activité transcriptionnelle du gène hTERT. Ainsi, la méthylation particulière des régions régulatrices d'hTERT inhibe la liaison de CTCF tout en permettant une faible transcription du gène. Cependant, dans certaines cellules tumorales, le promoteur et la région proximale du gène hTERT ne sont pas méthylés. Dans les lignées cellulaires tumorales de tesitcules et d'ovaires, l'inhibition de CTCF est contrée par son paralogue BORIS, qui se lie aussi au niveau de l'exon 1 d'hTERT, mais permet ainsi l'activation du promoteur. L'étude de l'expression du gène BORIS montre qu'il est exclusivement exprimé dans les tissus normaux de testicules et d'ovaires jeunes, ainsi qu'à différents niveaux dans la plupart des tumeurs. Sa transcription est sous le contrôle de deux promoteurs. Le promoteur proximal est régulé par méthylation et un transcrit alternatif majoritaire, délété de l'exon 6, est trouvé lorsque ce promoteur est actif. Tous ces résultats conduisent à un modèle de régulation du gène hTERT qui tient compte du profil épigénétique du gène et qui permet d'expliquer le faible taux de transcription observé in vivo. De plus, l'expression de BORIS dans les cancers et son implication dans l'activation du gène hTERT pourrait permettre de comprendre les phénomènes de dérégulation épigénétique et d'immortalisation qui ont lieu durant la tumorigenèse. SUMMARY Telomerase confers an unlimited lifespan, and is reactivated in most tumor cells. The catalytic subunit of telomerase, hTERT, is defined as the limiting factor for telomerase activity. Between activators and repressors that bind to the hTERT 5' regulatory region, and the role of CpG methylation and histone acetylation, an abundance of regulatory models have been suggested. None of these models can explain the silence of telomerase in most somatic cells and its reactivation in tumor cells. Moreover, the contradictory observations of the low level of hTERT mRNA in telomerase-positive cells and the high transcriptional activity of the hTERT promoter in transfection experiments remain unresolved. In this study, we demonstrated that the proximal exonic region of the hTERT gene (exon 1 and 2) is involved in the inhibition of its promoter. We identified the protein CTCF as the inhibitor of the hTERT promoter, through its binding to the first exon. The methylation of the first exon region, which is often observed in cancer cells but not in noimal cells, represses CTCF binding. Study of hTERT promoter methylation shows a partial demethylation sufficient to activate the transcription of the hTERT gene. Therefore, we demonstrated that the particular methylation profile of the hTERT regulatory sequences inhibits the binding of CTCF, while it allows a low transcription of the gene. Nevertheless, in some tumor cells, the promoter and the proximal exonic region of hTERT are unmethylated. In testicular and ovarian cancer cell lines, CTCF inhibition is counteracted by its BORIS paralogue that also binds the hTERT first exon but allows the promoter activation. The study of BORIS gene regulation showed that this factor is exclusively expressed in normal tissue of testis and ovary of young woman, as well as in almost all tumors with different levels. Two promoters were found to induce its transcription. The proximal promoter was regulated by methylation. Moreover, a major alternative transcript, deleted of the exon 6, is detected when this promoter is active. All these results lead to a model for hTERT regulation that takes into account the epigenetic profile of the gene and provides an explanation for the low transcriptional level observed in vivo. BORIS expression in cancers and its implication in hTERT activation might also permit the understanding of epigenetic deregulation and immortalization phenomena that occur during tumorigenesis.

Molecular profiling of human endometrium and endometriosis

Endometriosis is a common hormone-dependent gynecological disease leading to severe menstrual and/or chronic pelvic pain with or without subfertility. The disease is defined by the presence of endometrium-like tissue outside the uterine cavity, primarily on the pelvic peritoneum, ovaries and infiltrating organs of the peritoneal cavity. The current tools for diagnosis and treatment of endometriosis need to be improved to ensure reliable diagnosis and effective treatment. In addition, endometriosis is associated with increased risk of ovarian cancer and, therefore, the differential diagnosis between the benign and malignant ovarian cysts is of importance. The long-term objective of the present study was to support the discovery of novel tools for diagnosis and treatment of endometriosis. This was approached by exploiting genome-wide expression analysis of endometriosis specimens. A novel expression profiling -based classification of endometriosis indicated specific subgroups of lesions partially consistent with the clinical appearance, but partially according to unknown factors. The peritoneum of women with endometriosis appeared to be altered in comparison to that of healthy control subjects, suggesting a novel aspect on the pathogenesis of the disease. The evaluation of action and metabolism of sex hormones in endometrium and endometriosis tissue indicated a novel role of androgens in regulation of the tissues. In addition, an enzyme involved in androgen and neurosteroid metabolism, hydroxysteroid (17beta) dehydrogenase 6, was found to be highly up-regulated in endometriosis tissue as compared to healthy endometrium. The enzyme may have a role in the pathogenesis of endometriosis or in the endometriosis associated pain generation. Finally, a new diagnostic biomarker, HE4, was discovered distinguishing patients with ovarian endometriotic cysts from those with malignant ovarian cancer. The information acquired in this study enables deeper understanding of endometriosis and facilitates the development of improved diagnostic tools and more specific treatments of the disease

The Integrin Tail: A Tale of Cell Motility and Division

Integrin transmembrane receptor functions are regulated by adaptor molecules binding to their alpha and beta subunit intracellular domains, or tails, thus affecting integrin traffic and adhesion during e.g. cell motility. Interestingly, many cellular proteins function in both cell motility and cell division, thus raising the possibility that integrins might be involved in regulating the cell cycle. A thorough understanding of cell division is essential in cell biology and in human malignancies. It is well established that failures to complete cell cycle can give rise to genetically unstable cells with tumorigenic properties. Transformed cells promote the disruption of intercellular adhesions such as tight junctions, and this correlates with the onset of cell motility, invasion and unfavorable prognosis in cancer. In this study, we analyzed integrin regulation, mediated by adaptor binding to the  subunit tail, during cell motility and cell division. We revealed a novel molecular mechanism by which Rab21, through association with the integrin alpha subunits, drives integrin endosomal traffic during mitotic phases. In addition, we found indications for this finding in vivo, as RAB21 gene deletions were mapped in ovarian and prostate cancer samples. Importantly, the multinucleated phenotype of cultured ovarian cancer cells could be reverted by Rab21 overexpression. In this thesis work, we also show how the tight junction protein ZO-1 unexpectedly interacts with the 5 integrin cytoplasmic domain in the lamellipodia to promote cell motility and at the cleavage furrow to support separation of the daughter cells. The alpha5-ZO-1 complex formation was dependent on PKC which regulates ZO-1 phosphorylation and its subcellular localization. In addition, by an in situ detection method, we showed that a subset of metastatic human lung cancers expressed the alpha5beta-ZO-1 complex. Taken together, we were able to identify new molecular pathways that regulate integrin functions in an alpha tail-mediated fashion. These findings firmly suggest that genetic alterations in integrin traffic may lead to progression of tumorigenesis as a result of failed cell division. Also, the interplay of integrins and ZO-1 in forming spatially regulated adhesive structures broadens our view of crosstalk between pathways and distinct adhesive structures that can be involved in cancer cell biology.

Cytotoxic effect of essential oil of thyme (Thymus broussonettii) on the IGR-OV1 tumor cells resistant to chemotherapy

The anti-tumor effect of the Moroccan endemic thyme (Thymus broussonettii) essential oil (EOT) was investigated in vitro using the human ovarian adenocarcinoma IGR-OV1 parental cell line OV1/P and its chemoresistant counterparts OV1/adriamycin (OV1/ADR), OV1/vincristine (OV1/VCR), and OV1/cisplatin (OV1/CDDP). All of these cell lines elicited various degrees of sensitivity to the cytotoxic effect of EOT. The IC50 values (mean ± SEM, v/v) were 0.40 ± 0.02, 0.39 ± 0.02, 0.94 ± 0.05, and 0.65 ± 0.03% for OV1/P, OV1/ADR, OV1/VCR, and OV1/CDDP, respectively. Using the DBA-2/P815 (H2d) mouse model, tumors were developed by subcutaneous grafting of tumor fragments of similar size obtained from P815 (murin mastocytoma cell line) injected in donor mouse. Interestingly, intra-tumoral injection of EOT significantly reduced solid tumor development. Indeed, by the 30th day of repeated EOT treatment, the tumor volumes of the animals were 2.00 ± 0.27, 1.35 ± 0.20, and 0.85 ± 0.18 cm³ after injection with 10, 30, or 50 µL per 72 h (six times), respectively, as opposed to 3.88 ± 0.50 cm³ for the control animals. This tumoricidal effect was associated with a marked decrease of mouse mortality. In fact, in these groups of mice, the recorded mortality by the 30th day of treatment was 30 ± 4, 18 ± 4, and 8 ± 3%, respectively, while the control animals showed 75 ± 10% of mortality. These data indicate that the EOT which contains carvacrol as the major component has an important in vitro cytotoxic activity against tumor cells resistant to chemotherapy as well as a significant antitumor effect in mice. However, our data do not distinguish between carvacrol and the other components of EOT as the active factor.

Études des rôles physiopathologiques de PTEN dans le tractus reproducteur femelle

La tumeur des cellules de la granulosa (GCT) représente 5% des cas de cancers ovariens chez la femme. Bien que considérées comme peu malignes, la mort survient dans 80% des cas suite à une recrudescence de la maladie. En dépit de ces statistiques sinistres, peu d’études ont été portées sur ce type de cancer. Le premier objectif de cette étude consistait à élucider les mécanismes moléculaires causant les GCT en démontrant l’implication de la voie de signalisation PI3K/AKT dans leur étiologie. Pour ce faire, nous avons employé la technologie Cre-Lox afin de cibler le gène Pten (antagoniste de cette voie) spécifiquement dans les cellules de la granulosa chez la souris. Ces souris (Ptenflox/flox;Amhr2cre/+) ont occasionnellement développé des GCT, soutenant notre hypothèse de l’importance de la voie PI3K/AKT dans leur étiologie. La voie WNT/CTNNB1 est une autre voie de signalisation qui a récemment été impliquée dans le développement des GCT. Dans le cadre de ce projet, nous avons également testé l’existence possible d’une synergie fonctionnelle entre les voies WNT/CTNNB1 et PI3K/AKT dans le développement de la maladie. Pour ce faire, nous avons créé le modèle transgénique Ptenflox/flox;Ctnnb1flox(ex3)/+;Amhr2cre/+, chez lequel les cellules de la granulosa présentant non seulement une désinhibition de la voie PI3K/AKT, mais aussi une suractivation de la voie WNT/CTNNB1. Tel que prédit, les souris Ptenflox/flox;Ctnnb1flox(ex3)/+;Amhr2cre/+ ont développé une forme de GCT beaucoup plus agressive que celle observée chez les femelles Ptenflox/flox;Amhr2cre/+. Spécifiquement, le développement des tumeurs se déclenchait plus tôt, leur croissance était beaucoup plus rapide, nous avons pu observer des métastases pulmonaires et la dissémination des cellules tumorales dans la cavité péritonéale, et la maladie était invariablement fatale avant l’âge de 8 semaines. Le modèle Ptenflox/flox;Ctnnb1flox (ex3)/+;Amhr2cre/+ a donc servi à démontrer l'existence d'une synergie entre les voies WNT/CTNNB1 et PI3K/AKT dans le développement de la GCT. De façon inattendue, les souris Ptenflox/flox;Amhr2cre/+ ont aussi présenté un phénotype de sous-fertilité qui n’était pas d’origine ovarienne. Il a récemment été démontré que la souche Amhr2cre dirige l’expression de Cre non seulement aux cellules de la granulosa, mais aussi au stroma utérin et au myomètre. Le second objectif de ce travail était donc de démontrer si et comment le phénotype d’infertilité chez les souris Ptenflox/flox;Amhr2cre/+ pouvait découler d’un défaut utérin. Lors de l'implantation, les cellules du stroma utérin se différencient en cellules déciduelles pour former la décidua maternelle (DM), qui se régresse ensuite par apoptose afin de faciliter l’invasion des cellules trophoblastiques. De plus, la DM, en collaboration avec le tissu foetal, recrute des uNKs dont le rôle est de remodeler les artères spiralées pour augmenter l’apport sanguin maternel vers le foetus en développement. Nous avons pu démontrer que l'utérus des femelles gestantes Ptenflox/flox;Amhr2cre/+ présentait une DM anormalement résistante à l'apoptose, moins de uNKs et des artères spiralées non-remodelées. Par conséquent, l’invasion des cellules du trophoblaste était restreinte, compromettant le développement et la survie de l'embryon. Nous avons donc établi pour la première fois l’importance de Pten lors de la décidualisation et de l’invasion du trophoblaste.

Régulation de l’expression de HYAL-1 par le récepteur de l’oestrogène alpha

HYAL-1 (hyaluronidase-1) appartient à la famille des hyaluronidases connues pour leur rôle dans la dégradation de l’acide hyaluronique. L’expression de HYAL-1 est élevée dans de nombreux type de cancers, notamment dans le cancer de la prostate, de la vessie, des reins et du sein où il est impliqué dans la croissance tumorale et les métastases. Récemment notre laboratoire a aussi démontré une expression élevée de HYAL-1 dans le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) de type mucineux et à cellules claires, expression qui est inversement corrélée à celle du récepteur de l’oestrogène alpha (REα). Cependant, malgré le fait que le rôle de HYAL-1 dans le cancer soit bien établit, le mécanisme de sa régulation reste encore inconnu. Le REα est un facteur de transcription qui suite à sa liaison avec son ligand va réguler l’expression de plusieurs gènes. Le REα ainsi stimulé par l’hormone va activer la transcription de ces gènes cibles mais il est connu maintenant qu’une grande partie des gènes régulés par le REα sont en réalité réprimés par ce récepteur. Dans ce travail nous proposons d’étudier le mécanisme de la régulation du gène HYAL-1 par le REα dans le CEO à cellules claires et dans le cancer du sein. L’expression ectopique du REα dans la lignée TOV21G (RE-) de même que le traitement de la lignée MCF-7 (RE+) avec de l’oestrogène a induit une diminution du niveau d’expression de l’ARN m de HYAL-1. Ces résultats nous ont permis de confirmer que HYAL-1 est un gène cible du REα. Il est aussi connu que le REα peut exercer son action par différents mécanismes d’action, entre autres en interagissant avec une séquence d’ADN appelée élément de réponse à l’oestrogène (ERE), retrouvé sur le promoteur des gènes cibles ou bien indirectement par des interactions protéine-protéine en se liant à d’autres facteur de transcription tels que Sp1. Après avoir identifiés de telles séquences sur le promoteur proximal de HYAL-1, (1 ERE proximal à -900 pb, 3 distaux à -32350 pb, 48430, -50130 pb du site d’initiation de la transcription) en plus des 2 Sp1 connus (-60 et – 1020pb), nous avons démontrés par immunoprécipitation de la chromatine que le REα est recruté sur le promoteur de HYAL-1 au niveau de l’ERE proximal -900 pb et du distal -32350 pb de même que sur le site Sp1 -1020 pb. De plus, l’activité biologique de l’ERE -900 pb et du ii Sp1-1020pb à été confirmée par des essais de gènes rapporteurs à la luciférase. Avec son rôle connu dans la tumorigenèse, l’identification de HYAL-1 comme gène cible du REα pourrait être une avenue intéressante pour le traitement des cancers hormono-indépendants.

Analyse anthropologique des politiques de brevetage génétique : le cas du BRCA 1/2 au Québec

Le diagnostic de prédisposition génétique du cancer du sein et de l’ovaire est détenu par la firme de biotechnologie Myriad Genetics depuis 1996, sous la forme d’un brevet, qui lui octroie une licence d’exploitation internationale, infirmant le droit d’analyse moléculaire aux autres laboratoires. Ce monopole, lui permet de statuer sur un prix excessivement plus élevé qu’en milieu public et d’astreindre en justice, les laboratoires contrevenants. Depuis 2001, le Québec est la seule province qui se soumet (en partie) au brevet, en faisant appel à la compagnie pour le séquençage complet. À travers cette recherche, j’analyse les politiques de brevetage génétique, dans sa construction juridique de la propriété intellectuelle et dans les significations culturelles des biotechnologies. Je m’appuie sur un cadre analytique des théories de propriété et sur la recherche en biomédical. Je procède également à l’analyse du discours des médecins et conseillers généticiens au Québec, à travers des entrevues conduites dans des centres hospitaliers de la région de Montréal et de Sherbrooke. Cette étude qualitative identifie comment les conseillers et médecins généticiens conçoivent le rôle des brevets dans les dépistages et diagnostics du cancer et comment les brevets génétiques expriment une culture médicale. Je cherche à déterminer comment sont perçus par des professionnels de santé les brevets génétiques en analysant et en comparant les variations entre limites idéologiques et limites pratiques.

SA-ß-galactosidasa como predictor de senescencia celular del epitelio superficial ovárico y factores de riesgo de cáncer de ovario

Introducción: la tercera causa de muerte ginecológica es cáncer de ovario (CO), la detección temprana es fundamental para reducir mortalidad. El objetivo es establecer asociación entre senescencia en cultivos de tejido epitelial de ovario (ESO) mediante expresión de enzima ßgalactosidasa/normalizada y factores de riesgo reconocidos para CO. Métodos: estudio descriptivo observacional con fase exploratoria de datos proporcionados por “TRF2” segunda fase; muestra 29 tejidos de mujeres con ooforectomia condiciones benignas, analizadas estadísticamente con confianza del 95%, software SPSS versión 17, datos se presentan con desviación estándar, promedio, mediana (velocidad de crecimiento celular y ßgal/Normalizada) y porcentajes (variables categóricas). Realizo comparación con t-student, test de normalidad con Shapiro Wilks y asociación mediante análisis multivariado. Resultados: encuentra evidencia estadísticamente significativa (p < 0,05) para asociación entre antecedente familiar de otros tipos de cáncer con cáncer gástrico (IC95%: -2,84, -0,23) y cáncer de seno (IC95%: -3,39, -0,38); no tener régimen de afiliación en salud (vinculado) (IC95%: -3,67 -0,014); uso de método anticonceptivo de barrera (IC95%: -3,95, -0,07); consumo de embutidos (IC95%: -3,30, -0,21) y enlatados (IC95%: -3,62, -0,030) 1 a 3 veces/semana y consumo de alcohol (IC95%: -2,33, -0,33) con aumento expresión ßgal/Normalizada. Discusión: senescencia es antitumorigénica a edades tempranas, en avanzadas es protumorigénica, cuando hay mucha acumulación de células senescentes en tejido, éstas cambian su perfil senector produciendo sustancias que afectan a las vecinas, lo que lleva a transformación tumoral. Esta investigación es novedosa.

Efectos del consumo de cigarrillo en la presentación y severidad de la dismenorrea

Introducción: La dismenorrea se presenta como una patología cada vez más frecuente en mujeres de 16-30 años. Dentro de los factores asociados a su presentación, el consumo de tabaco ha revelado resultados contradictorios. El objetivo del presente estudio es explorar la asociación entre el consumo de cigarrillo y la presentación de dismenorrea, y determinar si los trastornos del ánimo y la depresión, alteran dicha asociación. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de prevalencia analítica en mujeres de la Universidad del Rosario matriculadas en pregrado durante el primer semestre de 2013, para determinar la asociación entre el consumo de tabaco y la presentación de dismenorrea. En el estudio se tuvieron en cuenta variables tradicionalmente relacionadas con dismenorrea, incluyendo las variables ansiedad y depresión como potenciales variables de confusión. Los registros fueron analizados en el programa Estadístico IBM SPSS Statistics Versión 20.0. Resultados: Se realizaron 538 cuestionarios en total. La edad promedio fue 19.92±2.0 años. La prevalencia de dismenorrea se estimó en 89.3%, la prevalencia de tabaquismo 11.7%. No se encontró una asociación entre dismenorrea y tabaquismo (OR 3.197; IC95% 0.694-14.724). Dentro de las variables analizadas, la depresión y la ansiedad constituyen factores de riesgo independientes para la presentación de dismenorrea con una asociación estadísticamente significativa p=0.026 y p=0.024 respectivamente. El análisis multivariado encuentra como factor determinante en la presentación de dismenorrea, la interacción de depresión y ansiedad controlando por las variables tradicionales p<0.0001. Sin embargo, esta asociación se pierde cuando se analiza en la categoría de dismenorrea severa y gana relevancia el uso de métodos de anticoncepción diferentes a los hormonales, mientras que el hecho de haber iniciado la vida sexual presenta una tendencia limítrofe de riesgo. Conclusiones: No se puede demostrar que el tabaco es un factor asociado a la presentación de dismenorrea. Los trastornos del ánimo y la ansiedad constituyen factores determinantes a la presentación de dismenorrea independientemente de la presencia de otros concomitantes. Las variables de asociación se modifican cuando la variable dependiente se categoriza en su estado más severo. Se necesitan estudios más amplios y detallados para establecer dicha asociación.

Representaciones sociales de la medicina complementaria y alternativa (MCA) para el cáncer en estudiantes universitarios de carreras de ciencias de la salud

Se realizó un estudio cualitativo exploratorio con estudiantes de carreras de Ciencias de la Salud con el objetivo de comprender las representaciones sociales que tienen acerca de la Medicina Complementaria y Alternativa (MCA) para el cáncer. Se desarrollaron grupos focales y la información obtenida fue analizada a través del Análisis Temático e interpretada con base en la Teoría de las Representaciones Sociales. Se encontraron diversas representaciones sociales asociadas con la definición, los objetivos, los tratamientos, la eficacia, las fuentes de información y el origen de la MCA. En conclusión se evidenció una alta tendencia a la aceptación y a la manifestación de una actitud positiva, aunque ambivalente frente a la MCA, además de un desconocimiento por la diferenciación conceptual entre este tipo de Medicina y la Medicina Popular. La cultura y las creencias sociales predominan en las representaciones sociales que tienen los estudiantes de la MCA para el cáncer, pese a su formación académica.

Multiprobabilistic prediction in early medical diagnoses

This paper describes the methodology of providing multiprobability predictions for proteomic mass spectrometry data. The methodology is based on a newly developed machine learning framework called Venn machines. Is allows to output a valid probability interval. The methodology is designed for mass spectrometry data. For demonstrative purposes, we applied this methodology to MALDI-TOF data sets in order to predict the diagnosis of heart disease and early diagnoses of ovarian cancer and breast cancer. The experiments showed that probability intervals are narrow, that is, the output of the multiprobability predictor is similar to a single probability distribution. In addition, probability intervals produced for heart disease and ovarian cancer data were more accurate than the output of corresponding probability predictor. When Venn machines were forced to make point predictions, the accuracy of such predictions is for the most data better than the accuracy of the underlying algorithm that outputs single probability distribution of a label. Application of this methodology to MALDI-TOF data sets empirically demonstrates the validity. The accuracy of the proposed method on ovarian cancer data rises from 66.7 % 11 months in advance of the moment of diagnosis to up to 90.2 % at the moment of diagnosis. The same approach has been applied to heart disease data without time dependency, although the achieved accuracy was not as high (up to 69.9 %). The methodology allowed us to confirm mass spectrometry peaks previously identified as carrying statistically significant information for discrimination between controls and cases.

The Poisson-exponential regression model under different latent activation schemes

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Cirurgia não ginecológica em pacientes com câncer de ovário

OBJETIVO: avaliar a freqüência da utilização de procedimentos cirúrgicos não ginecológicos no tratamento do câncer de ovário, assim como descrever as suas complicações. MÉTODOS: foram incluídas retrospectivamente 82 pacientes, atendidas no período de fevereiro de 1999 a outubro de 2003, e que haviam sido submetidas a laparotomia para tratamento cirúrgico do câncer de ovário. Foram incluídas no estudo apenas pacientes com adenocarcinoma epitelial de ovário. A média de idade foi de 54,1±15,1 anos, variando de 22 a 89 anos. O estadiamento (FIGO) mostrou 5 pacientes no estádio I (6,1%), 18 pacientes no II (21,9%), 40 pacientes no III (48,8%) e 19 pacientes no IV (23,2%). As pacientes foram divididas em 2 grupos: aquelas em que foram realizados exclusivamente procedimentos ginecológicos e aquelas com realização de procedimentos não ginecológicos. As diferenças entre as médias foram analisadas pelo teste t de Student. As comparações entre grupos independentes foram feitas pelo teste do chi2. RESULTADOS: em 35 pacientes (42,7%) foram realizados procedimentos cirúrgicos não ginecológicos, incluindo: 17 colostomias, 16 enterectomias, oito peritonectomias pélvicas, sete colectomias, cinco ressecções parciais de cúpula frênica, quatro cistectomias parciais, quatro esplenectomias, duas ileostomias e uma hepatectomia parcial. Todas as pacientes submetidas a procedimentos não ginecológicos apresentavam-se nos estádios III e IV. Esse grupo apresentou maior tempo cirúrgico (5,3±1,4 versus 3,1±0,9 horas); p<0,001). Os grupos não mostraram diferenças significativas em relação à necessidade de hemotransfusão (42,2 versus 40%; p=0,512) e tempo de internação (11,5±7,2 versus 10±9,9 dias; p=0,454). A realização de procedimentos cirúrgicos não ginecológicos associou-se a maior taxa de complicações pós-operatórias 37% versus (17,1%; p=0,042), sendo que duas pacientes desse grupo (2,4%) evoluíram para o óbito. CONCLUSÕES: os procedimentos cirúrgicos não ginecológicos são freqüentemente empregados no tratamento de pacientes com câncer de ovário. A realização dessas cirurgias está associada a maior tempo cirúrgico e maior taxa de complicações pós-operatórias.

Polymorphisms of estrogen receptor-α gene in Brazilian women with high breast density after menopause

The association of genetic polymorphism in the estrogen receptor alpha (ERα) gene and risk for diseases including breast cancer (BC) has been the subject of great interest. Objective: Checking on women with high breast density after menopause, the frequency of the Pvull and Xbal polymorphisms of the ERα gene and the correlation between them and the known risk factors for breast cancer. Method: Observational study with 308 women between 45 and 65 years old with high breast density, without hormonal therapy, menstruation for a year or more, breast and ovarian cancer history. It was characterized in clinical history and physical examination: menarche, menopause, parity, family history of BC, smoking, alcohol intake and body mass index. Results: The allelic and genotypic frequencies for ERα-Pvull and Xbal: p=43.99%; p=56.01%; pp=32.14%; Pp=47.73% and PP=20.13%; X=41.56%; x=58.44%; xx=33.44%; Xx=50.00% and XX=16.56%, respectively. The most frequent risk factors for BC: menarche before 12 years old (35.38%), nulliparity or first child after 28 years old (41.66%), family history of BC (19.16%) and overweight/obesity (62.01%). Conclusion: Allelic and genotypic distribution similar to literature. The risk factors for BC were more prevalent in women with high breast density but without significant associations with these polymorphisms. © 2013 Informa UK Ltd. All rights reserved.