Experimental Chemotherapy against Trypanosoma cruzi Infection Using Ruthenium Nitric Oxide Donors

The ruthenium NO donors of the group trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)L](n+), where the ligand (L) is N-heterocyclic H(2)O, SO(3)(2 -), or triethyl phosphite, are able to lyse Trypanosoma cruzi in vitro and in vivo. Using half-maximal (50%) inhibitory concentrations against bloodstream trypomastigotes (IC(50)(try)) and cytotoxicity data on mammalian V-79 cells (IC(50)(V79)), the in vitro therapeutic indices (TIs) (IC(50)(V79)/IC(50)(try)) for these compounds were calculated. Compounds that exhibited an in vitro TI of >= 10 and trypanocidal activity against both epimastigotes and trypomastigotes with an IC(50)(try/epi) of <= 100 mu M were assayed in a mouse model for acute Chagas` disease, using two different routes (intraperitoneal and oral) for drug administration. A dose-effect relationship was observed, and from that, the ideal dose of 400 nmol/kg of body weight for both trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)isn](BF(4))(3) (isn, isonicotinamide) and trans-[Ru(NO)(NH3) 4imN](BF4) 3 (imN, imidazole) and median (50%) effective doses (ED50) of 86 and 190 nmol/kg, respectively, were then calculated. Since the 50% lethal doses (LD(50)) for both compounds are higher than 125 mu mol/kg, the in vivo TIs (LD(50)/ED(50)) of the compounds are 1,453 for trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)isn](BF(4))(3) and 658 for trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)imN](BF(4))(3). Although these compounds exhibit a marked trypanocidal activity and are able to react with cysteine, they exhibit very low activity in T. cruzi -glycosomal glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase tests, suggesting that this enzyme is not their target. The trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)isn](BF(4))(3) and trans-[Ru(NO)(NH(3))(4)imN](BF(4))(3) compounds are able to eliminate amastigote nests in myocardium tissue at 400-nmol/kg doses and ensure the survival of all infected mice, thus opening a novel set of therapies to try against trypanosomatids.

Double stranded DNA-binding studies of potential Rhodium(ll) antitumor complexes

In 1952, Dwyer and coworkers began testing a series of metal complexes for potential inhibition of cancer cell proliferation in animals.[l] The complexes tested were unsuitable for such studies due to their high toxicity. Therefore, no further work was done on the project. However, in 1965, Rosenberg and coworkers revisited the possibility of potential metal-based drugs. Serendipitously, they discovered that cis-diamminedichloroplatinum(lI) (cisplatin) inhibits cell division in E. coli.[2] Further studies of this and other platinum compounds revealed inhibition of tumor cell lines sarcoma 180 and leukemia LI2l0 in mice.[l] Cisplatin was approved by the Food and Drug Administration in 1970 as a chemical chemotherapeutic agent in the treatment of cancer. The drug has primarily been used in the treatment of testicular and ovarian cancers, although the powerful chemotherapeutic properties of the compound indicate use against a variety of other cancers.[3] The toxicity of this compound, however, warrants the development of other metal-based potential antitumor agents. The success of cisplatin, a transition-metal-based chemotherapeutic, opened the doors to a host of research on the antitumor effects of other transition-metal complexes. Beginning in the 1970s, researchers looked to rhodium for potential use in antitumor complexes. Dirhodium complexes with bridging equatorial ligands (Figure I) were the primary focus for this research. The overwhelming majority of these complexes were dirhodium(II) carboxylate complexes, containing two rhodium(II) centers, four equatorial ligands in a lantero formation around the metal center, and an axial ligand on either end. The family of complexes in Figure 1 will be referred to as dirhodium(II) carboxylate complexes. The dirhodium centers are each d? with a metal-metal bond between them. Although d? atoms are paramagnetic, the two unpaired electrons pair to make the complex diamagnetic. The basic formula of the dirhodium(lI) carboxylate complexes is Rh?(RCOO)?(L)? with R being methyl, ethyl, propyl, or butyl groups and L being water or the solvent in which the complex was crystalized. Of these dirbodium(II) carboxylate complexes, our research focuses on Rb la and two other similar complexes Rh2 and Rh3 (Figure 2). Rh2 is an activated form of Rhla, with four acetonitrile groups in place of two of the bidentate acetate ligands. Rh3 is similar to Rhla, with trifluoromethyl groups in place of the methyl groups on the acetate ligands.

Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Avaliação toxicológica do sulfato de condroitina sobre o desenvolvimento pré-natal de ratos wistar.

O sulfato de condroitina (SC) é um agente protetor de cartilagem usado na terapêutica das osteoartrites/osteoartroses. Considerado nutracêutico (parte de alimento que propicia benefício médico), não é regulamentado pela FDA (Food and Drug Administration) nos Estados Unidos. No Brasil a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) controla esses produtos. Na Europa, agências controladoras de medicamentos também controlam a liberação desses produtos para o comércio. O presente estudo foi realizado para avaliar a embriofeto-toxicidade potencial dessa substância. O estudo é parte de uma avaliação para verificação da segurança do SC. Para isso foi utilizado o segmento II, dos testes de toxicidade reprodutiva preconizado pelas normas da EPA (Environmental Protection Agency) e FDA. O SC nas dosagens de 200, 400 e 600 mg/kg de massa corporal foi administrado por via oral a ratas Wistar (N=14) entre os dias 6 e 15 de prenhez. Aos 21 dias de gestação (dia previsto para o parto) as fêmeas tratadas foram mortas e foi realizada histerectomia. O número de sítios de implantação, de fetos vivos e mortos, reabsorções e corpos lúteos foram registrados. Os fetos foram pesados, examinados quanto a malformações externas, e fixados em formol para posterior técnica de coloração por alizarina para avaliação esquelética. O desenvolvimento ponderal das ratas e seu consumo de água e ração também foram registrados para posterior avaliação de toxicidade materna. Não houve alteração nos índices de fertilidade e reprodutivos das mães entre os grupos. O desenvolvimento ponderal e consumos de água e ração também não foram alterados pelo tratamento com diferentes doses de SC, quando comparados com o grupo controle. Não foram encontradas alterações estatisticamente significativas (p<0,05) nos percentuais de malformações esqueléticas (200 mg/kg = 25,45%, 400 mg/kg = 19,44%, 600 mg/kg = 11,84%, controle = 12,76%). Os resultados verificados nesse trabalho permitem afirmar que o SC em doses de 200, 400 e 600 mg/kg, administrado no período de embriogênese, não é teratogênico para ratas Wistar. Também não ocorreram sinais de toxicidade materna.

Análise dos fatores humanos e organizacionais nos incidentes em anestesia

Esta tese aborda a identificação e análise das relações causais de incidentes (acidentes e quaseacidentes) no ato anestésico, em salas cirúrgicas, considerando os aspectos humanos, técnicos e organizacio nais envolvidos. Inicialmente, realizou-se revisão sistemática em estudos de casos (no Brasil e Estados Unidos da América - USA), sendo seu modelo descritivo, a direcionalidade retrógrada e o sentido temporal histórico. Procurou-se analisar e sintetizar as evidências sobre incidentes, onde foram identificadas oportunidades de melhorias nos modelos utilizados. A seguir, foram conduzidas pesquisas quali-quantitativas com questionários validados, cujos dados puderam revelar a existência de condutas sistemáticas conduzindo a desfechos desfavoráveis. A última etapa foi a aplicação de questionário adaptado da técnica NASA/TLX (National Aeronautics and Space Adiministration/Task Load) para avaliar o nível da carga de trabalho percebido pelos anestesiologistas durante a realização do ato anestésico. Dos resultados obtidos pôde-se constatar que 81,7% dos anestesiologistas têm a percepção que para ser um bom anestesiologista é necessário dar segurança aos pacientes. Dos estudos de casos de incidentes no ato anestésico, onde nos relatos são atribuídos 100% de falhas técnicas do dispositivo médico, os resultados refutaram esse dado e indicaram que 87,5% (Food and Drug Administration - FDA/USA), 66,7% (Sociedade Brasileira de Anestesiologia - SBA/BRASIL) e 94% (Estudo Exploratório - EE/BRASIL) foram falhas organizacionais. Identificou-se, na amostra estudada, que 50% (FDA), 58,8% (EE), 44,4% (SBA) das falhas humanas foram relacionadas a pouca familiaridade do anestesiologista com as tecnologias (dispositivo médico), ou seja , são problemas com a calibração do conhecimento. Os resultados mais significativos em relação à conseqüência dos incidentes foram: 6,3% (quase-acidentes) e 16,5% (acidentes) foram a óbito, 11,4% (quase-acidentes) e 17,7% (acidentes) sofreram seqüelas permanentes, 31,6% (quase-acidentes) e 46,8% (acidentes) sofreram internação prolongada. O fator de prevenção que mais se destacou foi a maior vigilância e constatouse que os anestesiologistas acreditam que 63,4% dos quase-acidentes e 50,7% dos acidentes podem ser evitados. Os modelos mentais pré-estabelecidos para análise de falhas em incidentes no ato anestésico que consideram apenas o fator humano-máquina não são mais suficientes, estes são sintomas de grandes problemas do sistema organizacional e, se não forem valorizados e analisados, podem realizar seu potencial.

Efeitos de diferentes FiO2 sobre variáveis ecocardiográficas em cães submetidos à infusão contínua de propofol

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Effects of caffeine on locomotor activity of horses: Determination of the no-effect threshold

Caffeine is the legal stimulant consumed most extensively by the human world population and may be found eventually in the urine and/or blood of race horses, the fact that caffeine is in foods led us to determine the highest no-effect dose (HNED) of caffeine on the spontaneous locomotor activity of horses and then to quantify this substance in urine until it disappeared. We built two behavioural stalls equipped with juxtaposed photoelectric sensors that emit infrared beams that divide the stall into nine sectors in a 'tic-tac-toe' fashion. Each time a beam was interrupted by a leg of the horse, a pulse was generated; the pulses were counted at 5-min intervals and stored by a microcomputer. Environmental effects were minimized by installing exhaust fans producing white noise that obscured outside sounds. One-way observation windows prevented the animals from seeing outside. The sensors were turned on 45 min before drug administration (saline control or caffeine), the animals were observed for up to 8 h after i.v. administration of 2.0, 2.5, 3.0 or 5.0 mg caffeine kg(-1). The HNED of caffeine for stimulation of the spontaneous locomotor activity of horses was 2.0 mg kg(-1). The quantification of caffeine in urine and plasma samples was done by gradient HPLC with UV detection. The no-effect threshold should not be greater than 2.0 mug caffeine ml(-1) plasma or 5.0 mug caffeine ml(-1) urine. Copyright (C) 2001 John Wiley & Sons, Ltd.

Segurança do paciente no sistema de medicação: análise de enfermeiros de um hospital de ensino

This study aimed to identify and describe the factors related to Patient Safety in a medication system according to the nurses analysis in a teaching hospital from the photographic analysis method. This was a cross-sectional, descriptive study with mixed approach in a teaching hospital in Rio Grande do Norte. The population consisted of 42 nurses from inpatient units, of which 34 composed the study sample. As eligibility criteria, we defined nurses from public service and nurses who agreed to participate. Ethical determinations were observed, the study was submitted to the Ethics and Research of the University Hospital Onofre Lopes, obtaining the assent with ethical assessment certificate (CAAE 0098.0.051.294-11). For data collection, we used the photographic method (Photographic Analysis Technique) by Patricia Marck (Canada). It was developed in two phases: at first, we randomly captured photos from the medication system, resulting in 282 images; then we selected/processed the photographs, which were reduced to 10 images in Microsoft Excel 2010; in the second phase, the nurses answered the questionnaire divided into socio-professional profile and Digital Photography Scoring Tool (questions a and b ). For analysis of the question a , we used the content analysis technique, and for b , we used the Statistical Package for the Social Sciences 20.0 (temporary license). The socio-professional profile revealed the predominance of females; age group 34-43 years; professionals with specialization; 10-18 years of length of service; and nurses working exclusively in the hospital and who know the Patient Safety. The photographic analysis in relation to Patient Safety resulted in specific categories for each stage of the medication system. Regarding disposal, we identified Proper verification ; Improper verification ; Correct identification ; Disposal in single doses ; and Improper Environment , with predominance of that last category. As for storage: Proper storage ; Improper storage ; Risk of exchange/disappearance ; and Poor hygiene , with special reference to improper storage. In preparation: Risk of exchanging medication/patient ; Inappropriate physical space ; and Inadequate 9 preparation of controlled drugs , highlighting the first category. In drug administration: Lack of Personal Protective Equipment ; Use of Personal Protective Equipment ; Improper administration technique ; Proper administration technique ; Correct drug identification ; Incorrect drug identification ; and Peripheral venous access without identification . From the safety assessment of 10 photographs, by adapting the scores (1-10) to the Likert Scale, we identified three Totally Unsafe (Level 1), three Unsafe (Level 2), three Partially Safe (Level 3), one Safe (Level 4), and no photograph considered Totally Safe. This study identified the prevalence of unsafety in the medication system in the nurses opinion. We were also able to understand that, although nurses identify safety aspects, the most prevalent categories characterize an unsafe assessment. Nursing needs to reflect on its practice, identifying gaps in the medication system in order to achieve a proper and safe care

Context-specific modulation of cocaine-induced locomotor sensitization and ERK and CREB phosphorylation in the rat nucleus accumbens

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

MORTALITY IN ANESTHESIA: A SYSTEMATIC REVIEW

This systematic review of the Brazilian and worldwide literature aims to evaluate the incidence and causes of perioperative and anesthesia-related mortality. Studies were identified by searching the Medline and Scielo databases, followed by a manual search for relevant articles. Our review includes studies published between 1954 and 2007. Each publication was reviewed to identify author(s), study period, data source, perioperative mortality rates, and anesthesia-related mortality rates. Thirty-three trials were assessed. Brazilian and worldwide studies demonstrated a similar decline in anesthesia-related mortality rates, which amounted to fewer than 1 death per 10,000 anesthetics in the past two decades. Perioperative mortality rates also decreased during this period, with fewer than 20 deaths per 10,000 anesthetics in developed countries. Brazilian studies showed higher perioperative mortality rates, from 19 to 51 deaths per 10,000 anesthetics. The majority of perioperative deaths occurred in neonates, children under one year, elderly patients, males, patients of ASA III physical status or poorer, emergency surgeries, during general anesthesia, and cardiac surgery followed by thoracic, vascular, gastroenterologic, pediatric and orthopedic surgeries. The main causes of anesthesia-related mortality were problems with airway management and cardiocirculatory events related to anesthesia and drug administration. Our systematic review of the literature shows that perioperative mortality rates are higher in Brazil than in developed countries, while anesthesia-related mortality rates are similar in Brazil and in developed countries. Most cases of anesthesia-related mortality are associated with cardiocirculatory and airway events. These data may be useful in developing strategies to prevent anesthesia-related deaths.

Effect of high-dose fentanyl on renal function in dogs

OBJETIVOS: Estudamos os efeitos de alta dose de fentanil (F) em atributos de função renal (FR) do cão. DESENHO: Anestesiamos com pentobarbital sódico (PS) 16 cães divididos aleatoriamente em 2 grupos: manutenção com PS (Gi) e PS com F (0,05 mg.kg-1) (G2). INTERVENÇÃO: os cães foram ventilados artificialmente e tiveram cateterizadas as veias femorais esquerda e direita e a artéria femoral esquerda para infusão de drogas e coleta de dados hemodinâmicos e de sangue para dosagens laboratoriais. Coletou-se urina durante todo experimento. MENSURAÇÃO: Determinaram-se os valores de atributos de FR.. RESULTADOS: PS não mudou a FR e o comportamento de G1 deveu-se à expansão do volume extracelular. O F diminuiu significativamente freqüência cardíaca, pressão arterial média, clearance de creatinina, volume urinário, clearance osmolar e excreção fracionária de sódio e potássio. CONCLUSÕES: A diminuição da FR foi provavelmente devida às alterações hemodinâmicas induzidas pelo F, não se descartando possível ação da aldosterona.

Patient perceptions about anesthesia and anesthesiologists before and after surgical procedures

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Análise clínica e biomecânica do efeito do diclofenaco sódico na consolidação da fratura da tíbia no rato

Os AINH (Antiinflamatórios não hormonais) são agentes utilizados na prática clínica que interferem no processo inflamatório pela inibição da síntese de prostaglandinas e tromboxanos. Alguns trabalhos experimentais investigaram sua ação no processo de consolidação de fraturas, por meio de estudos clínicos e histológicos, sendo escassas as análises biomecânicas. Nesse estudo foram utilizados 20 ratos da linhagem Wistar, divididos aleatoriamente em dois grupos iguais: grupo A (controle) e grupo B (tratado com diclofenaco sódico). em ambos os grupos foram realizadas fraturas abertas, após perfuração, na tíbia direita. A administração da droga foi via intramuscular, dose única diária, por 28 dias. Os animais foram pesados semanalmente. Após o sacrifício as tíbias foram dissecadas, pesadas e submetidas a ensaio biomecânico de flexão analisando-se carga máxima, deformação e coeficiente de rigidez. Observou-se que no grupo tratado com AINH não houve aumento do peso corpóreo a partir da segunda semana e as tíbias fraturadas foram mais pesadas. Neste grupo o calo ósseo suportou menor carga máxima, apresentando maior deformação e menor coeficiente de rigidez. Nos animais tratados, o osso não fraturado também se mostrou menos rígido. Concluiu-se, nas condições estudadas, que o DS alterou o processo de consolidação e o metabolismo ósseo, levando a retardo na maturação do calo e menor rigidez do osso intacto, respectivamente.

Rabdomiolise e mioglobinuria: relato de caso agudo com boa evolução

Os autores registram um caso de mioglobinúria confirmada pela eletroforese de proteínas da urina. A eletromiografia revelou alterações de tipo polimiosítico. A biópsia muscular do deltóide esquerdo mostrou processo inflamatório muscular inespecífico. O tratamento instituído baseou-se em repouso, hiperhidratação e alcalinização da urina. Os autores enfatizam a importância do diagnóstico pela relativa benignidade do processo, que tende para a cura se forem superadas as sérias complicações da fase aguda, a iatrogenia medicamentosa e por procedimentos diagnósticos desnecessários no início da doença.

Efeito do colírio de 5-fluorouracil sobre o epitélio corneano íntegro de coelhos

OBJETIVO: Observar os efeitos da aplicação tópica de 5-fluorouracil (5-FU) sobre o epitélio corneano íntegro. MÉTODOS: Foram utilizados 10 coelhos albinos (14 olhos), divididos em: grupo controle (GC), 4 olhos nos quais não se administraram drogas, grupo 1 (G1), 5 olhos que receberam 5-fluorouracil na concentração 1,25% e grupo 2 (G2), 5 olhos que receberam 5-fluorouracil na concentração de 2,5%. A droga foi instilada 4 vezes por dia, durante 7 dias, quando os animais foram sacrificados, os olhos removidos, separando-se a córnea que foi preparada de modo convencional para estudo em microscópico eletrônico de varredura. RESULTADOS: GC: observaram-se células de formato hexagonal, claras, escuras e intermediárias, compondo o epitélio corneano de coelhos. Presença de numerosas microplicas, principalmente nas células claras. Cada célula possui cerca de 1 a 3 criptas. Nos animais do G1, observou-se maior número de células escuras, regiões com diminuição no número de criptas; alterações da superfície celular, protusão na região do núcleo e descamação de células epiteliais. Os do G2 tiveram aumento de microprojeções na superfície celular, modificações nas junções intercelulares até separação de células adjacentes; diminuição do número e variabilidade no tamanho das criptas. As alterações mais freqüentes ocorreram nas células da periferia da córnea. CONCLUSÃO: O 5-fluorouracil teve efeitos deletérios no epitélio íntegro corneano de coelhos. As alterações observadas foram mais importantes nos animais que receberam a droga mais concentrada (G2) e mais freqüentes na periferia da córnea.