Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

La barre d'outils LibX : la recherche à un clic

Communication présentée le 11 novembre 2009 au Premier Congrès des milieux documentaires du Québec, au Palais des congrès de Montréal. Sur le même sujet, voir également http://hdl.handle.net/1866/2813.

L’effet des lois sur l’évasion fiscale : une synthèse systématique des recherches évaluatives

Contexte et objectif. L’évasion fiscale a généré des pertes annuelles variant entre 2 et 44 milliards au Canada entre 1976 et 1995. Avec la croissance de l’évasion fiscale dans les années 1980 et 1990 plusieurs législations se sont attaquées à ce phénomène en mettant en place des mesures telles que les amnisties, les réformes fiscales et les nouvelles lois. Ces dernières reposent non seulement sur des principes théoriques distincts, mais leur efficacité même est remise en question. Bien que plusieurs auteurs affirment que les criminels en col blanc sont réceptifs aux sanctions pénales, une telle affirmation repose sur peu de preuves empiriques. L’objectif de ce mémoire est donc de réaliser une synthèse systématique des études évaluatives afin de faire un bilan des lois fiscales et d’évaluer leurs effets sur la fraude fiscale. Méthodologie. La synthèse systématique est la méthodologie considérée comme la plus rigoureuse pour se prononcer sur l’effet produit par une population relativement homogène d’études. Ainsi, 18 bases de données ont été consultées et huit études ont été retenues sur les 23 723 références. Ces huit études contiennent neuf évaluations qui ont estimé les retombés des lois sur 17 indicateurs de fraude fiscale. L’ensemble des études ont été codifiées en fonction du type de loi et leur rigueur méthodologique. La méthode du vote-count fut employée pour se prononcer sur l’efficacité des lois. Résultats. Sur les 17 indicateurs, sept indiquent que les lois n’ont eu aucun effet sur l’évasion fiscale tandis que six témoignent d’effets pervers. Seulement quatre résultats sont favorables aux lois, ce qui laisse présager que ces dernières sont peu efficaces. Toutefois, en scindant les résultats en fonction du type de loi, les réformes fiscales apparaissent comme une mesure efficace contrairement aux lois et amnisties. Conclusion. Les résultats démontrent que les mesures basées sur le modèle économique de Becker et qui rendent le système plus équitable sont prometteuses. Les amnisties qui visent à aller chercher des fraudeurs en leur offrant des avantages économiques et en suspendant les peines sont non seulement inefficaces, mais menaceraient le principe d’autocotisation basé sur l’équité.

Recherche d’étoiles jeunes de faible masse dans le voisinage solaire

Formées lors de l’effondrement gravitationnel d’un nuage de gaz moléculaire, les étoiles naissantes auront différentes masses variant entre 0.08 et environ 100M . La majorité de la population stellaire de la Galaxie est constituée d’étoiles dont la masse est inférieure à environ 0.6 M . Le dernier évènement de formation stellaire dans le voisinage solaire s’est produit dans la bulle locale il y a au plus 100 millions d’années, vraisemblablement provoqué par le passage d’une onde de choc dans le bras local de la Galaxie. C’est ainsi que se formèrent de jeunes associations d’étoiles dont les membres se caractérisent en particulier par une vitesse spatiale et une position commune dans la Galaxie. Les associations jeunes étant peu densément peuplées et relativement proches du Soleil, leurs membres se font plutôt rares et dispersés sur toute la voûte céleste. Jusqu’à présent, surtout les étoiles les plus massives (brillantes) ont été répertoriées. Les étoiles jeunes de faible masse, constituant la majorité de la population, restent pour la plupart à être identifiées. Les étoiles jeunes de faible masse représentent une population clef pour contraindre les modèles évolutifs des étoiles M et des naines brunes. Elles sont également d’excellentes candidates pour chercher des exoplanètes via les techniques d’imagerie directe. Ce mémoire présente une nouvelle méthode utilisant un modèle cinématique enrichi d’une analyse statistique Bayesienne pour identifier des étoiles jeunes de faible masse dans les associations beta Pictoris, Tucana-Horologium et AB Doradus. À partir d’un échantillon de 1080 étoiles K et M, toutes comportant des indicateurs de jeunesse tels l’émission Halpha et une forte luminosité dans les rayons X, leurs propriétés cinématiques (mouvement propre) et photométriques sont analysées pour en extraire 98 candidates hautement probables membres d’une des trois associations. Une confirmation de leur statut comme membre nécessitera en particulier une mesure de leur vitesse radiale (prédit par notre analyse) et une mesure de la largeur équivalente du lithium à 6708 Å pour mieux contraindre leur âge.

In silico analysis of mitochondrial proteins

Le rôle important joué par la mitochondrie dans la cellule eucaryote est admis depuis longtemps. Cependant, la composition exacte des mitochondries, ainsi que les processus biologiques qui sy déroulent restent encore largement inconnus. Deux facteurs principaux permettent dexpliquer pourquoi létude des mitochondries progresse si lentement : le manque defficacité des méthodes didentification des protéines mitochondriales et le manque de précision dans lannotation de ces protéines. En conséquence, nous avons développé un nouvel outil informatique, YimLoc, qui permet de prédire avec succès les protéines mitochondriales à partir des séquences génomiques. Cet outil intègre plusieurs indicateurs existants, et sa performance est supérieure à celle des indicateurs considérés individuellement. Nous avons analysé environ 60 génomes fongiques avec YimLoc afin de lever la controverse concernant la localisation de la bêta-oxydation dans ces organismes. Contrairement à ce qui était généralement admis, nos résultats montrent que la plupart des groupes de Fungi possèdent une bêta-oxydation mitochondriale. Ce travail met également en évidence la diversité des processus de bêta-oxydation chez les champignons, en corrélation avec leur utilisation des acides gras comme source dénergie et de carbone. De plus, nous avons étudié le composant clef de la voie de bêta-oxydation mitochondriale, lacyl-CoA déshydrogénase (ACAD), dans 250 espèces, couvrant les 3 domaines de la vie, en combinant la prédiction de la localisation subcellulaire avec la classification en sous-familles et linférence phylogénétique. Notre étude suggère que les gènes ACAD font partie dune ancienne famille qui a adopté des stratégies évolutionnaires innovatrices afin de générer un large ensemble denzymes susceptibles dutiliser la plupart des acides gras et des acides aminés. Finalement, afin de permettre la prédiction de protéines mitochondriales à partir de données autres que les séquences génomiques, nous avons développé le logiciel TESTLoc qui utilise comme données des Expressed Sequence Tags (ESTs). La performance de TESTLoc est significativement supérieure à celle de tout autre outil de prédiction connu. En plus de fournir deux nouveaux outils de prédiction de la localisation subcellulaire utilisant différents types de données, nos travaux démontrent comment lassociation de la prédiction de la localisation subcellulaire à dautres méthodes danalyse in silico permet daméliorer la connaissance des protéines mitochondriales. De plus, ces travaux proposent des hypothèses claires et faciles à vérifier par des expériences, ce qui présente un grand potentiel pour faire progresser nos connaissances des métabolismes mitochondriaux.

Évaluation des effets de l'utilisation des aides à la mobilité motorisées chez les personnes âgées de plus de 50 ans

Le vieillissement démographique augmente rapidement la représentation des personnes âgées de plus de 50 ans parmi les utilisateurs d’aides à la mobilité motorisées (AMMs), telles que le fauteuil roulant motorisé et le quadriporteur. Le but général de la thèse est de rendre compte d’une démarche d’analyse des effets des AMMs au cours des premiers 18 mois d’utilisation chez les adultes d’âge moyen et les aînés. Notre question de recherche concerne la nature et l'importance des effets sur le fonctionnement, la pertinence sociale et le bien-être subjectif, ainsi que les liens entre les divers facteurs impliqués dans leur impact optimal. La thèse s’articule en trois volets, synthétique, méthodologique et analytique, dont les principaux résultats sont présentés dans quatre articles scientifiques. Le volet synthétique comprend une recension systématique qui révèle la représentation marginale des personnes âgées de plus de 50 ans dans les publications scientifiques sur les effets des AMMs et le faible niveau de preuve dans ce champ d’études. Les travaux liés à ce volet proposent également un cadre d’analyse reliant l’intention d’utiliser l’AMM, les habitudes de déplacements, les dimensions d’effets des AMMs sur le fonctionnement, la pertinence sociale et le bien-être subjectif, ainsi que quatre catégories de cofacteurs associés à l’utilisation (personne, aide technique, intervention, environnement). Le volet méthodologique assemble un dispositif de mesure comprenant 5 questionnaires et 18 indicateurs arrimés au cadre d’analyse et démontre l’applicabilité de l’ensemble des questionnaires pour une administration téléphonique. La validation transculturelle de deux questionnaires implique deux études réalisées auprès d’utilisateurs d’AMMs âgés de 50 à 84 ans (n=45). Ces travaux confirment la fidélité test-retest et l’équivalence des questionnaires traduits avec la version d’origine. Finalement, le volet analytique se concentre sur l’étude des habitudes de déplacements chez 3 cohortes (n=116) de personnes âgées de 50 à 89 ans, recrutées en fonction du stade d’utilisation de l’AMM. Les résultats suggèrent une amélioration de l’aire de mobilité après l’utilisation initiale ou long terme de l’AMM en comparaison avec une cohorte en attente de l’AMM, ainsi qu’une augmentation significative de la fréquence des déplacements autour du domicile et dans le voisinage. Trois facteurs associés à une aire de mobilité optimale, à savoir le genre, la nature des objectifs de participation de l’utilisateur et le type d’appareil utilisé, sont identifiés par des analyses de régression linéaires contrôlant pour l’âge. La thèse soutient l’importance de tenir compte de l’environnement et d’une combinaison de facteurs reliés à la personne et à l’aide technique pour saisir les effets des AMMs au cours des premiers mois d’utilisation. Ces résultats ouvrent la voie au suivi systématique des utilisateurs d’AMMs par les professionels de réadaptation, puisqu’ils confirment l’utilité du dispositif pour en mesurer les effets et ciblent les déterminants de la mobilité des utilisateurs d’AMMs âgés de plus de 50 ans.

Analyse de la performance du système portuaire de l'Arctique canadien

Les changements climatiques amènent des transformations profondes de l’environnement arctique. La diminution de l’étendue de la couverture de glace permet un accès facilité aux ressources naturelles et aux communautés nordiques. Au Canada, la région arctique est caractérisée par une géographie archipélagique et un réseau de transport rudimentaire. Le transport maritime est le mode privilégié pour l’acheminement du fret aux communautés et aux sites industriels de l’Arctique. La littérature scientifique présente des lacunes importantes au sujet de la navigation commerciale dans l’Arctique canadien. Peu d’études portent sur le trafic de ravitaillement en raison de son volume peu élevé et de la faible diversité des types de produits transportés, bien qu’il s’agisse d’une activité grandement significative pour les populations et l’économie du Nord. Cette recherche vise à combler cette lacune en dressant un portrait du transport maritime et de la performance des opérations portuaires dans l’Arctique canadien. L’étude est structurée en quatre parties. Une analyse du trafic et des échanges maritimes est d’abord réalisée sous trois échelles : internationale, nationale et intra-arctique. Ensuite, l’étude de la flotte et des routes fait ressortir la distribution géographique des transporteurs. Puis, la performance des ports est mesurée grâce à des indicateurs et un système de cotation. Finalement, une évaluation des opérations maritimes arctiques est menée par l’entremise d’informations récoltées lors d’entrevues avec les membres de l’industrie maritime, de conférences et de travail de terrain. Les sujets abordés concernent l’évolution de la desserte, les défis posés par la navigation en milieu arctique et le développement des ports du Nord canadien. Les résultats de l’étude mènent à la conclusion que le transport maritime dans l’Arctique est caractérisé par une croissance positive du volume acheminé et une implication profonde des transporteurs dédiés à la desserte nordique, mais des infrastructures portuaires et maritimes sous-développées.

Evaluation des effets analgésiques du meloxicam après des chirurgies orthopédiques chez le pigeon (Columba livia)

L’évaluation de la douleur chez les oiseaux est difficile, puisque la plupart se comportent comme des proies et ont tendance à masquer tout signe extérieur de douleur. Les doses et les drogues utilisées pour traiter la douleur des oiseaux sont la plupart du temps basées sur une extrapolation d’autres espèces, ainsi que sur l’expérience clinique. Peu d’études de pharmacocinétique, d’efficacité et de toxicité sont disponibles dans la littérature. La plupart des études rapportées utilisent des stimuli nociceptifs éloignés des douleurs cliniques, comme les stimuli électriques ou thermiques, qui sont difficilement extrapolables à des situations rencontrées en pratique. L’objectif de notre projet était d’évaluer les effets analgésiques de deux doses de meloxicam chez le pigeon à l’aide d‘un modèle de fracture du fémur. La douleur post-opératoire a été évaluée pendant les quatre premiers jours suivant la chirurgie par trois méthodes : le suivi du poids porté sur la patte opérée comparativement à l’autre patte, quatre différentes échelles descriptives de douleur et la réalisation d’éthogrammes à l’aide d’enregistrements vidéo. L’administration de 0,5 mg/kg PO q12h de meloxicam n’a pas permis de réduire significativement les indicateurs de douleur mesurés comparativement à un groupe témoin recevant de la saline. Les pigeons ayant reçu 2 mg/kg PO q12h de meloxicam ont montré une réduction significative des indicateurs de douleur mesurés par les différentes méthodes. Nos résultats suggèrent que l’administration de 2 mg/kg PO q12h aux pigeons suite à une chirurgie orthopédique procure une analgésie supérieure aux doses actuellement recommandées dans la littérature.

Exogeneity, weak identification and instrument selection in econometrics

La dernière décennie a connu un intérêt croissant pour les problèmes posés par les variables instrumentales faibles dans la littérature économétrique, c’est-à-dire les situations où les variables instrumentales sont faiblement corrélées avec la variable à instrumenter. En effet, il est bien connu que lorsque les instruments sont faibles, les distributions des statistiques de Student, de Wald, du ratio de vraisemblance et du multiplicateur de Lagrange ne sont plus standard et dépendent souvent de paramètres de nuisance. Plusieurs études empiriques portant notamment sur les modèles de rendements à l’éducation [Angrist et Krueger (1991, 1995), Angrist et al. (1999), Bound et al. (1995), Dufour et Taamouti (2007)] et d’évaluation des actifs financiers (C-CAPM) [Hansen et Singleton (1982,1983), Stock et Wright (2000)], où les variables instrumentales sont faiblement corrélées avec la variable à instrumenter, ont montré que l’utilisation de ces statistiques conduit souvent à des résultats peu fiables. Un remède à ce problème est l’utilisation de tests robustes à l’identification [Anderson et Rubin (1949), Moreira (2002), Kleibergen (2003), Dufour et Taamouti (2007)]. Cependant, il n’existe aucune littérature économétrique sur la qualité des procédures robustes à l’identification lorsque les instruments disponibles sont endogènes ou à la fois endogènes et faibles. Cela soulève la question de savoir ce qui arrive aux procédures d’inférence robustes à l’identification lorsque certaines variables instrumentales supposées exogènes ne le sont pas effectivement. Plus précisément, qu’arrive-t-il si une variable instrumentale invalide est ajoutée à un ensemble d’instruments valides? Ces procédures se comportent-elles différemment? Et si l’endogénéité des variables instrumentales pose des difficultés majeures à l’inférence statistique, peut-on proposer des procédures de tests qui sélectionnent les instruments lorsqu’ils sont à la fois forts et valides? Est-il possible de proposer les proédures de sélection d’instruments qui demeurent valides même en présence d’identification faible? Cette thèse se focalise sur les modèles structurels (modèles à équations simultanées) et apporte des réponses à ces questions à travers quatre essais. Le premier essai est publié dans Journal of Statistical Planning and Inference 138 (2008) 2649 – 2661. Dans cet essai, nous analysons les effets de l’endogénéité des instruments sur deux statistiques de test robustes à l’identification: la statistique d’Anderson et Rubin (AR, 1949) et la statistique de Kleibergen (K, 2003), avec ou sans instruments faibles. D’abord, lorsque le paramètre qui contrôle l’endogénéité des instruments est fixe (ne dépend pas de la taille de l’échantillon), nous montrons que toutes ces procédures sont en général convergentes contre la présence d’instruments invalides (c’est-à-dire détectent la présence d’instruments invalides) indépendamment de leur qualité (forts ou faibles). Nous décrivons aussi des cas où cette convergence peut ne pas tenir, mais la distribution asymptotique est modifiée d’une manière qui pourrait conduire à des distorsions de niveau même pour de grands échantillons. Ceci inclut, en particulier, les cas où l’estimateur des double moindres carrés demeure convergent, mais les tests sont asymptotiquement invalides. Ensuite, lorsque les instruments sont localement exogènes (c’est-à-dire le paramètre d’endogénéité converge vers zéro lorsque la taille de l’échantillon augmente), nous montrons que ces tests convergent vers des distributions chi-carré non centrées, que les instruments soient forts ou faibles. Nous caractérisons aussi les situations où le paramètre de non centralité est nul et la distribution asymptotique des statistiques demeure la même que dans le cas des instruments valides (malgré la présence des instruments invalides). Le deuxième essai étudie l’impact des instruments faibles sur les tests de spécification du type Durbin-Wu-Hausman (DWH) ainsi que le test de Revankar et Hartley (1973). Nous proposons une analyse en petit et grand échantillon de la distribution de ces tests sous l’hypothèse nulle (niveau) et l’alternative (puissance), incluant les cas où l’identification est déficiente ou faible (instruments faibles). Notre analyse en petit échantillon founit plusieurs perspectives ainsi que des extensions des précédentes procédures. En effet, la caractérisation de la distribution de ces statistiques en petit échantillon permet la construction des tests de Monte Carlo exacts pour l’exogénéité même avec les erreurs non Gaussiens. Nous montrons que ces tests sont typiquement robustes aux intruments faibles (le niveau est contrôlé). De plus, nous fournissons une caractérisation de la puissance des tests, qui exhibe clairement les facteurs qui déterminent la puissance. Nous montrons que les tests n’ont pas de puissance lorsque tous les instruments sont faibles [similaire à Guggenberger(2008)]. Cependant, la puissance existe tant qu’au moins un seul instruments est fort. La conclusion de Guggenberger (2008) concerne le cas où tous les instruments sont faibles (un cas d’intérêt mineur en pratique). Notre théorie asymptotique sous les hypothèses affaiblies confirme la théorie en échantillon fini. Par ailleurs, nous présentons une analyse de Monte Carlo indiquant que: (1) l’estimateur des moindres carrés ordinaires est plus efficace que celui des doubles moindres carrés lorsque les instruments sont faibles et l’endogenéité modérée [conclusion similaire à celle de Kiviet and Niemczyk (2007)]; (2) les estimateurs pré-test basés sur les tests d’exogenété ont une excellente performance par rapport aux doubles moindres carrés. Ceci suggère que la méthode des variables instrumentales ne devrait être appliquée que si l’on a la certitude d’avoir des instruments forts. Donc, les conclusions de Guggenberger (2008) sont mitigées et pourraient être trompeuses. Nous illustrons nos résultats théoriques à travers des expériences de simulation et deux applications empiriques: la relation entre le taux d’ouverture et la croissance économique et le problème bien connu du rendement à l’éducation. Le troisième essai étend le test d’exogénéité du type Wald proposé par Dufour (1987) aux cas où les erreurs de la régression ont une distribution non-normale. Nous proposons une nouvelle version du précédent test qui est valide même en présence d’erreurs non-Gaussiens. Contrairement aux procédures de test d’exogénéité usuelles (tests de Durbin-Wu-Hausman et de Rvankar- Hartley), le test de Wald permet de résoudre un problème courant dans les travaux empiriques qui consiste à tester l’exogénéité partielle d’un sous ensemble de variables. Nous proposons deux nouveaux estimateurs pré-test basés sur le test de Wald qui performent mieux (en terme d’erreur quadratique moyenne) que l’estimateur IV usuel lorsque les variables instrumentales sont faibles et l’endogénéité modérée. Nous montrons également que ce test peut servir de procédure de sélection de variables instrumentales. Nous illustrons les résultats théoriques par deux applications empiriques: le modèle bien connu d’équation du salaire [Angist et Krueger (1991, 1999)] et les rendements d’échelle [Nerlove (1963)]. Nos résultats suggèrent que l’éducation de la mère expliquerait le décrochage de son fils, que l’output est une variable endogène dans l’estimation du coût de la firme et que le prix du fuel en est un instrument valide pour l’output. Le quatrième essai résout deux problèmes très importants dans la littérature économétrique. D’abord, bien que le test de Wald initial ou étendu permette de construire les régions de confiance et de tester les restrictions linéaires sur les covariances, il suppose que les paramètres du modèle sont identifiés. Lorsque l’identification est faible (instruments faiblement corrélés avec la variable à instrumenter), ce test n’est en général plus valide. Cet essai développe une procédure d’inférence robuste à l’identification (instruments faibles) qui permet de construire des régions de confiance pour la matrices de covariances entre les erreurs de la régression et les variables explicatives (possiblement endogènes). Nous fournissons les expressions analytiques des régions de confiance et caractérisons les conditions nécessaires et suffisantes sous lesquelles ils sont bornés. La procédure proposée demeure valide même pour de petits échantillons et elle est aussi asymptotiquement robuste à l’hétéroscédasticité et l’autocorrélation des erreurs. Ensuite, les résultats sont utilisés pour développer les tests d’exogénéité partielle robustes à l’identification. Les simulations Monte Carlo indiquent que ces tests contrôlent le niveau et ont de la puissance même si les instruments sont faibles. Ceci nous permet de proposer une procédure valide de sélection de variables instrumentales même s’il y a un problème d’identification. La procédure de sélection des instruments est basée sur deux nouveaux estimateurs pré-test qui combinent l’estimateur IV usuel et les estimateurs IV partiels. Nos simulations montrent que: (1) tout comme l’estimateur des moindres carrés ordinaires, les estimateurs IV partiels sont plus efficaces que l’estimateur IV usuel lorsque les instruments sont faibles et l’endogénéité modérée; (2) les estimateurs pré-test ont globalement une excellente performance comparés à l’estimateur IV usuel. Nous illustrons nos résultats théoriques par deux applications empiriques: la relation entre le taux d’ouverture et la croissance économique et le modèle de rendements à l’éducation. Dans la première application, les études antérieures ont conclu que les instruments n’étaient pas trop faibles [Dufour et Taamouti (2007)] alors qu’ils le sont fortement dans la seconde [Bound (1995), Doko et Dufour (2009)]. Conformément à nos résultats théoriques, nous trouvons les régions de confiance non bornées pour la covariance dans le cas où les instruments sont assez faibles.

Caractérisation d'une famille de récepteurs kinases impliqués dans le développement gamétophytique chez Arabidopsis thaliana

Au cours du développement des végétaux, de l’établissement de l’identité cellulaire des premiers organes au guidage du tube pollinique, la communication cellule à cellule est d’une importance capitale. En réponse, les voies de signalisation moléculaires sont élaborées pour la perception d’un signal extérieur et la transduction en une réponse génique via une cascade intracellulaire. Les récepteurs kinases font partie des protéines perceptrices des stimuli et constituent chez les plantes une catégorie de protéines avec une occurrence considérable, mais dont très peu d’informations détaillées sont disponibles à ce jour. Une famille de récepteurs kinases chez Arabidopsis thaliana, AtORK11 (Arabidopsis thaliana Ovule Receptor Kinase 11), a été identifiée par orthologie à un récepteur spécifique aux ovaires chez une solanacéee sauvage, Solanum chacoense. La fonction présumée de cette famille de récepteurs kinases de type leucine-rich repeat, suggérée par son patron d’expression, implique les événements relatifs au développement des gamétophytes et à la reproduction. Afin de caractériser la fonction des quatre gènes de la famille (AtORK11a, AtORK11b, AtORK11c et AtORK11d) une stratégie d’analyse de mutants d’insertion de l’ADN-T et d’évaluation du mode d’action par complémentation bimoléculaire par fluorescence (BiFC) a été entreprise. Aucune fonction précise n’a pu être attribuée aux doubles mutants d’insertion, par contre la surexpression d’une construction dominante négative indique un rôle dans le développement gamétophytique. Il a aussi été démontré que les quatre récepteurs peuvent interagir par homodimérisation aussi bien que par hétérodimérisation. Une hypothèse de redondance fonctionnelle est ainsi mise à jour parmi la famille des gènes AtORK11.

Relation entre statut socio-économique et incidence du cancer du poumon dans le contexte d’une étude cas-témoins montréalaise

Des études ont observé que le statut socio-économique (SSE) est inversement associé avec le risque de cancer du poumon. Cette thèse approfondit différents aspects de la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon afin de contribuer à la compréhension des facteurs influençant le risque de cette maladie. Son objectif général consiste à étudier les associations entre le SSE et le risque de cancer du poumon en fonction à la fois : 1) de l’indicateur du SSE ; 2) des types d’ajustement pour le tabagisme, et ; 3) des facteurs de risque intermédiares potentiels de l’association entre le SSE et le cancer du poumon. Les données d’une vaste étude cas-témoins menée à Montréal entre 1996 et 2002 et portant sur l’identification de facteurs environnementaux impliqués dans l’étiologie du cancer du poumon ont été utilisées. L’échantillon analysé était constitué de 1203 cas (738 hommes et 465 femmes) diagnostiqués en 1996-1997 dans les 18 principaux hôpitaux du Grand Montréal et 1513 témoins (899 hommes et 614 femmes). Les témoins, recrutés au hasard à partir de la liste électorale, ont été appariés aux cas selon l’âge, le sexe et le district électoral. Les sujets ont été interviewés afin de colliger de l’information entre autres sur les caractéristiques sociodémographiques et économiques, les habitudes de tabagisme, l‘histoire professionnelle et l’alimentation. Une collecte de données additionnelle a été effectuée spécifiquement pour la présente thèse. En effet, l’évaluation foncière de la résidence correspondant à l’adresse de chacun des sujets à l’entrevue a été obtenue à partir des bases de données publiques de la ville de Montréal. Le premier article portait sur la comparaison de différents indices de disponibilité financière chacun en 5 catégories: un indice de valeur résidentielle, le revenu médian issu des données du recensement et le revenu familial auto-rapporté. En comparant au revenu familial auto-rapporté, une très bonne concordance a été obtenue pour 73% et 64% des individus respectivement pour l’indice de valeur résidentielle et le revenu du recensement. Le Kappa pondéré était plus élevé pour la comparaison du revenu familial auto-rapporté avec l’indice de valeur résidentielle (Kappap=0.36, IC 95%: 0.31-0.40) qu’avec le revenu médian issu du recensement (Kappap=0.22, IC 95%: 0.17-0.27). Le choix d’un indice dépend toutefois des objectifs et de la faisabilité de son utilisation dans la population étudiée. Le deuxième article présentait les associations entre les trois indices de disponibilité financière et le risque de cancer du poumon. Les fortes associations observées initialement sont disparues après un ajustement pour plusieurs dimensions du tabagisme. Ce dernier jouait un rôle de grande importance dans la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon. Finalement, les facteurs de risque intermédiares des associations entre trois différentes dimensions du SSE – éducation, revenu, classe professionnelle – ont été étudiés. Les résultats ont suggéré que les 3 facteurs de risque intermédiares potentiels étudiés: tabagisme, consommation de fruits et légumes riches en caroténoïdes, expositions professionnelles avaient un effet médiateur indépendant dans la relation entre le SSE et le cancer du poumon. Le plus important médiateur était le tabagisme, suivi de l’alimentation et à un degré moindre, les expositions professionnelles. Il nous paraît particulièrement pertinent d‘évaluer différents indicateurs du SSE lorsque possible, et d’effectuer un ajustement détaillé pour le tabagisme lorsque la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon est étudiée. Une bonne connaissance et la prise en compte des facteurs de risque intermédiares sont essentielles à la formulation des mesures de prévention du cancer du poumon.

Recherche économique en santé cardiovasculaire

Les nouvelles technologies médicales contribuent aux dépenses en santé qui ne cessent de croître, alors que les budgets se trouvent limités. L’évaluation économique des technologies devraient permettre d’identifier quelles sont celles qui sont les plus rentables. Malgré cela, plusieurs technologies dont le rapport coût-efficacité reste plutôt limite ou défavorable sont utilisées en médecine moderne et remboursées par notre système public de santé. Ce mémoire se concentre sur deux technologies en santé cardiovasculaire dont le rapport coût-efficacité est plutôt limite mais qui sont fréquemment utilisées au Canada; les tuteurs médicamentés ou pharmaco-actifs et les défibrillateurs cardiaques implantables (DCI). Nous avons fait une évaluation contingente de ces technologies dans le but d’examiner si ce type d’évaluation économique complémentaire pouvait procurer un point de vue nouveau sur la valeur économique et sociétaire des ces technologies. Les résultats de ces deux évaluations indiquent que les patients accordent une grande importance aux bénéfices que procurent ces deux technologies. Nos résultats soutiennent les politiques de santé actuelles de rembourser de façon libérale ces deux technologies.

Identification des pratiques, défis et solutions rencontrés dans l’évaluation de protocoles de recherche en neuroimagerie

Les récents progrès en neuroimagerie ont permis, au cours des dernières années, de faire avancer les connaissances sur les maladies neurologiques et psychiatriques en offrant la possibilité de mieux comprendre l’évolution des maladies neurodégénératives et la nature du comportement, des émotions, de la personnalité, et de la cognition. Plusieurs défis éthiques ont émergés suite à l’utilisation de ces nouvelles technologies d’imagerie cérébrale. La perspective des chercheurs concernant les pratiques d’évaluation des protocoles de recherche en neuroimagerie ainsi que les défis éthiques, sociaux et légaux auxquels font face les chercheurs n'ont pas encore été étudiés, même s’ils constituent des acteurs clés. Nous avons entrepris une étude empirique sur les perspectives des chercheurs quant au processus d'évaluation par les comités d’éthique de la recherche (CÉR) afin d’examiner les enjeux éthiques, légaux et sociaux liés à la pratique de la neuroimagerie au Canada. Pour ce faire, nous avons expédié un questionnaire en ligne et réalisé des entrevues semi-structurées avec des chercheurs en neuroimagerie et des présidents des CÉR. Les entrevues ont été transcrites et analysées à l'aide du logiciel d'analyse qualitative Nvivo. Nos résultats ont mis en lumière plusieurs aspects éthiques légaux et sociaux suscitant une attention particulière afin de remédier aux défis actuels dans la recherche en neuroimagerie ainsi qu’au processus d’évaluation de la recherche par les CÉR. Nos données comportent également des recommandations provenant des chercheurs eux-mêmes afin d'améliorer le processus d'évaluation. Finalement, notre propre expérience avec cette étude multicentrique nous a permis de constater plusieurs des défis mentionnés par les chercheurs.

La pratique médicale des omnipraticiens : influence des contextes organisationnel et géographique

L’utilisation des services de santé est au centre de l’organisation des soins. La compréhension des processus qui déterminent cette utilisation est essentielle pour agir sur le système de santé et faire en sorte qu’il réponde mieux aux besoins de la population. L’objectif de cette thèse est de comprendre le phénomène complexe qu’est l’utilisation des services de santé en s’intéressant à la pratique des médecins omnipraticiens. En nous appuyant sur le cadre théorique de Donabedian, nous décomposons les déterminants de l’utilisation des services de santé en trois niveaux : le niveau individuel, le niveau organisationnel, et le niveau environnemental. Pour tenir compte de la complexité des phénomènes de cette étude nous proposons de nous appuyer sur l’approche configurationnelle. Notre question de recherche est la suivante : dans quelle mesure le mode d’exercice des omnipraticiens influence-t-il la prestation des services et comment l’environnement géographique et la patientèle modulent-ils cette relation ? Nous avons utilisé des bases de données jumelées du Collège des médecins du Québec, de la Régie d’assurance maladie du Québec et de la banque de données iCLSC. Notre échantillon est constitué des médecins omnipraticiens de l’année 2002, ayant satisfait aux critères d’inclusion, ce qui représente près de 70% de la population totale. Des analyses de correspondances multiples et des classifications ascendantes hiérarchiques ont été utilisées pour réaliser la taxonomie des modes d’exercice et des contextes géographiques. Nous avons construit des indicateurs d’utilisation des services de santé pour apprécier la continuité, la globalité, l’accessibilité et la productivité. Ces indicateurs ont été validés en les comparant à ceux d’une enquête populationnelle. Nous présentons tout d’abord les modes d’exercice des médecins qui sont au nombre de sept. Deux modes d’exercice à lieu unique ont émergé : le mode d’exercice en cabinet privé d'une part, caractérisé par des niveaux de continuité et productivité élevés, le mode d’exercice en CLSC d'autre part présentant un niveau de productivité faible et des niveaux de globalité et d'accessibilité légèrement au-dessus de la moyenne. Dans les cinq autres modes d’exercice, les médecins exercent leur pratique dans une configuration de lieux. Deux modes d’exercice multi-institutionnel réunissent des médecins qui partagent leur temps entre les urgences, les centres hospitaliers et le cabinet privé ou le CLSC. Les médecins de ces deux groupes présentent des niveaux d’accessibilité et de productivité très élevés. Le mode d’exercice le moins actif réunit des médecins travaillant en cabinet privé et en CHLSD. Leur niveau d’activité est inférieur à la moyenne. Ils sont caractérisés par un niveau de continuité très élevé. Le mode d’exercice ambulatoire regroupe des médecins qui partagent leur pratique entre le CLSC, le cabinet privé et le CHLSD. Ces médecins présentent des résultats faibles sur tous les indicateurs. Finalement le mode d’exercice hospitaliste réunit des médecins dont la majorité de la pratique s’exerce en milieu hospitalier avec une petite composante en cabinet privé. Dans ce mode d’exercice tous les indicateurs sont faibles. Les analyses ont mis en évidence quatre groupes de territoires de CSSS : les ruraux, les semi-urbains, les urbains et les métropolitains. La prévalence des modes d’exercice varie selon les contextes. En milieu rural, le multi-institutionnel attire près d’un tiers des médecins. En milieu semi-urbain, les médecins se retrouvent de façon plus prédominante dans les modes d’exercice ayant une composante CLSC. En milieu urbain, les modes d’exercice ayant une composante cabinet privé attirent plus de médecins. En milieu métropolitain, les modes d’exercice moins actif et hospitaliste attirent près de 40% des médecins. Les omnipraticiens se répartissent presque également dans les autres modes d’exercice. Les niveaux des indicateurs varient en fonction de l’environnement géographique. Ainsi l’accessibilité augmente avec le niveau de ruralité. De façon inverse, la productivité augmente avec le niveau d’urbanité. La continuité des soins est plus élevée en régions métropolitaines et rurales. La globalité varie peu d’un contexte à l’autre. Pour pallier à la carence de l’analyse partielle de l’organisation de la pratique des médecins dans la littérature, nous avons créé le concept de mode d’exercice comme la configuration de lieux professionnels de pratique propre à chaque médecin. A notre connaissance, il n’existe pas dans la littérature, d’étude qui ait analysé simultanément quatre indicateurs de l’utilisation des services pour évaluer la prestation des services médicaux, comme nous l’avons fait. Les résultats de nos analyses montrent qu’il existe une différence dans la prestation des services selon le mode d’exercice. Certains des résultats trouvés sont documentés dans la littérature et plus particulièrement quand il s’agit de mode d’exercice à lieu unique. La continuité et la globalité des soins semblent évoluer dans le même sens. De même, la productivité et l’accessibilité sont corrélées positivement. Cependant il existe une tension, entre les premiers indicateurs et les seconds. Seuls les modes d’exercice à lieu unique déjouent l’arbitrage entre les indicateurs, énoncé dans l’état des connaissances. Aucun mode d’exercice ne présente de niveaux élevés pour les quatre indicateurs. Il est donc nécessaire de travailler sur des combinaisons de modes d’exercice, sur des territoires, afin d’offrir à la population les services nécessaires pour l’atteinte concomitante des quatre objectifs de prestation des services. Les modes d’exercice émergents (qui attirent les jeunes médecins) et les modes d’exercice en voie de disparition (où la prévalence des médecins les plus âgés est la plus grande) sont préoccupants. A noter que les modes d’exercice amenés à disparaître répondent mieux aux besoins de santé de la population que les modes d’exercice émergents, au regard de tous nos indicateurs. En conclusion, cette thèse présente trois contributions théoriques et trois contributions méthodologiques. Les implications pour les recherches futures et la décision indiquent que, si aucune mesure n’est mise en place pour renverser la tendance, le Québec risque de vivre des pénuries dans la prestation des services en termes de continuité, globalité et accessibilité.

Le secret bancaire et l'entraide internationale

Parmi les indicateurs de la mondialisation, le secret bancaire est au centre d'un débat animé en ce moment historique, caractérisé par la globalisation de l'économie, les exigences de sécurité croissantes, l'urgence de la lutte contre le blanchiment des capitaux provenant d’activités criminelles et l’internationalisation expansive des réseaux bancaires. La tendance vers le renforcement de la coopération internationale, met en discussion la forte sauvegarde du secret bancaire de plusieurs pays. La question dirimante est plutôt claire. Il s'agit, effectivement, de savoir jusqu'à quel point le secret, dans sa conception la plus inextensible et inflexible, devient par contre un instrument décisif pour contourner les règles communes,faire une concurrence déloyale sur les marchés et assurer des véritables crimes, par exemple de type terroriste. Pour faire évoluer les situations jugées problématiques, la démarche parallèle des trois organismes BÂLE, l’OCDE puis le GAFI est d’autant plus significative, qu’elle a été inspirée par les préoccupations exprimées au sein du G7 sur les dangers que présenteraient pour l’économie internationale certaines activités financières accomplies sur et à partir de ces territoires. L’ordre public justifie aussi la mise en place de mesures particulières en vue d’enrayer le blanchiment des capitaux provenant du trafic des stupéfiants. Selon les pays, des systèmes plus ou moins ingénieux tentent de concilier la nécessaire information des autorités publiques et le droit au secret bancaire, élément avancé de la protection de la vie privée dont le corollaire est, entre autres, l’article 7 et 8 de la Charte canadienne des droits et libertés et l’article 8 de la Convention européenne de sauvegarde des droits de l’homme et des libertés fondamentales du citoyen, et donc de l’atteinte à ces libertés. Nous le verrons, les prérogatives exorbitantes dont bénéficient l’État, l’administration ou certains tiers, par l’exercice d’un droit de communication et d’échange d’information, constituent une véritable atteinte au principe sacré de la vie privée et du droit à la confidentialité. Cette pénétration de l’État ou de l’administration au coeur des relations privilégiées entre la banque et son client trouve certainement une justification irréfutable lorsque la protection est celle de l’intérêt public, de la recherche d’une solution juridique et judiciaire. Mais cela crée inévitablement des pressions internes et des polémiques constantes,indépendamment de l’abus de droit que l’on peut malheureusement constater dans l’usage et l’exercice de certaines prérogatives.