Ontogenie und Phylogenie der Belemnitenart Hibolites jaculoides SWINNERTON, 1937, aus dem Hauterivium (Unterkreide) von NW-Deutschland (Sarstedt) und NE England (Speeton)

The belemnite species Hibolites jaculoides Swinnerton, 1937 is redefined on the basis of a bed by bed collection of 2100 rostrums from the Upper Hauterivian (Cretaceous deposits of NW Germany and Yorkshire, England. According to the variate-statistical evaluation of the data gathered, definite phylotic changes are disdernible within the species. All characters measured indicate a definite tendency towards reduction in size. Large-sized, club-shaped specimens are typical for the stratigraphically older beds, delicate and slender-built forms dominate in the upper Upper Hauterivian. Comparison of the material from England and Germany yielded that three of the varieties described by Swinnerton are limited mainly to the lower Upper Hauterivian of England.

Über Erdfälle am nordwestlichen Harzrand zwischen Hahausen und Osterode am Harz

Am nordwestlichen Harzrand zwischen Hahausen und Osterode wurden 482 Erdfälle systematisch aufgenommen. Als Erdfälle wurden dabei alle oberirdischen Groß-Subrosionsformen ungeachtet ihrer Entstehung aufgefaßt. Die Geländekartierung stützte sich auf Archivunterlagen, alte topographische und geologische Karten sowie auf Luftbilder. Erdfälle im Ausstrich gleicher stratigraphischer Einheiten wurden zusammengefaßt und ihre Basisdaten: Erdfalltyp, -umriß, -fläche und Formfaktor (Durchmesser:Tiefe) miteinander verglichen. Die Dimensionen der Erdfälle werden an der Oberfläche von zwei Faktoren beeinflußt, dem Alter und der Genese. Bei den meist fossilen Erdfällen werden charakteristische genetische Merkmale durch den Alterungsprozeß so stark überprägt, daß sie in der Statistik nicht mehr signifikant hervortreten. Für die einzelnen Schichtabschnitte wurden theoretische Modelle zur Erdfallmechanik am konkreten Beispiel überprüft. Im Oberen Buntsandstein können die Formen als Senkungskessel, Normalerdfälle und Subrosionserdfälle gedeutet werden. Mit den vorliegenden Daten ist es jedoch nicht möglich, einzelnen Erdfällen bestimmte Entstehungsmechanismen zuzuordnen. Die Erdfälle im Unteren Buntsandstein brechen siloartig zur Tagesfläche nach oben. Lockergesteinsbedeckung kann den Durchbruch verzögern, besonders wenn kohäsive Lagen eingeschaltet sind. Normalerdfälle treten im Zechstein 3 und 4 auf. Im nicht verkarsteten Gestein kann sich ein Pseudogewölbe ausbilden, aber auch ein kaminartiger Hohlraum ist denkbar. Im Basalanhydrit, Staßfurtkalk und -dolomit, in der Einsturzbreccie aus Staßfurtkalk und -dolomit sowie im Werra-Anhydrit entwickeln sich die Formen in Abhängigkeit vom Ansatzpunkt der Verkarstung. Wird innerhalb des Sulfatgesteins gelöst, so entstehen Normalerdfälle. Punktuelle Ablaugung an der Oberfläche des Karstgesteins führt zu Senkungskesseln. Mächtige Quartärbedeckung modifiziert ähnlich wie beim Unteren Buntsandstein die Bruch- und Senkungsvorgänge. Die Erdfälle treten vergesellschaftet auf und sind linear angeordnet, wobei sie Kluftmuster, Störungs- und Entspannungszonen nachzeichnen. Prognosen über zukünftige Erdfallbildungen können nicht gestellt werden. Die Geophysik verfügt bis jetzt über keine allgemein gültige Methode, um unterirdische Hohlräume nachzuweisen. Auch in der Bergschadenskunde sind keine Ansätze bekannt, die das Problem rechnerisch erfassen. Erste Versuche zur Bestimmung der ursprünglichen Hohlräume unter bekannten Erdfällen sind nur bedingt brauchbar. Eine Rayonisierung ist für die Bauplanung keine wirkliche Entscheidungshilfe. Zu große Flächen müßten danach als erdfallgefährdet angesehen werden. Nur eine detaillierte Aufnahme der subrosionsbedingten Veränderungen der Erdoberfläche unter Berücksichtigung des geologischen Rahmens liefert ein sicheres Fundament für die Beurteilung des Gefährdungsgrades einer Region.

Petrographie und Genese der Sandsteine des Unter- und Mittelräts im nördl. Harzvorland

Die Rätsandsteine des nördlichen Harzvorlandes wurden petro- graphisch untersucht und beschrieben. Ihr Mineralbestand ist durch das Vorherrschen stabiler Minerale (Quarz bzw. stabile Schwerminerale) geprägt. Dieser kompositioneilen Reife entsprechen das Fehlen generell sehr grober Sedimente und die gute Sortierung fast aller Sandsteine. Das lokale Auftreten von "instabilen" Schwermineralen (hauptsächlich Granat, Staurolith, seltener Disthen, "Epidot" u.a.) sowie schwankende Feldspatgehalte erforderten gezielte Untersuchungen zum Verhalten der Komponenten während Transport und Diagenese: Danach ist die heutige Mineralverteilung nicht auf Anlieferung aus verschiedenen nahegelegenen Liefergebieten (Harz, Flechtinger Höhenzug) zurückzuführen. Das Material ist vielmehr durch Transportsonderung und durch unterschiedlich starke diagenetische Mineralauflösung differenziert worden. Die Diagenese ist im Unterrätsandstein unter alkalischen Porenwasserbedingungen abgelaufen. Dadurch blieben auch instabile Schwerminerale erhalten. Die Diagenese des Mittel- rätsandsteins war im Anfangsstadium dagegen mindestens lokal durch extrem saure Bedingungen gekennzeichnet. Hier wurden die Schwerminerale außer Zirkon, Turmalin, Rutil sowie z.T. Feldspat angegriffen oder aufgelöst. Quarz und Kaolinit bildeten sich neu. In Gebieten mit hydraulischer Verbindung zwischen den Sandsteinkörpern kam es zur Überlagerung beider Diageneseabläufe. Die frühdiagenetischen Vorgänge spiegeln die Sedimentationsbedingungen wider: Nach der Entwicklung eines ersten unterrätischen Flußsystems am Nordostrand des Gebietes (Allertal-Schüttung) mit zugehörigen Deltasedimenten (Schüttung nach Nordwesten) dringen Arme eines neuen Systems in zunächst schmalen Strängen nach Westen bzw. Nordwesten vor. Sie hinterlassen im Südteil des Gebiets den Unterrätsandstein der Fallstein-Schüttung, der sich im Überflutungsbereich der Flüsse mit Sedimenten der flachmarinen (hyperhaiinen) Steinmergelkeuper-Fazies verzahnt. Durch Meeresspiegelanstieg bildet sich im Westteil des Untersuchungsgebiets ein Becken mit marinen Ablagerungsbedingungen (Mittelrät) aus. Das alte Flußsystem wird zugleich nach Osten abgedrängt. Im Süden bleibt das Gebiet Halberstadt/Fallstein Zentrum eines Deltavorbaus (Fallstein-Schüttung), der jedoch schnell an Bedeutung verliert. Statt dessen breitet sich vom Raum Helmstedt ausgehend eine neue Deltaschüttung (Lappwald- Schüttung) bis über die Weser hinaus nach Westen aus. Besonders im Lappwald-Delta kommt es zu einer reichen Faziesdifferenzierung in den Sedimenten des Deltadachs. Die in beiden Regionen entstehenden Moorablagerungen verursachen die Versauerung des Porenwassers, das die Frühdiagenese beeinflußt. Weiterer Meeresspiegelanstieg beendet die deltaische Sedimentation auch im Bereich der Lappwald-Schüttung. Die paläogeographische Entwicklung des nördlichen Harzvorlands ist einsinnig verlaufen. Die Sedimente des nördlichen Harzvorlands enthalten keine Hinweise auf zeitweilige Regression größeren Ausmaßes. Die Verlagerung der Sedimentationsintensitat von der Fallstein-Schüttung auf die Lappwald-Schüttung entspricht vielmehr einer großräumigen Entwicklung, in deren Verlauf sich die Deltabildung zwischen Franken und Nord- Dänemark von Süden nach Norden verlagert.

Das Tertiär-Vorkommen von Dörentrup im Lippischen Bergland (Ostwestfalen)

Innerhalb des Lippischen Berglandes in Ostwestfalen sind vereinzelte tertiärzeitliche Vorkommen bis heute erhalten geblieben. Die bekanntesten Lokalitäten sind dort die aufgelassene Quarzsandgrube von Dörentrup und die alten Fossilfundpunkte für das Oberoligozän in Friedrichsfeld und Göttentrup. Zur Gesamtdarstellung des rund 7 km2 großen Tertiär-Vorkommens wurden rund 200 Bohrungen in verschiedenen Archiven aus den Jahren 1861 bis 1986 gesichtet und durch ein Bohrprogramm mit 67 Bohrungen (1 270,4 lfd. m), das v. Verf. in den Jahren 1981 bis 1984 vor Ort betreut und geologisch ausgewertet wurde, ergänzt. Hinzu kam die Aufnahme von 85 Aufschlüssen im Locker- und Festgestein. Das Tertiär von Dörentrup liegt in einem durch Subrosion zechsteinzeitlicher Salinargesteine in mehreren Senkungsphasen (Alttertiär bis Mittelpleistozän) entstandenen Senkungsfeld, das im Bereich tektonisch vorgezeichneter Schwächezonen zwischen den Großstrukturen Niedersächsisches Tektogen und Hessische Senke entstanden ist. Die Schichtenfolge des Tertiärs lagert dem mesozoischen Untergrund (Keuper, Lias) diskordant auf. Sie beginnt mit dem Unteroligozän. Mittel- und oberoligozäne Sedimente sind ebenfalls durch weitere Bohrungen nachgewiesen. Ihre lithologische Ausbildung und die Fossilführung zeigen marine Verhältnisse und Landnähe an. Das Oligozän wird von einer Geröllage mit überwiegend Kieselschiefer- und Quarzgeröllen nach oben abgeschlossen. Die Maximalmächtigkeit des Oligozäns beträgt 73 m. Die fluviatilen sandigen Ablagerungen mit eingeschalteten Tonen und gering inkohlten Braunkohlenflözen sind pollenanalytisch in das Miozän/Pliozän zu stellen. Korngrößenanalysen und granulometrische Parameter zeigen zwei Sedimenteinheiten auf: schluffige Feinsande im älteren Teil und sehr eisenarme Mittelsande mit einzelnen Grobsandlagen ("Dörentruper Quarzsand") im jüngeren Teil. Das Quartär erreicht Mächtigkeiten von über 60 m, die durch eine subrosive Absenkung während der Sedimentation ermöglicht wurden. Die mio-/pliozänen Sedimentproben aus den Aufschlüssen besitzen Durchlässigkeitsbeiwerte von 9,4 x 10-4 bis 5,3 x 10-5 m/s. Eine geologische Profilserie mit 18 Profilschnitten durch das Tertiär-Vorkommen verdeutlicht die komplizierten Lagerungsverhältnisse.

Kalkiges Nannoplankton aus dem Unter-Hauterivium bis Unter-Barrêmium der Tongrube (Unter-Kreide, NW-Deutschland)

41 samples which have been collected from the Lower Cretaceous section Moorberg/Sarstedt (Lower Hauterivian-Lower Barremian) have been investigated for calcareous Nannoplankton. About 4500 coccoliths have been measured, most of which are determinated as Biscutum constans, Bidiscus rotatorius, Corollithion geometricum, Cyclagelosphaera margereli, Parhabdolithus asper and Sollasites horticus. These dates are evaluated and partly graphically represented. Within the paleontological part 4 5 species are described and partly illustrated by photos and drawings. 2 new species (Chiastozygus octiformis and Chiastozygus tripes) are introduced, while one genus and one species are emended. Based on 18350 countered specimens the relative quantity of 68 species is shown, 15 of which got stratigraphical signifi- cance for NW-Germany and possible further around. According to the calcareous Nannoplankton the connection of the "boreal realm" and the Tethys should have been interrupted already in the lowermost Upper Hauterivian.

Ein jungpleistozäner Leopardenfund aus der Baumannshöhle bei Rübeland im Harz

Ein Leopardenfund aus der Baumannshöhle bei Rübeland im Harz, der mit Hilfe seiner Begleitfauna und der an der gleichen Lokalität gefundenen Artefakte in die frühe Weichsel-Eiszeit datiert werden kann, wird mit anderen in der Literatur beschriebenen pleistozänen Vorkommen von Panthera pardus (L.) und mit dem rezenten Leoparden verglichen. Es zeigt sich, daß die pleistozänen Leoparden im Durchschnitt etwas kräftiger als ihre rezenten Verwandten waren. Leichte Abweichungen von den rezenten Verhältnissen finden sich übereinstimmend bei den mittel- bis jungpleistozänen Exemplaren in der Längengliederung von P— und P— (Abb. l). Gerichtete phylogenetische Veränderungen von älteren zu jüngeren Formen lassen sich jedoch nicht nachweisen. Einige der Unterschiede, die den altpleistozänen Leoparden aus den Mauerer Sanden von den jüngeren aus dem Eem- Interglazial und der Saale-Eiszeit bzw. der späten Elster-Eiszeit trennen, werden durch den Rübeländer Fund überbrückt (Abb. 2), ohne daß deswegen an der von SOERGEL (1914) und E.SCHMID (1940) betonten und durch einen Neufund (Beschreibung S.105) bestätigten Sonderstellung des Mauerer Tieres gezweifelt werden kann. Es ist dies lediglich als Beweis dafür anzusehen, daß die Variabilität innerhalb des mittel- bis jungpleistozänen Formenkreises ebenso groß wie bei den rezenten Leoparden gewesen sein muß.

Beziehungen zwischen Mineralbestand, Gefüge und technologischen Eigenschaften der Niedersächsischen "Wealden" - Sandsteine (Unterkreide)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Sandsteine des niedersächsischen "Wealden" (tiefe Unterkreide) auf ihre petrographische Zusammensetzung und ihre technologischen Eigenschaften untersucht und miteinander verglichen. Die Gesteinsproben entstammen den sog. "Werksteinbänken" (Hauptsandstein) aus Teilgebieten im mittleren Niedersachsen, und zwar: den Bückebergen den Rehburger Bergen, dem Süntel, dem Osterwald, dem Nesselberg (a + b) sowie dem Deister (a + b). Weitere Proben wurden zu Vergleichszwecken aus der Fassade des Hauptgebäudes der Universität Hannover entnommen. Die technologischen Untersuchungen umfaßten die Bestimmung allgemeiner physikalischer Parameter wie: Roh- und Reindichte, Gesamtporosität, Wasseraufnahme bei Atmosphärendruck sowie bei einem Druck von 150 bar und die Bestimmung des Sättigungswertes. Öle mechanische Festigkeit wurde mit Hilfe von Druck- und Spaltzugfestigkeitsversuchen ermittelt. Mögliche Einflüsse der physikalischen Verwitterung auf die verschiedenen Gesteinstypen wurden durch Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuche simuliert. Die Bestimmung der petrographischen Zusammensetzung erfolgte makroskopisch im Aufschluß und an Handstücken, mikroskopisch an Dünnschliffen. Die Dünnschliffuntersuchungen lieferten Daten zum quantitativen Mineralbestand und zur Korngrößenverteilung sowie Angaben zum Gefüge der Sandsteine. Aus dem Vergleich zwischen Druck- bzw. Spaltzugfestigkeitswerten und lithologischer Ausbildung lassen- sich folgende Schlüsse ziehen: Die Druck- und Spaltzugfestigkeit der untersuchten Wealden-Sandsteine hängt wesentlich ab vom Festigkeitsverhalten der am Gesteinsaufbau beteiligten Minerale. Sandsteine, die einen größeren Anteil an Quarz aufweisen besitzen eine höhere Druckfestigkeit als Gesteine die weniger Quarz enthalten. Der Vergleich petrographischer mit technischen Daten zeigt dagegen, daß bei gleicher petrographischer Zusammensetzung die Festigkeit der Wealden-Sandsteine vor allem vom Gesteinsgefüge bestimmt wird: Intensive Kornverzahnungen, verursacht durch weitergewachsene Quarzkörner und unmittelbare Kornkontakte bewirken höhere Bindungskräfte zwischen den Mineralkomponenten. Die intensiven Kornverzahnungen erklären auch die günstigen Eigenschaften bei der Druck- und Spaltzugfestigkeit sowie die guten Ergebnisse bei den Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuchen. Weiter werden bei zunehmender Kornverzahnung die physikalischen Parameter (z. B. Rohdichte, Wasseraufnahme, Gesamtporosität und Sättigungswert) positiv beeinflußt: Mittelbare Kornbindung und mäßig verzahnte Körner führen dagegen zu schlechteren Festigkeitseigenschaften und damit zu ungünstigeren Werten bei den physikalischen Parametern. Druck- und Spaltzugverhalten der Wealden-Sandsteine wird durch deren Korngröße nur andeutungsweise beeinflußt. Sandsteine mit geringeren Korngrößen zeigen gegenüber gröberkörnigen bei sonst gleicher Mineralzusammensetzung und identischer Anordnung der Komponenten oft geringfügig höhere Festigkeitswerte. Die petrographischen Eigenschaften (Gehalt an Mineralen höherer Festigkeit, Art des Bindemittels, Verwitterungsgrad der einzelnen Minerale, Gefüge und räumliche Anordnung - z.B. Verzahnung und Verfilzung der Minerale, Korngröße) gestatten somit gewisse Rückschlüsse auf die Verwendbarkeit der "Wealden"-Sandsteine als Werkstein. Innerhalb der Werksteinbänke lassen sich verschiedene Sandsteintypen unterscheiden, die unterschiedliche technologische Eigenschaften aufweisen. Die ermittelten Werte der Druck- und Spaltzugfestigkait sowie die Ergebnisse der Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuche sind in auffälliger Weise mit den physikalischen Parametern korellierbar. Gesteine mit hoher Roh-, und Reindichte und niedrigen Werten, der Gesamtporosität, Wasseraufnahme und des Sättigungsgrades lieferten bessere Werte bei den Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisations-Versuchen als Gesteine mit niedriger Roh- und Reindichte, sowie hohen Werten der Gesamtporosität, Wasseraufnahme und dem Sättigungsgrad. Erstgenannte weisen außerdem gute Druck- und Spaltzugfestigkeit auf. Für die Frage nach der Verwendbarkeit bestimmter Wealden-Sandsteine für technische Zwecke könnten diese Befunde von großer Bedeutung sein. Die angeführten, einfach zu ermittelnden physikalischen Parameter, (Bestimmung von Rohdichte, Gesamtporosität, Wasseraufnahme, Sättigungsgrad usw.,) bieten Sich als geeignete Hilfsgrößen bei der Bewertung von mechanischen Eigenschaften der untersuchten Gesteine an. Sie sind gegenüber der Festigkeitsversuchen billiger und einfacher ermittelbar und sollten somit in Kombination mit gesteinsmikroskopischen Untersuchungen angewendet werden, wenn es um die Beurteilung der Verwendbarkeit von Wealden-Sandsteinen geht. Gemessen an den in der [DIN 52100 festgelegten Grenzwerten für Sandsteine erfüllen die untersuchten Wealden-Sandsteine, mit Ausnahme des Gesteinstyps 5, die Eignungsbedingungen für bautechnische Zwecke.

Die cromerzeitlichen Bären aus der Einhornhöhle bei Scharzfeld

Up to now the bear remains from the "Einhornhöhle,, Cave near Scharzfeld at the foot of the Harz Mountains have been aseribed to the species "Ursus spelaeus" without undertaking comprehensive studies. Owing to an erroneous Classification of the gravel deposits covering part of the cave floor into the Middle Terrace of the Oder Rivulet, the fossil-bearing strata have been assigned to the Eemian Interglacial. RODE, who included a part of the Scharzfeld teeth in his treatise on teeth of the bears, has stated arctoidal features in their formation apart from certain specializations. He arrived at the conclusion that the Scharzfeld Bear differs more pronouncedly from all Central European Cave Bears he had investigated than the same differ from each other, and he named the Scharzfeld Bear: "Ursus spelaeus var. hercynica". The geological exploration of the Einhornhöhle Cave and of its environs carried out by DUPHORN in 196? resulted in the aforesaid gravels pertaining to a terrace of a Pre-Elster- Glaciation age; according to DUPHORN the fossil-bearing Sediments were deposited in a Pre-Elster-Glaciation ffarm- Climate Period. The very sparse aceompanying fauna does not contain any Stratigraphie key form; arctic elements and members of an interglacial forest fauna are missing. Its composition teils in favour of a dry, yet not too cool period of the Pleistocene, which is younger than the Villa- franchium. Consequently the cave must have been taken pos- session of for settling in the Cromerian Interglacial. The investigation of the bear remains has led to the result that, in all systematically .important teeth and skeleton characteristics, the Scharzfeld Bear shows either concor- dance with Ursus deningeri or greater analogy to the same than to Ursus spelaeus; in a few properties it even appears somewhat more primitive than Ursus deningeri. Therefore the bears of the Einhornhöhle Cave belong to the species "Ursus deningeri v. REICHENAU 1906". In the frontal teeth certain specializations occur. However, in view to the great varia- bility of the deningeri-"rassenkreis" there does not seem to be a justification for establishing a subspecies of its own. Whereas up to now nothing had been known in respect of the hibernation habits of Ursus deningeri, there has for the first time been furnished proof that an Ursus deningeri population had oecologically become "cave" bears. Consequently this specialization, as the onset and cause of which the Elster Glaciation was up to now considered, must already be originating in older cold epochs.

Sedimenttexturen der Sohlbankfläche im Naturdenkmal "Saurierfährten Münchehagen" (Berrias), Rehburger Berge : Rippelmarken und Ichnofossilien als Grundlage einer Deutung des Ablagerungsraumes

Die Gesteine des bearbeiteten Aufschlusses, dem Naturdenkmal "Saurierfährten Münchehagen" bei Münchehagen (Rehburger Berge), liegen stratigraphisch in der Bückeberg-Formation des Berrias (Wealden). Aufgeschlossen ist der Hauptsandstein (Wealden 3) . Es werden die Sedimenttexturen der Sohlbankfläche des ehemaligen Steinbruchs analysiert und interpretiert. Vorherrschende Schichtungstypen sind Wellenrippelschichtung und Flaserschichtung. Die Sedimente sind stark bioturbat. Auf mehreren freiliegenden Flächenniveaus der Sohlbank sind Rip- pelmarken zu beobachten, die systematisch vermessen wurden. Danach handelt es sich uro Wellenrippeln und untergeordnet um strömungsüberformte Wellenrippeln durch ablaufendes Wasser. Zahlreiche Merkmale zeigen wiederholtes Auftauchen und Trok- kenfallen an. Tonlagen kennzeichnen zeitweilige Stillwasserbedingungen. Ein ehemals verzweigtes Rinnensystem ist in Relikten erhalten und beweist ebenfalls einen wechselnden Wasserstand (ablaufendes Wasser). Sporadisch kam es im Zuge hochenergetischer Ereignisse zu einem schichtflutartigen Abfließen des Wassers. Eine reiche Ichnofauna ist zu beobachten. Wenige Spurentypen sind vorhanden, die Spurendichte ist jedoch sehr hoch. Es dominieren horizontale oder wenig geneigte Gestaltungswühlgefüge, vertikale Bauten kommen nur untergeordnet vor. Als häufigste Spurentypen treten Thalassinoides, Muensteria, Plano- lites und Pelecypodichnus auf. Die Größe der Ichnofossilien ist meist gering. Die Spuren bilden eine Ichnocoenose aus Ichnofossilien der Cruziana- und untergeordnet der Skolithos- Fazies. Bivalven belegen Brackwasser-Verhältnisse. Dies alles sind Merkmale eines lagunären Ablagerungsraumes, gelegen am Rand eines gezeitenarmen bzw. -losen Nebenmeeres (Niedersächsisches Becken) im Übergang von der fluviatilen in die litorale Fazies im rückwärtigen Bereich eines Barrierensystems. Wahrscheinlich spielte Wind eine entscheidende Rolle als Ursache für Wasserspiegelschwankungen. Die maximale Wassertiefe bei auflandigem Sturm hat vermutlich nicht mehr als 3 - 4 m betragen. Sonst war sie wahrscheinlich deutlich geringer und ermöglichte Dinosauriern ein Durchwaten des Gewässers, wie Fährten auf der Sohlfläche beweisen.

Improving the use of G-CSF during chemotherapy using physiological mathematical modelling : a quantitative systems pharmacology approach

La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.