991 resultados para Destruction des lymphocytes T CD4
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Les lymphocytes B et T sont issus de cellules prognitrices lymphodes de la moelle osseuse qui se diffrencient grce laction de facteurs de transcription, cytokines et voies de signalisation, dont linterleukine-7 (IL-7)/IL-7 rcepteur (IL-7R). Le facteur de transcription c-Myc est exprim par les cellules lymphodes et contrle leur croissance et leur diffrenciation. Cette rgulation transcriptionnelle peut tre coordonne par le complexe c-Myc/Myc-Interacting Zinc finger protein-1 (Miz-1). Le but de ce projet tait de comprendre les mcanismes qui impliquent Miz-1 et le complexe c-Myc/Miz-1 dans le dveloppement des lymphocytes B et T. Pour raliser ce projet, des souris dficientes pour le domaine de transactivation de Miz-1 (Miz-1POZ) et des souris allles mutantes pour c-MycV394D, mutation qui empche linteraction avec Miz-1, ont t gnres. La caractrisation des souris Miz 1POZ a dmontr que linactivation de Miz-1 perturbe le dveloppement des lymphocytes B et T aux stades prcoces de leur diffrenciation qui dpend de lIL-7. Lanalyse de la cascade de signalisation IL-7/IL-7R a montr que ces cellules surexpriment la protine inhibitrice SOCS1 qui empche la phosphorylation de STAT5 et perturbe la rgulation la hausse de la protine de survie Bcl-2. De plus, Miz-1 se lie directement au promoteur de SOCS1 et contrle son activit. En plus de contrler laxe IL-7/IL-7R/STAT5/Bcl-2 spcifiquement aux stades prcoces du dveloppement afin dassurer la survie des progniteurs B et T, Miz-1 rgule laxe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B afin de coordonner les signaux ncessaires pour la diffrenciation des cellules immatures. La caractrisation des souris c-MycV394D a montr, quant elle, que les fonctions de Miz-1 dans les cellules B et T semblent indpendantes de c-Myc. Les cellules T des souris Miz-1POZ ont un dfaut de diffrenciation additionnel au niveau de la -slection, tape o les signaux initis par le TCR remplacent ceux induits par IL-7 pour assurer la prolifration et la diffrenciation des thymocytes en stades plus matures. cette tape du dveloppement, une forme fonctionnelle de Miz-1 semble tre requise pour contrler le niveau dactivation de la voie p53, induite lors du processus de rarrangement V(D)J du TCR. Lexpression de gnes pro-apoptotiques PUMA, NOXA, Bax et du rgulateur de cycle cellulaire p21CIP1 est rgule la hausse dans les cellules des souris Miz-1POZ. Ceci provoque un dbalancement pro-apoptotique qui empche la progression du cycle cellulaire des cellules TCR-positives. La survie des cellules peut tre rtablie ce stade de diffrenciation en assurant une coordination adquate entre les signaux initis par lintroduction dun TCR transgnique et dun transgne codant pour la protine Bcl-2. En conclusion, ces tudes ont montr que Miz-1 intervient deux niveaux du dveloppement lymphode: lun prcoce en contrlant la signalisation induite par lIL-7 dans les cellules B et T, en plus de laxe EBF/Pax-5/Rag-1/2 dans les cellules B; et lautre tardif, en coordonnant les signaux de survie issus par le TCR et p53 dans les cellules T. tant donn que les thymocytes et lymphocytes B immatures sont sujets plusieurs rondes de prolifration, ces tudes serviront mieux comprendre limplication des rgulateurs du cycle cellulaire comme c-Myc et Miz-1 dans la gnration des signaux ncessaires la diffrenciation non aberrante et la survie des ces cellules. Enfin, les modles exprimentaux, souris dficientes ou allles mutantes, utiliss pour ce travail permettront de mieux dfinir les bases molculaires de la transformation maligne des lymphocytes B et T et de rvler les mcanismes conduisant au lymphome.
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Objectifs: Le Nystatin est un antibiotique efficace pour le traitement dotomycose. Bien que sa scurit au niveau de loreille externe soit bien tablie, son utilisation nest pas recommande lorsquil y a une perforation tympanique. Lobjectif de cette tude est dvaluer le potentiel ototoxique du Nystatin lorsque celui-ci est appliqu directement au niveau de loreille moyenne. Mthodes: Nous avons fait une tude exprimentale avec 18 cochons dIndes de souche Hartley que nous avons diviss en deux groupes. En exposant loreille moyenne de chaque animal au Nystatin (groupe I) ou la nomycine (groupe II) et chaque oreille controlatrale une solution physiologique (NaCl), la fonction auditive a t value avec un test de potentiels voqus auditif du tronc crbral avant et aprs les injections. Une tude par microscopie lectronique a permis une comparaison histologique de ltat des cellules cilies cochlaires entre les 2 groupes. Rsultats: Les pertes auditives moyennes du groupe Nystatin taient de 13.0 dB et comparables aux pertes moyennes observes dans les oreilles ayant t injectes avec du NaCl (4.0 dB dans le groupe I et 15.1 dB dans le groupe II). Le groupe de contrle nomycine a subi une perte auditive moyenne de 39.3 dB, ce qui reprsente une diffrence cliniquement et statistiquement significative (p<0.001). Ltude histologique avec une microscopie balayage lectronique a dmontr une conservation de larchitecture des cellules cilies cochlaires dans les groupe Nystatin et NaCl. La nomycine a caus une destruction marque de ces structures. Conclusions: Le Nystatin ne provoque pas datteinte auditive ni de destruction des cellules cilies externes aprs injection directe dans loreille moyenne chez le cochon dInde.
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Les modifications post-transcriptionnelles de lARN messager (ARNm), comme lpissage alternatif, jouent un rle important dans la rgulation du dveloppement embryonnaire, de la fonction cellulaire et de limmunit. De nouvelles vidences rvlent que lpissage alternatif serait galement impliqu dans la rgulation de la maturation et de lactivation des cellules du systme hmatopotique. Le facteur hnRNP L a t identifi comme tant le principal rgulateur de lpissage alternatif du gne codant pour le rcepteur CD45 in vitro. Le rcepteur CD45 est une tyrosine phosphatase exprime par toutes les cellules du systme hmatopotique qui contrle le dveloppement et lactivation des lymphocytes T. Dans un premier temps, nous avons tudi la fonction du facteur hnRNP L dans le dveloppement des lymphocytes T et dans lpissage de lARNm de CD45 in vivo en utilisant des souris dont le gne de hnRNP L a t supprim spcifiquement dans les cellules T. La dltion de hnRNP L dans les thymocytes rsulte en une expression aberrante des diffrents isoformes de CD45 avec une prdominance de l'isoforme CD45RA qui est gnralement absent dans le thymus. Une consquence de la dltion de hnRNP L est une diminution de la cellularit du thymus cause par un blocage partiel du dveloppement des cellules pr-T au stade DN4. Cette rduction du nombre de cellules dans le thymus nest pas lie une hausse de la mort cellulaire. Les thymocytes dficients pour hnRNP L dmontrent plutt une prolifration augmente compare aux thymocytes sauvages due une hyper-activation des kinases Lck, Erk1/2 et Akt. De plus, la dltion de hnRNP L dans le thymus cause une perte des cellules T en priphrie. Les rsultats des expriences in vitro suggrent que cette perte est principalement due un dfaut de migration des thymocytes dficients pour hnRNP L du thymus vers la priphrie en rponse aux chimiokines. Lpissage alternatif de CD45 ne peut expliquer ce phnotype mais lidentification de cibles par RNA-Seq a rvl un rle de hnRNP L dans la rgulation de lpissage alternatif de facteurs impliqus dans la polymrisation de lactine. Dans un second temps, nous avons tudi le rle de hnRNP L dans lhmatopose en utilisant des souris dont la dltion de hnRNP L tait spcifique aux cellules hmatopotiques dans les foies ftaux et la moelle osseuse. Lablation de hnRNP L rduit le nombre de cellules prognitrices incluant les cellules prognitrices lymphocytaires (CLPs), mylodes (CMPs, GMPs) et mgakaryocytes-rythrocytaires (MEPs) et une perte des cellules hmatopotiques matures. loppos des cellules prognitrices multipotentes (MPPs) qui sont affectes en absence de hnRNP L, la population de cellules souches hmatopotiques (HSCs) nest pas rduite et prolifre plus que les cellules contrles. Cependant, les HSCs nexprimant pas hnRNP L sont positives pour l'Annexin V et expriment CD95 ce qui suggre une mort cellulaire prononce. Comme pour les thymocytes, une analyse par RNA-Seq des foies ftaux a rvl diffrents gnes cibles de hnRNP L appartenant aux catgories relies la mort cellulaire, la rponse aux dommages lADN et ladhsion cellulaire qui peuvent tous expliquer le phnotype des cellules nexprimant pas le gne hnRNP L. Ces rsultats suggrent que hnRNP L et lpissage alternatif sont essentiels pour maintenir le potentiel de diffrenciation des cellules souches hmatopotiques et leur intgrit fonctionnelle. HnRNP L est aussi crucial pour le dveloppement des cellules T par la rgulation de lpissage de CD45 ainsi que pour leur migration.
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Ce travail se veut dun rapprochement aux pratiques et savoirs des peuples amazoniens partir de discours produits par ces nations. Nous y interprterons des chants sacrs, des narrations ancestrales et des textes acadmiques de penseurs autochtones. Ce travail indique que les pratiques amazoniennes sinscrivent dans un contexte de significations qui considrent que tout tre vivant possde des penses et un esprit; quil existe des tres spirituels qui dfendent ces tres vivants contre les abus possibles. Les tres humains doivent transcender leur tat de conscience, se dplacer vers les mondes invisibles et initier la communication avec ces esprits, pour ainsi maintenir lquilibre existentiel. Selon les penses de lAmazonie, les communauts humaines ne peuvent pas se concevoir comme autosuffisantes; elles doivent plutt maintenir de constantes relations avec les multiples tres qui peuplent leur environnement visible et les mondes invisibles. Les trois concepts cls qui permettent de rendre compte des pratiques des peuples amazoniens sont la dprdation, la transformation et lquilibre. Par dprdation, nous entendons les pratiques amazoniennes qui impliquent une destruction des autres tres afin de sustenter la vie de la communaut. Selon les penses de lAmazonie, cette dprdation devrait tre mesure, dans le but de ne pas tuer plus que ncessaire la survie. La dprdation est rgule par les tres spirituels. Les pratiques amazoniennes de transformation sont destines la sauvegarde des liens de la communaut, en transfigurant tout ce qui entre ou sort de cette dernire, de manire ce quaucun agent externe ne mette en pril les liens affectifs. Les pratiques de dprdation et de transformation sont complmentaires et elles requirent toutes les deux de se produire de manire quilibre, en respectant les savoirs ancestraux et les lois cosmiques tablies par les esprits suprieurs. En ce qui a trait la mthode danalyse, nous aborderons les discours de lAmazonie partir leur propre logique culturelle, sans imposer des mthodologies prtablies, ce qui donne comme rsultat un travail acadmique qui approfondie la production intellectuelle interculturelle, puisque ce sont les voix indignes qui expriment elles-mmes leurs conceptions et le sens de leurs pratiques. Dans son ensemble, le travail engage un dialogue critique avec son champ dtude en discutant ou en approfondissant certaines conceptions forges par la littrature anthropologique consacre ltude de la rgion, partir des savoirs ancestraux amazoniens qui nourrissent les pratiques de ces nations.
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CD20 est une phosphoprotine transmembranaire exprime spcifiquement la surface des lymphocytes B. Malgr les nombreuses tudes qui ont montr son implication dans le flux calcique, son rle physiologique est assez mal connu. Cependant, des tudes rcentes ont dmontr que CD20 peut jouer un rle important dans la mort cellulaire. Dailleurs, le rituximab, un anticorps monoclonal chimrique dirig contre CD20 humain, a montr son efficacit dans le traitement de nombreuses maladies auto-immunes. Cet anticorps est capable dinduire une profonde dpltion des lymphocytes B, qui va galement interfrer avec la coopration T et la scrtion de cytokines. En plus, lengagement du CD20 la surface des cellules induit la mort cellulaire, alors que la partie cytoplasmique de cette molcule ne possde pas un motif de mort. Donc, il est possible que cette rponse soit mdie par des molcules qui semblent tre associes au CD20 comme CD40. En effet, CD40, une glycoprotine transmembranaire de type I, est un composant majeur du systme immunitaire, dont lengagement pourrait moduler la fonction cellulaire et mme conduire la mort rapide des cellules B. Le travail prsent dans ce mmoire porte sur ltude de la mort cellulaire induite par un anti-CD20, le rituximab, ainsi que ltude du rle de lassociation CD20/CD40 dans la mort cellulaire mdie par cet anticorps. Nos rsultats montrent que la mort cellulaire induite par le rituximab varie en fonction du type cellulaire et du niveau dexpression du CD20, et que la prsence du CD40 la surface des cellules augmente lactivit de la mort cellulaire induite par le rituximab. En plus, CD20 et CD40 sont associs la surface cellulaire, et la partie cytoplasmique nest pas implique dans cette association mais semble tre importante dans la mort cellulaire induite via CD20.
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La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus frquemment observ en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalit. Le traitement de la FA reste un dfi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associs aux approches thrapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure comprhension des mcanismes sous-jacents la FA est essentielle pour le dveloppement de nouvelles thrapies offrant un meilleur rapport bnfice/risque pour les patients. La FA est caractrise par i) un remodelage lectrique dltre associ le plus souvent ii) un remodelage structurel du myocarde favorisant la rcurrence et le maintien de larythmie. La diminution de la priode rfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un lment clef du remodelage lectrique. Le remodelage structurel, quant lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altre la propagation de linflux lectrique dans les oreillettes. Les mcanismes molculaires impliqus dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Rcemment, le rle des microARNs (miARNs) a t point du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont t i) d'acqurir une comprhension approfondie du rle des miARNs dans la rgulation de lexpression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rle de ces molcules dans linstallation dun substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectu une analyse bio-informatique combine des approches exprimentales spcifiques afin didentifier clairement les miARNs dmontrant un fort potentiel de rgulation des gnes codant pour lexpression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifi un nombre limit de miARNs cardiaques qui possdaient ces proprits. Sur la base de ces rsultats, nous avons dmontr que laltration de l'expression des canaux ioniques, observe dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, lischmie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut tre soumise ces miARNs suggrant leur implication dans larythmognse. La rgulation du courant potassique IK1 est un facteur dterminant du remodelage lectrique auriculaire associe la FA. Les mcanismes molculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons mis lhypothse que l'altration de lexpression des miARNs soit corrle laugmentation de lexpression dIK1 dans la FA. Nous avons constat que lexpression de miR-26 est rduite dans la FA et quelle rgule IK1 en modulant lexpression de sa sous-unit Kir2.1. Nous avons dmontr que miR-26 est sous la rpression transcriptionnelle du facteur nuclaire des lymphocytes T activs (NFAT) et que lactivit accrue de NFATc3/c4, aboutit une expression rduite de miR-26. En consquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin dmontr que linterfrence in vivo de miR-26 influence la susceptibilit la FA en rgulant IK1, confirmant le rle prpondrant de miR-26 dans le remodelage auriculaire lectrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associ la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et linflux cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherch dterminer i) si le canal permable au Ca2+, TRPC3, jouait un rle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) tudi le rle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons dmontr que les canaux TRPC3 favorisent linflux du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dpendante ERK et en consquence activent la prolifration des fibroblastes. Nous avons galement dmontr que lexpression du TRPC3 est augmente dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empche le dveloppement de substrats relis la FA. Nous avons par ailleurs valid que miR-26 rgule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montr que l'expression rduite du miR-26 est galement due lactivit augmente de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi laugmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel li la FA. En conclusion, nos rsultats mettent en vidence l'importance des miARNs dans la rgulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rle important dans le remodelage lectrique et structurel associ la FA et ce, en rgulant IK1 et lexpression du canal TRPC3. Notre tude dmasque ainsi un mcanisme molculaire de contrle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier reprsente apres ces travaux une nouvelle cible thrapeutique prometteuse pour traiter la FA.
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Lobjectif de ce mmoire est de raliser une tude descriptive et valuative de la vulnrabilit du wilayat Bawshar (district du gouvernorat Mascate, capitale du Sultanat dOman), face au risque cyclonique et ce, dans le but de promouvoir la prvention et ladaptation. partir des diverses mthodes danalyse de la vulnrabilit, prsentes dans le cadre thorique, nous souhaitons dvelopper une mthode base sur la prmisse que la vulnrabilit est un systme compos de plusieurs facteurs. Cette mthode sera ensuite adapte au contexte du wilayat Bawshar en lien avec le risque cyclonique. Cette approche est ralise autour de trois dimensions de la vulnrabilit : physique, sociale et institutionnelle. la suite de lapplication notre cas d'tude des diffrentes thories et mthodes analytiques, ralise grce une analyse qualitative et quantitative, gnre par une recherche documentaire, des entrevues semi-diriges, des donnes statistiques et gomatiques, une observation directe du terrain dtude ainsi quun sondage, voici les importants rsultats que nous avons obtenus : les cyclones affectant le gouvernorat de Mascate gnrent dimportants dommages tels que les pertes de vies humaines, la destruction des maisons et des principaux rseaux de transport, ainsi que dautres perturbations, ceci d principalement aux inondations manant des cyclones. Cet endommagement sexplique par la combinaison et linteraction de plusieurs facteurs tels que les changements ocanographiques et atmosphriques affectant le pays ainsi que la topographie et lhydrologie du site. Les facteurs tels que ltalement urbain, lurbanisation de zones risques, lexplosion dmographique, la non diversification de lconomie ainsi que les conditions socio-conomiques amplifient la vulnrabilit face au risque cyclonique. Toutefois dautres facteurs et changements raliss par le Sultanat dOman dans les dernires annes diminuent la vulnrabilit de sa population et rduisent lendommagement la suite de tels alas. Parmi eux, nous retrouvons le dveloppement que le pays a soutenu depuis 1970 dans plusieurs secteurs tels que la sant, lducation, les infrastructures et linstauration de politiques de dveloppement durable visant diversifier lconomie. Depuis le passage des cyclones Gonu et Phet au Sultanat dOman, la gestion des risques est au centre mme des priorits gouvernementales.
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Le virus de lhpatite C (VHC) infecte ~185 millions dindividus dans le monde. Malgr le dveloppement des nouvelles thrapies diriges contre le VHC, on compte deux millions de nouvelles infections chaque anne, en particulier dans les pays sous-dvelopps et les populations marginalises. Comme pour la plupart des virus infection chronique, le dveloppement dun vaccin prophylactique efficace est limit par le manque de caractrisation des dterminants de la mmoire immunitaire protectrice lors des pisodes de rinfection naturelle chez les tres humains. Le VHC reprsente un modle unique au sein des virus infection chronique pour tudier limmunit protectrice. En effet ~30% des patients infects par le VHC peuvent tre guris suite un premier pisode dinfection spontanment. Dans cette thse, nous avons tudi limmunit protectrice contre le VHC dans une cohorte dutilisateurs de drogues par injection qui sont risque dtre infects ou rinfects. Notre hypothse est que la majorit des patients qui ont rsolu une premire infection par le VHC sont protgs contre le dveloppement dune infection chronique sils sont rexposs. Cette immunit protectrice est associe la prsence des cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles qui possdent des frquences, magnitudes et avidits leves. La capacit protectrice des cellules T mmoire contre les squences variables du VHC est dpendante de la diversit et flexibilit du rpertoire de leurs rcepteurs de cellules T (TCR), qui reconnaissent les squences variables des pitopes cibls. Notre premier objectif tait de dfinir et dtailler les dterminants de limmunit protectrice confre par les cellules T spcifiques du VHC. Nos rsultats ont montr que la protection pendant lpisode de rinfection tait associe une augmentation de la magnitude et du spectre des rponses spcifiques par les cellules T CD4 et CD8 polyfonctionnelles, ainsi que par lapparition dune population de cellules T ttramre+ CD8+ effectrices qui expriment faiblement le marqueur CD127 (CD127lo) lors du pic de la rponse. Chez les patients qui ont dvelopp une infection chronique pendant lpisode de rinfection, nous avons observ une expansion trs limite des cellules T CD4 et CD8. Le squenage des pitopes cibls par les cellules T CD8 chez ces patients qui sont non-protgs a montr que les squences de ces pitopes sont diffrentes des squences de rfrence qui taient utilises pour tous les essais immunologiques de cette tude. Le deuxime objectif tait danalyser la dynamique du rpertoire des TCRs des cellules T CD8 spcifiques chez les patients protgs versus les patients non-protgs. Nos rsultats ont montr que le rpertoire des cellules T CD8 spcifiques est plus focalis que chez les patients protgs. En plus, nous avons observ que les clonotypes qui forment le rpertoire chez les patients protgs sont distincts de ceux chez les patients non-protgs. Ces clonotypes chez les patients protgs ont montr de plus grandes avidit et polyfonctionnalit que leurs homologues chez les patients non-protgs. En conclusion, nos rsultats suggrent que la protection contre le dveloppement dune infection chronique pendant lpisode de rinfection par le VHC est associe une augmentation de la magnitude, du spectre et de la fonctionnalit des rponses des cellules T spcifiques, ainsi qu un rpertoire des TCRs plus focalis compos des clonotypes distincts qui possdent de plus grandes avidit et polyfonctionnalit que chez les patients non-protgs. Lhomologie des squences des souches virales entre les diffrents pisodes de linfection est un dterminant majeur de ltablissement dune protection efficace. Ces rsultats ont donc des implications trs importantes pour le dveloppement dun vaccin prophylactique contre le VHC et dautres virus infection chronique.
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Le Costimulateur Inductible (ICOS) est un rcepteur exprim la surface des cellules T CD4 auxiliaires et T CD8 cytotoxiques. Il fut dmontr laide de modles murins de transplantation de moelle osseuse que ICOS joue un rle important dans linduction de la maladie du greffon contre lhte aigue (GVHD). ICOS potentialise deux signaux mdis par le rcepteur de cellules T (TCR) : lactivation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ainsi que la mobilisation interne de calcium. En conditions in vitro, dans les cellules CD4 et CD8, ICOS russi potentialiser le flux de calcium mdi par le TCR indpendamment de PI3K. La voie de signalisation de ICOS implique dans la GVHD demeure inconnue. Cependant, en utilisant une ligne de souris knock-in nomme ICOS-Y181F, dans laquelle le cellules T ont slectivement perdu la capacit dactiver PI3K par lentremise dICOS, nous avons dmontr que les cellules T peuvent utiliser un mcanisme ICOS indpendant de PI3K afin dinduire la GVHD. La mobilisation interne du Ca2+ mne lactivation de NFAT, un facteur de transcription cl rgulant des gnes comme IFN-, qui exprime une des cytokines cls impliques dans la GVHD. Nous mettons comme hypothse que la capacit pathognique intacte des cellules T ICOSY181F induire la GVHD, repose sur la signalisation du Ca2+ indpendante de PI3K. Le but de mon projet est didentifier les rsidus responsables de cette signalisation de Ca2+ mdie par ICOS ainsi que le mcanisme par lequel ce rcepteur fonctionne. laide de la mutagnse dirige, jai gnr des mutants dICOS et jai analys par cytomtrie en flux leur capacit activer le flux de Ca2+. Jai ainsi identifi un groupe de lysine sur la queue cytoplasmique dICOS situ proximit de la membrane comme tant essentiel la fonction de potentialisation du flux de Ca2+. Je fournis galement des preuves de limplication de la kinase Lck, membre de la famille de kinases Src, dans la voie de signalisation de ICOS mdiant la potentialisation du flux de Ca2+. Ainsi, ICOS sassocie Lck et mne une augmentation de lactivation de PLC1, la protine effectrice cl causant la sortie de Ca2+ de la rserve intracellulaire. En conclusion, notre tude permet de comprendre davantage une des voies de signalisation dICOS. Linflux de Ca2+ dans les cellules T implique la voie ICOS-Lck-PLC1. Une comprhension plus approfondie de cette voie de signalisation pourrait savrer bnfique afin dlaborer de nouvelles stratgies menant la prvention de maladies relies ICOS, comme la GVHD.
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Les mcanismes qui entretiennent le cycle magntique solaire sont encore aujourdhui relativement mal compris. Entre autres, certains travaux suggrent la prsence dinsta- bilits magntohydrodynamiques qui pourraient avoir une influence significative sur la priode du cycle par leur capacit acclrer la destruction des structures magntiques grandes chelles. Nous analysons la prsence des instabilits au sein des simulations effectues laide du modle EULAG-MHD en utilisant premirement une mthodologie base sur un proxy spcifique associ linstabilit et en le comparant un proxy similaire, mais pour le cycle magntique solaire observ dans notre modle. Cette mthodologie fait ressortir une volution temporellement cyclique du proxy de linstabilit avec des amplitudes similaires au proxy du cycle magntique, mais prsentant un lger dphasage. Nous poursuivons cette analyse en appliquant une mthode se basant sur le dcoupage de zones instables via le critre de Tayler dans la zone stable de notre modle. Lapplication expose une migration quatoriale dune zone instable qui dbute trs hautes latitudes aux ples, passe par le champ torodal classique, acclre et atteint lquateur. Cette zone instable semble acclrer la destruction du champ magntique prsent, laissant place au nouveau champ pour la prochaine demie-priode du cycle. La combinaison de ces deux analyses permet dnoncer un scnario plausible qui inclut les effets dune telle instabilit sur le cycle magntique ainsi que sur la stabilit globale de notre simulation. Dans ce scnario, il est important de noter que les inversions de polarits semblent indpendantes de cette instabilit, qui ne ferait quacclrer le processus de destruction du champ dj en place.
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This paper offers an institutional approach to the problems raised by Mafia infiltration of legitimate businesses. It contributes to an economic theory that reconnects economics, law and ethics. It demonstrates that the efficiency criterion alone is not sufficient to correctly analyze the nature and consequences of Mafia infiltration on economies and societies. On the contrary, the reintroduction of ethics enables a better understanding of the phenomenon to the point that law driven by ethical and not only efficiency considerations is a necessary tool for those wanting to fight against the destruction of legal economies by Mafiosi.
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L'arthrose (OA) est une maladie articulaire dgnrative, classe comme la forme la plus frquente au monde. Elle est caractrise par la dgnrescence du cartilage articulaire, linflammation de la membrane synoviale, et le remodelage de los sous-chondral. Ces changements structurels et fonctionnels sont dues de nombreux facteurs. Les cytokines, les prostaglandines (PG), et les espces ractives de l'oxygne sont les principaux mdiateurs impliqus dans la pathophysiologie de l'OA. L'interleukine-1 (IL-1) est une cytokine pro-inflammatoire majeure qui joue un rle crucial dans l'OA. L'IL-1 induit l'expression de la cyclooxygnase-2 (COX-2), la microsomale prostaglandine E synthase-1 (mPGES-1), la synthase inductible de l'oxyde nitrique (iNOS), ainsi que leurs produits la prostaglandine E2 (PGE2) et l'oxyde nitrique (NO). Ce sont des mdiateurs essentiels de la rponse inflammatoire au cours de l'OA qui contribuent aux mcanismes des douleurs, de gonflement, et de destruction des tissus articulaires. Les modifications pigntiques jouent un rle trs important dans la rgulation de lexpression de ces gnes pro-inflammatoires. Parmi ces modifications, la mthylation/ dmthylation des histones joue un rle critique dans la rgulation des gnes. La mthylation/ dmthylation des histones est mdie par deux types d'enzymes: les histones mthyltransfrases (HMT) et les histones dmthylases (HDM) qui favorisent lactivation et/ou la rpression de la transcription. Il est donc ncessaire de comprendre les mcanismes molculaires qui contrlent lexpression des gnes de la COX-2, la mPGES-1, et liNOS. L'objectif de cette tude est de dterminer si la mthylation/dmthylation des histones contribute la rgulation de lexpression des gnes COX-2, mPGES-1, et iNOS dans des chondrocytes OA humains induits par l'IL-1. Nous avons montr que la mthylation de la lysine K4 de l'histone H3 (H3K4) par SET-1A contribue lactivation des gnes COX-2 et iNOS dans les chondrocytes humains OA induite par l'IL-1. Nous avons galement montr que la lysine K9 de lhistone H3 (H3K9) est dmthyle par LSD1, et que cette dmthylation contribue lexpression de la mPGES-1 induite par IL-1 dans les chondrocytes humains OA. Nous avons aussi trouv que les niveaux d'expression des enzymes SET-1A et LSD1 sont levs au niveau du cartilage OA. Nos rsultats montrent, pour la premire fois, l'implication de la mthylation/ dmthylation des histones dans la rgulation de lexpression des gnes COX-2, mPGES-1, et iNOS. Ces donnes suggrent que ces mcanismes pourraient tre une cible potentielle pour une intervention pharmacologique dans le traitement de la physiopathologie de l'OA.
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Streptococcus suis et Streptococcus du groupe B (GBS) sont deux bactries encapsules qui induisent des pathologies similaires chez lhomme et/ou lanimal, incluant septicmies et mningites. La capsule polysaccharidique (CPS) est un facteur de virulence cl de ces deux pathognes et les anticorps (Ac) anti-CPS prsentent un bon potentiel protecteur. Nanmoins, ces molcules sont faiblement immunogniques et les mcanismes de la gnration de la rponse humorale anti-CPS demeurent mconnus. Lobjectif principal de cette thse tait dvaluer les caractristiques et les mcanismes du dveloppement de la rponse Ac dirige spcifiquement contre les CPS de S. suis et GBS, ainsi que leffet de la biochimie de la CPS dans cette rponse. Nous avons tudi S. suis types 2 et 14 et GBS types III et V, dont les CPS prsentent plusieurs similarits dans leurs compositions et leurs structures, incluant la prsence dacide sialique, un sucre potentiellement immunosuppresseur, tout en possdant une antignicit propre. Nous avons tout dabord analys la nature de la rponse Ac anti-CPS srique face la bactrie entire. Les souris infectes par S. suis dveloppent une rponse trs faible (S. suis type 2) voire insignifiante (S. suis type 14) de profil isotypique restreint lIgM et sont incapables de monter une rponse mmoire efficace face une seconde infection. Un profil similaire est obtenu chez le porc infect par S. suis type 2. On dtecte des titres dIgM anti-CPS significatifs chez les souris infectes par GBS (type III ou V). Toutefois, la magnitude de la rponse reste globalement faible et aucune commutation de classe nest observe. Nous avons ensuite examin linfluence de la biochimie de la CPS sur ces profils de rponse en conduisant des expriences avec la CPS hautement purifie de ces pathognes. Tandis que la CPS de GBS type III administre aux souris conserve des proprits immunogniques similaires celles observes durant linfection par la bactrie intacte, les CPS de S. suis type 2 et GBS type V perdent toute capacit induire une rponse Ac spcifique. Lanalyse de linteraction in vitro des CPS avec les cellules dendritiques (DC) murines, des acteurs cls dans la dtection des pathognes et lorchestration des rponses immunitaires subsquentes, rvle que ces molcules stimulent la production de niveaux consquents de chmokines via diffrents rcepteurs. Nanmoins, les CPS sont inaptes induire la scrtion de cytokines et elles interfrent avec la capacit des DC exprimer BAFF, une cytokine cl dans la diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes. Lutilisation de CPS chimiquement dsialyles dmontre que lacide sialique ne joue aucun rle immunosuppresseur majeur dans le dveloppement de la rponse Ac dirige contre les CPS purifies de S. suis ou GBS, ni sur linteraction des CPS avec les DC in vitro, ni sur profil de la rponse in vivo. Dautres proprits biochimiques intrinsques ces CPS seraient responsables de linaptitude de lhte infect monter une rponse Ac adquate et les identifier constituera un outil prcieux pour une meilleure comprhension de limmunopathognse de S. suis et GBS ainsi que pour dvelopper des moyens de lutte efficaces contre ces bactries.
Resumo:
Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP)
Resumo:
The advent of highly active antiretroviral therapy (HAART), since 1996, represented a profound impact on the natural history of HIV-infection by promoting important and sustainable viral replication suppression and increasing survival and quality of life among seropositive patients. Nonetheless, antiretroviral therapy has been observed to be accompanied by metabolic alterations such as dyslipidemia, especially hypertriglyceridemia, insulin resistance, hyperglycemia and lipodystrophy (body fat redistribution). Epidemiological studies have demonstrated a correlation between high triglyceride (TG) levels and higher incidence of coronary artery disease (CAD). Some investigators suggest dietary intervention as part of hyperlipidemia treatment, including an increase in soluble fiber intake (10-25g/day). Whereas some studies have demonstrated that both cholesterol and serum triglyceride levels decrease with the use of food fiber, others have shown just a serum triglyceride decrease, and others failed to observe any alteration in lipid metabolism. The purpose of this study was to assess the effect of soluble fiber (R) (partially hydrolyzed guar gum) supplementation on hypertriglyceridemia and immune profile in HIVpositive individuals on HAART. Nineteen HIV-positive individuals with hypertriglyceridemia (serum levels >= 150 to < 500mg/dl) were studied. of these individuals, 63.16% were males and 36.84% females, with mean age of 43.52 +/- 9.22 years. These individuals had been on the same HAART regimen for at least six months, had no change in therapy during the study and received 20g/day of soluble fiber for four months at pre-established times. Clinical-nutritional, biochemical (total proteins, albumin, globulin, total cholesterol, LDL-c, HDL-c, TG, TG/HDL-c and LDLc/HDL-c), hematimetric (hemoglobin, hematocrit and total lymphocytes), and immunologic (lymphocytes T CD4(+), T CD8(+); T CD4(+)/CD8(+) ratio, viral load, TNF-alpha and IL-6) parameters were assessed in all patients at three time points (M0: pretreatment, M1: 30 days, and M2: four months after intervention). Significance level was set at 5% for all data statistically analyzed. Serum TG and TG/HDL-c ratio reduction was observed at all time points, but statistical significance was found just at M0 and M2. The remaining biochemical, hematimetric and immunologic parameters (lymphocytes T CD4(+), T CD8(+); T CD4(+)/ CD8(+) ratio, and viral load) showed no significant difference at all times. Regarding serum cytokines, TNF-alpha and IL-6 significantly decreased between M0 and M2, and only IL-6 reduced between M1 and M2. The data collected show that dietary and anthropometric parameters remained unchanged excluding potential confounding factors related with the effect of fiber supplementation on serum TG, TNF-alpha and IL-6. Thus, soluble fiber (R) contributed to an important reduction in hypertriglyceridemia and in the serum levels of the proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-6 in HIV-seropositive individuals on HAART. In addition, soluble fiber (R) might have minimized the process of atherosclerosis in these individuals, given that elevated serum levels of TG, TNF-alpha and IL-6 have been associated with the development of these lesions.
