Oral administration of the KATP channel opener diazoxide ameliorates disease progression in a murine model of multiple sclerosis

Background Multiple Sclerosis (MS) is an acquired inflammatory demyelinating disorder of the central nervous system (CNS) and is the leading cause of nontraumatic disability among young adults. Activated microglial cells are important effectors of demyelination and neurodegeneration, by secreting cytokines and others neurotoxic agents. Previous studies have demonstrated that microglia expresses ATP-sensitive potassium (KATP) channels and its pharmacological activation can provide neuroprotective and anti-inflammatory effects. In this study, we have examined the effect of oral administration of KATP channel opener diazoxide on induced experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mouse model of MS. Methods Anti-inflammatory effects of diazoxide were studied on lipopolysaccharide (LPS) and interferon gamma (IFNy)-activated microglial cells. EAE was induced in C57BL/6J mice by immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide (MOG35-55). Mice were orally treated daily with diazoxide or vehicle for 15 days from the day of EAE symptom onset. Treatment starting at the same time as immunization was also assayed. Clinical signs of EAE were monitored and histological studies were performed to analyze tissue damage, demyelination, glial reactivity, axonal loss, neuronal preservation and lymphocyte infiltration. Results Diazoxide inhibited in vitro nitric oxide (NO), tumor necrosis factor alpha (TNF-¿) and interleukin-6 (IL-6) production and inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression by activated microglia without affecting cyclooxygenase-2 (COX-2) expression and phagocytosis. Oral treatment of mice with diazoxide ameliorated EAE clinical signs but did not prevent disease. Histological analysis demonstrated that diazoxide elicited a significant reduction in myelin and axonal loss accompanied by a decrease in glial activation and neuronal damage. Diazoxide did not affect the number of infiltrating lymphocytes positive for CD3 and CD20 in the spinal cord. Conclusion Taken together, these results demonstrate novel actions of diazoxide as an anti-inflammatory agent, which might contribute to its beneficial effects on EAE through neuroprotection. Treatment with this widely used and well-tolerated drug may be a useful therapeutic intervention in ameliorating MS disease.

Oral administration of a low dose of midazolam (75 microg) as an in vivo probe for CYP3A activity.

OBJECTIVE: We investigated whether the oral administration of a low dose (75 micro g) of midazolam, a CYP3A probe, can be used to measure the in vivo CYP3A activity. METHODS: Plasma concentrations of midazolam, 1'OH-midazolam and 4'OH-midazolam were measured after the oral administration of 7.5 mg and 75 micro g midazolam in 13 healthy subjects without medication, in four subjects pretreated for 2 days with ketoconazole (200 mg b.i.d.), a CYP3A inhibitor, and in four subjects pretreated for 4 days with rifampicin (450 mg q.d.), a CYP3A inducer. RESULTS: After oral administration of 75 micro g midazolam, the 30-min total (unconjugated + conjugated) 1'OH-midazolam/midazolam ratios measured in the groups without co-medication, with ketoconazole and with rifampicin were (mean+/-SD): 6.23+/-2.61, 0.79+/-0.39 and 56.1+/-12.4, respectively. No side effects were reported by the subjects taking this low dose of midazolam. Good correlations were observed between the 30-min total 1'OH-midazolam/midazolam ratio and midazolam clearance in the group without co-medication (r(2)=0.64, P<0.001) and in the three groups taken together (r(2)=0.91, P<0.0001). Good correlations were also observed between midazolam plasma levels and midazolam clearance, measured between 1.5 h and 4 h. CONCLUSION: A low oral dose of midazolam can be used to phenotype CYP3A, either by the determination of total 1'OH-midazolam/midazolam ratios at 30 min or by the determination of midazolam plasma levels between 1.5 h and 4 h after its administration.

Is there a connection between the tax administration and the political power?

This paper offers empirical evidence from Spain of a connection between the tax administration and the political power. Firstly, the regional tax administration is not immune to the budgetary situation of regional government, and tends to exert a greater (or lesser) effort in tax collection the greater (or lower) the (expected) public deficit. At the same time, the system of unconditional grants from the central layer of government provokes an ¿income effect¿ which disincentivises the efforts of the tax administration. Secondly, these efforts also decrease when the margin to lose a parliamentary seat in an electoral district is cut, although the importance of this disincentive decreases according to the parliamentary strength of the incumbent

Acute supra-therapeutic oral terbutaline administration has no ergogenic effect in non-asthmatic athletes.

This study aimed to investigate the effects on a possible improvement in aerobic and anaerobic performance of oral terbutaline (TER) at a supra-therapeutic dose in 7 healthy competitive male athletes. On day 1, ventilatory threshold, maximum oxygen uptake [Formula: see text] and corresponding power output were measured and used to determine the exercise load on days 2 and 3. On days 2 and 3, 8 mg of TER or placebo were orally administered in a double-blind process to athletes who rested for 3 h, and then performed a battery of tests including a force-velocity exercise test, running sprint and a maximal endurance cycling test at Δ50 % (50 % between VT and [Formula: see text]). Lactatemia, anaerobic parameters and endurance performance ([Formula: see text] and time until exhaustion) were raised during the corresponding tests. We found that TER administration did not improve any of the parameters of aerobic performance (p > 0.05). In addition, no change in [Formula: see text] kinetic parameters was found with TER compared to placebo (p > 0.05). Moreover, no enhancement of the force-velocity relationship was observed during sprint exercises after TER intake (p > 0.05) and, on the contrary, maximal strength decreased significantly after TER intake (p < 0.05) but maximal power remained unchanged (p > 0.05). In conclusion, oral acute administration of TER at a supra-therapeutic dose seems to be without any relevant ergogenic effect on anaerobic and aerobic performances in healthy athletes. However, all participants experienced adverse side effects such as tremors.

Is there a connection between the tax administration and the political power?

This paper offers empirical evidence from Spain of a connection between the tax administration and the political power. Firstly, the regional tax administration is not immune to the budgetary situation of regional government, and tends to exert a greater (or lesser) effort in tax collection the greater (or lower) the (expected) public deficit. At the same time, the system of unconditional grants from the central layer of government provokes an ¿income effect¿ which disincentivises the efforts of the tax administration. Secondly, these efforts also decrease when the margin to lose a parliamentary seat in an electoral district is cut, although the importance of this disincentive decreases according to the parliamentary strength of the incumbent

Report on a review of selected general and application controls over the Iowa Public Employees’ Retirement System (IPERS) Legacy and I-Que Pension Administration Systems for the period May 16, 2011 through June 16, 2011

Report on a review of selected general and application controls over the Iowa Public Employees’ Retirement System (IPERS) Legacy and I-Que Pension Administration Systems for the period May 16, 2011 through June 16, 2011

Intranasal administration of the synthetic polypeptide from the C-terminus of the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei with the modified heat-labile toxin of Escherichia coli (LTK63) induces a complete protection against malaria challenge.

Needle-free procedures are very attractive ways to deliver vaccines because they diminish the risk of contamination and may reduce local reactions, pain or pain fear especially in young children with a consequence of increasing the vaccination coverage for the whole population. For this purpose, the possible development of a mucosal malaria vaccine was investigated. Intranasal immunization was performed in BALB/c mice using a well-studied Plasmodium berghei model antigen derived from the circumsporozoite protein with the modified heat-labile toxin of Escherichia coli (LTK63), which is devoid of any enzymatic activity compared to the wild type form. Here, we show that intranasal administration of the two compounds activates the T and B cell immune response locally and systemically. In addition, a total protection of mice is obtained upon a challenge with live sporozoites.

Délégation de compétences et répartition des tâches au sein du conseil d'administration : rôles du conseil d'administration, de ses comités et de l'assemblée générale

Introduction générale : Depuis peu, la colère gronde au sein des actionnaires. Certains d'entre eux s'estiment écartés à tort de certaines décisions importantes et se plaignent de ne pouvoir exercer aucune influence sur la façon dont est gérée la société, dont ils sont pourtant propriétaires. Ce sentiment d'impuissance et même d'injustice est exacerbé par l'octroi, à certains dirigeants parfois peu scrupuleux, de rémunérations astronomiques et en décalage avec les résultats obtenus. Bien que l'assemblée générale soit, aux termes de l'art. 698 al. 1 CO, le pouvoir suprême de la société, les administrateurs et les directeurs donnent l'impression d'être omnipotents et exempts de toute responsabilité Certains actionnaires estiment en d'autres termes que les sociétés anonymes souffrent d'un manque de contrôle. Ce sentiment correspond-il à la réalité ? Notre étude tente de répondre à cette question en examinant l'éventuel rapport hiérarchique entre l'assemblée générale et le conseil d'administration, les devoirs de ce dernier, les conditions auxquelles il peut déléguer la gestion, enfin, la responsabilité de ses membres. Face à l'ampleur du sujet, nous avons été contraint d'effectuer des choix, forcément arbitraires. Nous avons décidé d'écarter la problématique des groupes de sociétés. De même, les législations sur les bourses, les banques et les fusions ne seront que mentionnées. Signalons enfin que certaines problématiques abordées par notre étude occupent actuellement le législateur. Nous avons dès lors tenu compte des travaux préparatoires effectués jusqu'à la fin de l'année 2008. Nous commencerons par étudier dans une première partie les relations et l'éventuel rapport hiérarchique entre l'assemblée générale, pouvoir suprême de la société, et le conseil d'administration, chargé d'exercer la haute direction et de gérer les affaires de la société. La détermination de leurs positions hiérarchiques respectives devrait nous permettre de savoir si et comment l'assemblée générale peut s'immiscer dans les compétences du conseil d'administration. Nous nous intéresserons ensuite à la gestion de la société, le législateur postulant qu'elle doit être conjointement exercée par tous les membres du conseil d'administration dans la mesure où elle n'a pas été déléguée. Or, comme un exercice conjoint par tous les administrateurs ne convient qu'aux plus petites sociétés anonymes, la gestion est très fréquemment déléguée en pratique. Nous examinerons ainsi les conditions formelles et les limites matérielles de la délégation de la gestion. Nous étudierons en particulier les portées et contenus respectifs de l'autorisation statutaire et du règlement d'organisation, puis passerons en revue la liste de compétences intransmissibles et inaliénables du conseil d'administration dressée par l'art. 716a al. 1 CO. Nous nous attarderons ensuite sur les différents destinataires de la délégation en insistant sur la flexibilité du système suisse, avant de considérer la problématique du cumul des fonctions à la tête de la société, et de nous demander si la gestion peut être déléguée à l'assemblée générale. Nous conclurons la première partie en étudiant la manière dont l'assemblée générale peut participer à la gestion de la société, et exposerons à cet égard les récentes propositions du Conseil fédéral. Dans une deuxième partie, nous constaterons que face à l'ampleur et à la complexité des tâches qui lui incombent, il est aujourd'hui largement recommandé au conseil d'administration d'une grande société de mettre en place certains comités afin de rationnaliser sa façon de travailler et d'optimiser ainsi ses performances. Contrairement aux développements menés dans la première partie, qui concernent toutes les sociétés anonymes indépendamment de leur taille, ceux consacrés aux comités du conseil d'administration s'adressent principalement aux sociétés ouvertes au public et aux grandes sociétés non cotées. Les petites et moyennes entreprises seraient toutefois avisées de s'en inspirer. Nous traiterons de la composition, du rôle et des tâches de chacun des trois comités usuels que sont le comité de contrôle, le comité de rémunération et le comité de nomination. Nous exposerons à cet égard les recommandations du Code suisse de bonne pratique pour le gouvernement d'entreprise ainsi que certaines règles en vigueur en Grande-Bretagne et aux Etats-Unis, états précurseurs en matière de gouvernement d'entreprise. L'étude des tâches des comités nous permettra également de déterminer l'étendue de leur propre pouvoir décisionnel. Nous aborderons enfin la problématique particulièrement sensible de la répartition des compétences en matière de rémunération des organes dirigeants. Notre troisième et dernière partie sera consacrée à la responsabilité des administrateurs. Nous exposerons dans un premier temps le système de la responsabilité des administrateurs en général, en abordant les nombreuses controverses dont il fait l'objet et en nous inspirant notamment des récentes décisions du Tribunal fédéral. Comme la gestion n'est que rarement exercée conjointement par tous les administrateurs, nous traiterons dans un deuxième temps de la responsabilité des administrateurs qui l'ont déléguée. A cet égard, nous nous arrêterons également sur les conséquences d'une délégation ne respectant pas les conditions formelles. Nous terminerons notre travail par l'étude de la responsabilité des administrateurs en rapport avec les tâches confiées à un comité de conseil d'administration. Comme le conseil d'administration a des attributions intransmissibles et inaliénables et que les principes d'un bon gouvernement d'entreprise lui recommandent de confier certaines de ces tâches à des comités spécialisés, il s'agit en effet de déterminer si et dans quelle mesure une répartition des tâches au sein du conseil d'administration entraîne une répartition des responsabilités.

Brief on Branstad-Reynolds administration Recommendations for World-Class School, January 6, 2012

In advance of the 2012 legislative session, I am pleased to provide for your review this legislative brief on Gov. Terry E. Branstad’s and Lt. Gov. Kim Reynolds’ education reform package. The purpose is to provide a broad overview of the components of the package, give some examples of where similar approaches are in place, and provide cost estimates. In collaboration with the Governor’s Office, the staff at the Iowa Department of Education and I have worked intensively to prepare a set of legislative proposals worthy of careful consideration. I believe this package puts us on the path to our unshakable vision of having one of the best school systems in the world. Iowa’s children deserve nothing less.