955 resultados para IL-5


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Affiliation: Unité de recherche en Arthrose, Centre de recherche du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Hôpital Notre-Dame

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Tesis (Doctorado en Ciencias con Especialidad en Microbiología) UANL

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Les actions thérapeutiques des antidépresseurs, disponibles actuellement, requièrent plusieurs semaines de traitement. Ce délai est dû aux adaptations des sites pré et post-synaptiques qui, respectivement, augmentent la disponibilité synaptique des monoamines sérotonine et noradrénaline (5-HT et NA), et entraînent les changements neuroplastiques modifiant la fonction neuronales dans les régions limbiques. Il a été récemment observé, chez un modèle animal de dépression, que l’agoniste RS67333 des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4 produisait des changements comportementaux, électrophysiologiques, cellulaires et biochimiques, tel qu’observé chez les antidépresseurs. Ces changements apparaissent seulement après 3 jours de traitement tandis que les antidépresseurs nécessitent souvent plusieurs semaines. De plus, l’activation des récepteurs 5-HT4 ne générait pas de tolérance, et cela pendant 21 jours de traitement. Seulement, les propriétés de signalisation et de régulation de ces récepteurs sont très loin d’êtres établies. Nous avons alors voulu mieux caractériser ces deux aspects de leur fonction, en se concentrant d’avantage sur les isoformes a et b, fortement exprimés dans le système limbique. Pour cela, nous avons voulu évaluer d’abord leur capacité de production d’AMPc dans un système hétérologue. Les essais d’accumulation d’AMPc démontrent que les deux isoformes sont capables de moduler positivement et négativement des niveaux d’AMPc en présence de 5-HT. Par contre, la stimulation au RS67333 induit seulement une augmentation du niveau d’AMPc dans les deux cas. Ensemble, ces observations indiquent que les deux isoformes sont capables de coupler à l’adénylate cyclase à travers les protéines Gαs et Gαi. La quantification des récepteurs internalisés a montré que l’isoforme b internalisait plus efficacement que l’isoforme a suite à l’incubation à la 5-HT (61 ± 3 % pour le b vs 40 ± 2 % pour le a). Les protéines kinases PKA et PKC n’étaient pas impliquées dans cette différence, toutefois, la PKC a été trouvée essentielle à l’internalisation des deux isoformes. L’internalisation de l’isoforme b par 5-HT n’a pas été affecté par la surexpression de forme inactive de GRK2 (GRK2- K220R) et a été partiellement inhibé par un mutant négative de la β-arrestine (βarr(319-418)), tandis que l’internalisation de l’isoforme a a été bloquée par les deux. Ces observations indiquent que les mécanismes d’internalisation des deux isoformes du récepteur 5-HT4 les plus abondants dans le système nerveux central sont distincts. Des comportements spécifiques à chaque isoforme ont aussi été constatés au niveau de la régulation fonctionnelle suite à l’exposition au RS67333, qui désensibilise seulement l’isoforme b. D’après nos observations, nous avons conclu que les isoformes a et b diffèrent dans leur propriétés de signalisation et de régulation. L’incapacité du RS67333 à désensibiliser l’isoforme a fournit un substrat moléculaire pour les effets antidépressifs prolongés de cet agoniste dans les études pré-cliniques.

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Cette présente recherche vise à défendre le point de vue selon lequel le don de l’Esprit dans le récit de la Pentecôte (Ac 2, 1-13) s’interprète principalement comme l’investissement d’une puissance habilitant au témoignage. À cette fin, nous posons l’hypothèse que le contenu d’Ac 2, 17-21 est un axe fondamental de la théologie pneumatique de l’œuvre lucanienne, lequel interprète la manifestation pentecostale dans une perspective prophétique. La démonstration se fait par le biais d’une analyse rédactionnelle d’Ac 2, 17-21, une citation de Jl 3,1-5 insérée dans un discours explicatif de Pierre du phénomène pentecostal. Nous examinons d’abord le lieu d’inscription de ce passage dans l’œuvre lucanienne afin d’évaluer la valeur stratégique de son emplacement (chapitre 1). Nous étudions ensuite l’interprétation que fait Luc de cette prophétie pour en venir à la conclusion qu’il envisage l’intervention de l’Esprit essentiellement dans une perspective d’habilitation à la prophétie (chapitre 2). Nous vérifions cette première conclusion dans l’Évangile de Luc (chapitre 3); puis ensuite dans les Actes des Apôtres (chapitre 4). Nous en arrivons ainsi à établir un parallélisme entre les étapes initiatiques du ministère de Jésus dans le troisième évangile et celui des disciples dans les Actes, pour y découvrir que, dans les deux cas, l’effusion de l’Esprit habilite à l’activité prophétique. Le ministère des disciples s’inscrit de la sorte dans le prolongement de celui du Maître. Nous soutenons, en fait, que tout le discours pneumatique de l’Évangile de Luc converge vers l’effusion initiale de l’Esprit sur les disciples dans le récit pentecostal, d’une part, et que cette effusion jette un éclairage sur l’ensemble de l’œuvre missionnaire des Actes, d’autre part. Bref, le passage explicatif du phénomène pentecostal, en l’occurrence Ac 2, 17-21, met en lumière un axe central des perspectives de Luc sur l’Esprit : Il s’agit de l’Esprit de prophétie. Dans cette optique, l’effusion de l’Esprit à la Pentecôte s’interpréterait essentiellement comme l’investissement du croyant d’une puissance en vue du témoignage.

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Doctorat réalisé en cotutelle avec le laboratoire de François Payre au Centre de Biologie du Développement à Toulouse, France (Université de Toulouse III - Paul Sabatier)

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Ce mémoire tente de comprendre comment l’enfant en bas âge construit son espace relationnel en lien avec l’ordinateur, en s’inspirant de la nouvelle sociologie de l’enfance qui reconnaît celui-ci comme un acteur socialement compétent ayant un pouvoir de création. Suite à une série d’entrevues, faites auprès de six jeunes enfants, il semble que ces derniers peuplent leur espace relationnel en attribuant des rôles à ceux qui les entourent (joueur, travailleur, enseignant, apprenant, etc.). Poussant un peu plus loin ma réflexion, trois dimensions se sont démarquées, venant agir comme liants des multiples trajectoires (Massey, 2005) qui coïncident et, par conséquent, forment l’espace relationnel de l’enfant: l’inconciliabilité, l’émancipation et l’affectivité. Ces trois dimensions sont à mon avis essentielles pour comprendre pleinement comment l’enfant conçoit et vit ses relations autour de l’ordinateur.

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Les antidépresseurs actuels sont très similaires au niveau de leur mécanisme d’action et sont plus ou moins efficaces. Un des problèmes majeurs est leur long temps de latence à fournir une action thérapeutique dû aux adaptations des sites pré et post synaptiques. Dans un modèle animal, nous avons récemment découvert que l’agoniste RS67333 des récepteurs 5-HT4 était en mesure de produire en trois jours les mêmes effets antidépresseurs qui normalement prennent de deux à trois semaines à apparaître avec les antidépresseurs actuellement disponibles. De plus, nous avons constaté que les effets antidépresseurs de cet agoniste possédaient une résistance à la tolérance. Il y a d’autres agonistes du même récepteur, tel que le prucalopride qui ne produit pas d’effets antidépresseurs comme RS67333. Étant donné que l’efficacité du Prucalopride à stimuler les 5-HT4Rs est similaire sinon plus grande que celle de RS67333, nous avons énoncé l’hypothèse que le récepteur 5-HT4 pourrait adopter différentes conformations actives suite à son activation par différents agonistes. Nous avons ainsi décidé d’explorer les principales réponses fonctionnelles des récepteurs 5-HT4B en observant leurs propriétés de régulation et de signalisation. Nous avons montré que l’isoforme B du récepteur 5-HT4, étant hautement exprimé dans le système limbique, détient une signalisation et une régulation différentes dépendant du ligand activateur. Nos résultats indiquent que chacun des agonistes testés (5-HT, RS67333, ML10302, Zacopride, Prucalopride) modulent distinctivement la production d’AMPc et l’internalisation du récepteur. Les résultats nous ont clairement permis de déterminer que les agonistes possèdent une efficacité et ou puissance différentes les uns par rapport aux autres. De plus, l’ordre d’efficacité des agonistes à moduler la voie de l’AMPc était (Prucalopride > Zacopride = ML10302 = 5-HT > RS67333) et est différente de leur ordre d’efficacité à induire la régulation du récepteur par internalisation (5-HT > Zacopride > Prucalopride > ML10302 = RS67333). Ainsi, nous avons montré que les 5-HT4Rs adoptent des conformations qui sont ligand-spécifiques. Cela implique que la sélectivité fonctionnelle serait un facteur important à considérer dans les mécanismes d’action antidépresseur des agonistes de ce récepteur.