Helsinki 17/7 36

Kirje 17.7.1936

Validation of the NGM SElect(TM) kit

The Swiss national database was launched August 2000 based on the 10 SGM Plus loci. With the aim ofaddressing the needs of the next-generation European STR genotyping systems in Switzerland, wevalidated the NGM SElectTM kit. In this study, we present the results of forensic validation studiesincluding the following aspects: sensitivity, heterozygote peak height ratio calculations, performancewith simulated PCR inhibition, proficiency tests and Swiss population data.

A Multi-Center Phase II Study (SAKK 36/06) of Single Agent Everolimus (RAD001) In Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

Introduction: Mantle cell lymphoma (MCL) accounts for 6% of all B-cell lymphomas and remains incurable for most patients. Those who relapse after first line therapy or hematopoietic stem cell transplantation have a dismal prognosis with short response duration after salvage therapy. On a molecular level, MCL is characterised by the translocation t[11;14] leading to Cyclin D1 overexpression. Cyclin D1 is downstream of the mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase and can be effectively blocked by mTOR inhibitors such as temsirolimus. We set out to define the single agent activity of the orally available mTOR inhibitor everolimus (RAD001) in a prospective, multi-centre trial in patients with relapsed or refractory MCL (NCT00516412). The study was performed in collaboration with the EU-MCL network. Methods: Eligible patients with histologically/cytologically confirmed relapsed (not more than 3 prior lines of systemic treatment) or refractory MCL received everolimus 10 mg orally daily on day 1 - 28 of each cycle (4 weeks) for 6 cycles or until disease progression. The primary endpoint was the best objective response with adverse reactions, time to progression (TTP), time to treatment failure, response duration and molecular response as secondary endpoints. A response rate of ≤ 10% was considered uninteresting and, conversely, promising if ≥ 30%. The required sample size was 35 pts using the Simon's optimal two-stage design with 90% power and 5% significance. Results: A total of 36 patients with 35 evaluable patients from 19 centers were enrolled between August 2007 and January 2010. The median age was 69.4 years (range 40.1 to 84.9 years), with 22 males and 13 females. Thirty patients presented with relapsed and 5 with refractory MCL with a median of two prior therapies. Treatment was generally well tolerated with anemia (11%), thrombocytopenia (11%), neutropenia (8%), diarrhea (3%) and fatigue (3%) being the most frequent complications of CTC grade III or higher. Eighteen patients received 6 or more cycles of everolimus treatment. The objective response rate was 20% (95% CI: 8-37%) with 2 CR, 5 PR, 17 SD, and 11 PD. At a median follow-up of 6 months, TTP was 5.45 months (95% CI: 2.8-8.2 months) for the entire population and 10.6 months for the 18 patients receiving 6 or more cycles of treatment. Conclusion: This study demonstrates that single agent everolimus 10 mg once daily orally is well tolerated. The null hypothesis of inactivity could be rejected indicating a moderate anti-lymphoma activity in relapsed/refractory MCL. Further studies of either everolimus in combination with chemotherapy or as single agent for maintenance treatment are warranted in MCL.

Molecular epidemiology and evolution of HIV-1 in Portugal and portuguese speaking african countries

The aims of this thesis were to better characterize HIV-1 diversity in Portugal, Angola, Mozambique and Cape Verde and to investigate the origin and epidemiological history of HIV-1 in these countries. The impact of these issues in diagnosis, disease progression and susceptibility to ARV therapy was also investigated. Finally, the nature, dynamics and prevalence of transmitted drug resistance (TDR) was determined in untreated HIV-1 infected patients. In Angola, practically all HIV-1 genetic forms were found, including almost all subtypes, untypable (U) strains, CRFs and URFs. Recombinants (first and second generation) were present in 47.1% of the patients. HIV/AIDS epidemic in Angola probably started in 1961, the major cause being the independence war, subsequently spreading to Portugal. In Maputo, 81% of the patients were infected with subtype C viruses. Subtype G, U and recombinants such as CRF37_cpx, were also present. The results suggest that HIV-1 epidemic in Mozambique is evolving rapidly in genetic complexity. In Cape Verde, where HIV-1 and HIV-2 co-circulate, subtype G is the prevailed subtype. Subtypes B, C, F1, U, CRF02_AG and other recombinant strains were also found. HIV-2 isolates belonged to group A, some being closely related to the original ROD isolate. In all three countries numerous new polymorphisms were identified in the RT and PR of HIV-1 viruses. Mutations conferring resistance to the NRTIs or NNRTIs were found in isolates from 2 (2%) patients from Angola, 4 (6%) from Mozambique and 3 (12%) from Cape Verde. None of the isolates containing TDR mutations would be fully sensitive to the standard first-line therapeutic regimens used in these countries. Close surveillance in treated and untreated populations will be crucial to prevent further transmission of drug resistant strains and maximize the efficacy of ARV therapy. In Portugal, investigation of a seronegative case infection with rapid progression to AIDS and death revealed that the patient was infected with a CRF14_BG-like R5-tropic strain selectively transmitted by his seropositive sexual partner. The results suggest a massive infection with a highly aggressive CRF14_BG like strain and/or the presence of an unidentified immunological problem that prevented the formation of HIV-1-specific antibodies. Near full-length genomic sequences obtained from three unrelated patients enabled the first molecular and phylogenomic characterization of CRF14_BG from Portugal; all sequences were strongly related with CRF14_BG Spanish isolates. The mean date of origin of CRF14_BG was estimated to be 1992. We propose that CRF14_BG emerged in Portugal in the early 1990s, spread to Spain in late 1990s as a consequence of IDUs migration and then to the rest of Europe. Most CRF14_BG strains were predicted to use CXCR4 and were associated with rapid CD4 depletion and disease progression. Finally, we provide evidence suggesting that the X4 tropism of CRF14_BG may have resulted from convergent evolution of the V3 loop possibly driven by an effective escape from neutralizing antibody response.

[Berliini] [Olympisches Dorf, den] 4/8 36

Kirje 4.8.1936

Plano de Acção para o Desenvolvimento de Agricultura da Ilha de são Nicolau 2009-2012

A Republica de Cabo Verde é um arquipélago saheliano de 10 ilhas, do qual 8 são habitadas, com uma superfície de 4.033 Km², situada no Oceano Atlântico a cerca de 500 Km a Oeste da costa do Senegal. O clima é do tipo tropical seco. As duas estações são as ditas “estação das chuvas” que vai de Agosto a Outubro e “estação seca” (ou dos ventos) que vai de Dezembro a Junho. A pluviometria é fraca e muito aleatória em todo o País. O arquipélago é caracterizado por factores de vulnerabilidade estrutural: insularidade, descontinuidade do território, persistência da seca, fragilidade dos ecossistemas e escassez dos recursos naturais nomeadamente água e terra arável. A área total cultivável é de 44.531 ha, ( RGA 2004) da qual 99,6% pertence às explorações agrícolas familiares. Desta área, 90,8% são terras de sequeiro, 7,8% de regadio e 1,3% de regadio e sequeiro. A produção alimentar em Cabo Verde cobre apenas 10 a 15 % das necessidades alimentares do país. De acordo com ISVAF 2005, 20 % das famílias no meio rural sofrem de insegurança alimentar e as principais ilhas agrícolas (Santiago, Santo Antão e Fogo) encontram-se nos grupos mais afectados, devido a dependência da agricultura de sequeiro marcada pela incerteza e a falta de capacidade de diversificação de fontes de rendimentos. Em 2007 a população residente de Cabo Verde foi estimada em 491.419, sendo 51,6% mulheres e 60% com idade inferior a 25 anos. A capital é a cidade da Praia, com 25 % da população, localizada na ilha de Santiago, ilha onde se concentra mais de metade da população do País. A urbanização aumentou de forma substancial nos últimos anos, passando de 54% em 2000 para 60% em 2007. A taxa de crescimento anual médio natural é 1,93 e a densidade média da população é de 124 hab/Km². O índice de fecundidade é de 2,89 crianças por mulher. A população agrícola é predominantemente feminina, constituindo 52,3% do total. As explorações agrícolas familiares, mais de metade (50.5%) são chefiadas por mulheres. Mais de metade dos chefes das famílias agrícolas caboverdianas têm idades a partir dos 44 anos. Cabo Verde é tradicionalmente um país de emigração, verificando-se contudo uma diminuição dos fluxos, devido às restrições impostas pelos países de acolhimento tradicionais. Cabo Verde tem tido um crescimento económico anual médio de 5,7% no período 2000-2005, atingindo 10,8% em 2006 e para 2007 as projecções indicam um crescimento de 7%. A economia é dominada pelo sector dos serviços mais de 70% do PIB em 2006, orientada essencialmente para o mercado interno, o sector secundário (industria e construção) representa cerca de 16,9%, enquanto que o sector primário, fortemente condicionado pela fraqueza dos recursos naturais e pelas aleatoriedades climáticas representa 9,0%. A taxa de crescimento real do Produto Interno Bruto (PIB) foi em média superior a 5,5% por ano entre 2001 e 2006. A taxa media de inflação é da ordem de 2,5%. A taxa de desemprego em 2007 é de 21,7% contra 24,0% em 2005. De realçar a taxa de desemprego entre as mulheres ser o dobro que os homens, 25,7% e 18% respectivamente e 41,8% dos desempregados são jovens com idade compreendida entre os 15-24 anos (QUIBB 2007,INE). O nível da pobreza em Cabo Verde diminuiu em cerca de 10 pontos percentuais passando de 36,7% em 2001/02 para 26,6% em 2007, dos quais 33,0% mulheres e 21,3% homens chefe do agregado familiar (QUIBB 2007). Essa diminuição é mais acentuada no meio urbano do que no meio rural 12 e 7 pontos percentuais respectivamente. Contudo a situação de pobreza em Cabo Verde continua significativa e decorre essencialmente da fragilidade do tecido produtivo e da sua fraca capacidade de gerar emprego, rendimentos e bem estar às populações. Aspecto género, as mulheres representam 51,6% da população do país. Cabo Verde já atingiu a igualdade de género no que se refere ao acesso hoje ao ensino básico, mas ainda há desigualdades subsistentes. Segundo dados do QUIBB, cerca de 34% dos chefes de agregado familiar não sabem ler nem escrever, o analfabetismo tem maior incidência entre os chefes do agregado do sexo feminino (49%) do que entre os do sexo masculino (23%). A integração da abordagem de género em Cabo Verde tem sido um desafio face às percepções sócio-culturais ainda subsistentes na sociedade e que muitas vezes constituem entrave ao desenvolvimento, formulação e implementação de políticas, mesmo tendo um contexto legal favorável, já que a Constituição da República como o Código Penal, a Lei Eleitoral, o Código Laboral e o Código da Família consagram a igualdade de género, tendo sido realizados progressos consideráveis nos últimos anos muito em especial na área da educação.

Plano de Acção para o Desenvolvimento de Agricultura da Ilha de São Nicolau 2009-2012

A Republica de Cabo Verde é um arquipélago saheliano de 10 ilhas, do qual 8 são habitadas, com uma superfície de 4.033 Km², situada no Oceano Atlântico a cerca de 500 Km a Oeste da costa do Senegal. O clima é do tipo tropical seco. As duas estações são as ditas “estação das chuvas” que vai de Agosto a Outubro e “estação seca” (ou dos ventos) que vai de Dezembro a Junho. A pluviometria é fraca e muito aleatória em todo o País. O arquipélago é caracterizado por factores de vulnerabilidade estrutural: insularidade, descontinuidade do território, persistência da seca, fragilidade dos ecossistemas e escassez dos recursos naturais nomeadamente água e terra arável. A área total cultivável é de 44.531 ha, ( RGA 2004) da qual 99,6% pertence às explorações agrícolas familiares. Desta área, 90,8% são terras de sequeiro, 7,8% de regadio e 1,3% de regadio e sequeiro. A produção alimentar em Cabo Verde cobre apenas 10 a 15 % das necessidades alimentares do país. De acordo com ISVAF 2005, 20 % das famílias no meio rural sofrem de insegurança alimentar e as principais ilhas agrícolas (Santiago, Santo Antão e Fogo) encontram-se nos grupos mais afectados, devido a dependência da agricultura de sequeiro marcada pela incerteza e a falta de capacidade de diversificação de fontes de rendimentos. Em 2007 a população residente de Cabo Verde foi estimada em 491.419, sendo 51,6% mulheres e 60% com idade inferior a 25 anos. A capital é a cidade da Praia, com 25 % da população, localizada na ilha de Santiago, ilha onde se concentra mais de metade da população do País. A urbanização aumentou de forma substancial nos últimos anos, passando de 54% em 2000 para 60% em 2007. A taxa de crescimento anual médio natural é 1,93 e a densidade média da população é de 124 hab/Km². O índice de fecundidade é de 2,89 crianças por mulher. A população agrícola é predominantemente feminina, constituindo 52,3% do total. As explorações agrícolas familiares, mais de metade (50.5%) são chefiadas por mulheres. Mais de metade dos chefes das famílias agrícolas caboverdianas têm idades a partir dos 44 anos. Cabo Verde é tradicionalmente um país de emigração, verificando-se contudo uma diminuição dos fluxos, devido às restrições impostas pelos países de acolhimento tradicionais. Cabo Verde tem tido um crescimento económico anual médio de 5,7% no período 2000-2005, atingindo 10,8% em 2006 e para 2007 as projecções indicam um crescimento de 7%. A economia é dominada pelo sector dos serviços mais de 70% do PIB em 2006, orientada essencialmente para o mercado interno, o sector secundário (industria e construção) representa cerca de 16,9%, enquanto que o sector primário, fortemente condicionado pela fraqueza dos recursos naturais e pelas aleatoriedades climáticas representa 9,0%. A taxa de crescimento real do Produto Interno Bruto (PIB) foi em média superior a 5,5% por ano entre 2001 e 2006. A taxa media de inflação é da ordem de 2,5%. A taxa de desemprego em 2007 é de 21,7% contra 24,0% em 2005. De realçar a taxa de desemprego entre as mulheres ser o dobro que os homens, 25,7% e 18% respectivamente e 41,8% dos desempregados são jovens com idade compreendida entre os 15-24 anos (QUIBB 2007,INE). O nível da pobreza em Cabo Verde diminuiu em cerca de 10 pontos percentuais passando de 36,7% em 2001/02 para 26,6% em 2007, dos quais 33,0% mulheres e 21,3% homens chefe do agregado familiar (QUIBB 2007). Essa diminuição é mais acentuada no meio urbano do que no meio rural 12 e 7 pontos percentuais respectivamente. Contudo a situação de pobreza em Cabo Verde continua significativa e decorre essencialmente da fragilidade do tecido produtivo e da sua fraca capacidade de gerar emprego, rendimentos e bem estar às populações. Aspecto género, as mulheres representam 51,6% da população do país. Cabo Verde já atingiu a igualdade de género no que se refere ao acesso hoje ao ensino básico, mas ainda há desigualdades subsistentes. Segundo dados do QUIBB, cerca de 34% dos chefes de agregado familiar não sabem ler nem escrever, o analfabetismo tem maior incidência entre os chefes do agregado do sexo feminino (49%) do que entre os do sexo masculino (23%). A integração da abordagem de género em Cabo Verde tem sido um desafio face às percepções sócio-culturais ainda subsistentes na sociedade e que muitas vezes constituem entrave ao desenvolvimento, formulação e implementação de políticas, mesmo tendo um contexto legal favorável, já que a Constituição da República como o Código Penal, a Lei Eleitoral, o Código Laboral e o Código da Família consagram a igualdade de género, tendo sido realizados progressos consideráveis nos últimos anos muito em especial na área da educação.

A multicenter phase II study (SAKK 36/06) of single-agent everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma

Introduction: Mantle cell lymphoma (MCL) accounts for 6% of all B-cell lymphomas and is in most cases an incurable disease. It is characterized by the translocation t(11;14) leading to Cyclin D1 over-expression. Cyclin D1 is downstream of the mammalian target of rapamycin (mTOR) threonine kinase and can be effectively blocked by mTOR inhibitors. We set out to define the single agent activity of the orally available mTOR inhibitor everolimus in a prospective, multicentre trial in patients with relapsed or refractory MCL (NCT00516412).Methods: Eligible patients with confirmed relapsed or refractory MCL received everolimus 10 mg for 28 days (one cycle) for a total of 6 cycles or until disease progression. The primary endpoint was the best objective response (OR) with adverse reactions, time to progression (TTP), time to treatment failure, response duration and molecular response as secondary endpoints.Results: A total of 36 patients with 35 evaluable patients at a median age of 69 years (range 40 to 85 years) from 19 centers were enrolled between August 2007 and January 2010. Treatment was generally well tolerated with anemia (11%), thrombocytopenia (11%), neutropenia (8%), diarrhea (3%) and fatigue (3%) being the most frequent complications of CTC grade 3 or higher. The OR rate was 20% (95% CI: 8-37%) with 2 complete remissions (CR) and 5 partial response (PR), stable disease (SD) 48% and progression disease (PD) 28%. At a median follow-up of 6 months, TTP was 5.45 months (95% CI: 2.8-8.2 months) for the entire population and 10.6 months for the 18 patients receiving 6 or more cycles of treatment. Three patients achieved a lasting complete molecular response when assessed in the peripheral blood.Conclusion: This study demonstrates that single agent everolimus is well tolerated and has anti-lymphoma activity including lasting molecular responses. Further studies of everolimus either in combination with chemotherapy or as single agent for maintenance treatment are warranted in MCL.