999 resultados para Homeostase Teses
Resumo:
RESUMO: As clulas eucariticas evoluram um sistema de sinalizao complexo que lhes permite responder aos sinais extracelulares e intracelulares. Desta forma, as vias de sinalizao so essenciais para a sobrevivncia da clula e do organismo, uma vez que regulam processos fundamentais, tais como o desenvolvimento, o crescimento, a imunidade, e a homeostase dos tecidos. A via de transduo de sinal Hedgehog (Hh) envolve o receptor Patched1 (Ptch1), que tem um efeito inibidor sobre a protena Smoothened (Smo) na ausncia dos seus ligandos, as protenas Sonic hedgehog (Shh). Estas protenas so reguladores fundamentais do desenvolvimento embrionrio, como ilustrado pelas malformaes drsticas observadas em embries humanos e de murganho com perturbaes da transduo de sinal da via Hh e que incluem polidactilia, defeitos craniofaciais e malformaes sseas. Igualmente importantes so as consequncias da ativao inapropriada da via de sinalizao Hh na formao de tumores. Curiosamente, os componentes desta via localizam-se nos clios primrios. Alm disso, demonstrou-se que esta localizao crucial para a sinalizao atravs da via Hh. Na presena dos ligandos, Ptch1 internalizado e destinado a degradao ou sequestrado num compartimento da clula de onde no pode desempenhar o seu papel inibitrio. A protena Arl13b uma pequena GTPase pertencente famlia Arf/Arl da superfamlia Ras de pequenas GTPases e foi implicada no sndrome de Joubert, uma ciliopatia caracterizada por ataxia congnita cerebelar, hipotonia, atrso mental e cardiopatia congnita. Murganhos deficientes para Arl13b, chamado hennin (hnn) morrem morrem prematuramente ao dia 13,5 de gestao (E13,5) e exibem anomalias morfolgicas nos clios que levam interrupo da sinalizao Hh. Alm disso, a Arl13b est diretamente envolvida na regulao da via Hh, controlando a localizao de vrios componentes desta via nos clios primrios. Neste trabalho, mostramos que a Arl13b se localiza em circular dorsal ruffles (CDRs), que so estruturas de actina envolvidas em macropinocitose e internalizao de recetores, e que regula a sua formao. Alm disso, aprofundmos o conhecimento do processo de ativao da via de sinalizao Hh, mostrando que as CDRs sequestram seletivamente e internalizam o recetor Ptch1. As CDRs formam-se minutos aps ativao da via por ligandos Shh ou pelo agonista de Smo SAG e continuam a ser formadas a partir da, sugerindo uma induo contnua da reorganizao do citoesqueleto de actina quando a via est ativada. Observmos ainda que a inibio da formao de CDRs atravs do silenciamento de WAVE1, uma protena necessria para a formao destas estruturas, resulta na diminuio da ativao da via de sinalizao Hh. Alm disso, o bloqueio da macropinocitose, que se segue ao fecho das CDRs, atravs do silenciamento de uma protena necessria para a ciso de macropinossomas, nomeadamente a protena BARS, tem um efeito semelhante. Estes resultados sugerem que as CDRs e a macropinocitose so necessrias para a ativao da via de sinalizao Hh e indicam que esta via de internalizao controla os nveis de sinal Hh. Durante o desenvolvimento, as clulas proliferativas dependem do clio primrio para a transduo de vrias vias de sinalizao. A via Hh induz a diferenciao do msculo cardaco. Por conseguinte, os murganhos deficientes na via de sinalizao Hh exibem uma variedade de defeitos de lateralidade, incluindo alterao do looping do corao, como pode ser visto em murganhos deficientes para Arl13b. Por conseguinte, investigmos o papel da Arl13b no desenvolvimento do corao. Mostramos que a Arl13b altamente expressa no corao de embries de murganho e de murganhos adultos ao nvel do mRNA e da protena. Alm disso, o perfil de distribuio da Arl13b no corao segue o dos clios primrios, que so essenciais para o desenvolvimento cardaco. Coraes de murganhos hnn no estadio E12,5 mostram um canal trio-ventricular aberto, espessamento da camada compacta ventricular e aumento do ndice mittico no ventrculo esquerdo. Alm disso, um atraso de 1 a 2 dias no desenvolvimento observado em coraes de murganhos hnn, quando comparados com controlos selvagens no estadio E13,5. Assim, estes resultados sugerem que a Arl13b necessria para o desenvolvimento embrionrio do corao e que defeitos cardacos podem contribuir para a letalidade embrionria de murganhos hnn. Em suma, foi estabelecido um novo mecanismo para a regulao dos nveis de superfcie do recetor Ptch1, que envolve a remodelao do citoesqueleto de actina e a formao de CDRs aps a ativao da via de sinalizao Hh. Este mecanismo permite um feedback negativo que evita a represso excessiva da via atravs da remoo de Ptch1 da superfcie da clula. Alm disso, determinou-se que uma mutao de perda de funo na Arl13b causa defeitos cardacos durante o desenvolvimento, possivelmente relacionados com a associao dos defeitos em clios primrios e na sinalizao Hh, existentes em murganhos deficientes para Arl13b. A via de sinalizao Hh tem tido um papel central entre as vias de sinalizao, uma vez que a sua regulao crucial para o funcionamento apropriada da clula. Assim, a descoberta de um novo mecanismo de trfego atravs de macropinocitose e CDRs que controla a ativao e represso da via de sinalizao Hh traz novas perspetivas de como esta via pode ser regulada e pode ainda conduzir identificao de novos alvos e estratgias teraputicas. --------------------ABSTRACT: Eukaryotic cells have evolved a complex signaling system that allows them to respond to extracellular and intracellular cues. Signaling pathways are essential for cell and organism survival, since they regulate fundamental processes such as development, growth, immunity, and tissue homeostasis. The Hedgehog (Hh) pathway of signal transduction involves the receptor Patched1 (Ptch1), which has an inhibitory effect on Smoothened (Smo) in the absence of its ligands, the Sonic hedgehog (Shh) proteins. These proteins are fundamental regulators of embryonic development, as illustrated by the dramatic malformations seen in human and mouse embryos with perturbed Hh signal transduction that include polydactyly, craniofacial defects and skeletal malformations. Equally important are the consequences of inappropriate activation of the Hh signaling response in tumor formation. Interestingly, the components of this pathway localize to primary cilia. Moreover, it has been shown that this localization is crucial for Hh signaling. However, in the presence of the ligands, Ptch1 is internalized and destined for degradation or sequestered in a cell compartment where it no longer can play its inhibitory role. ADP-ribosylation factor-like (Arl) 13b, a small GTPase belonging to Arf/Arl family of the Ras superfamily of small GTPases has been implicated in Joubert syndrome, a ciliopathy characterized by congenital cerebellar ataxia, hypotonia, intellectual disability and congenital heart disease. Arl13b-deficient mice, called hennin (hnn) die at embryonic day 13.5 (E13.5) and display morphological abnormalities in primary cilia that lead to the disruption of Hh signaling. Furthermore, Arl13b is directly involved in the regulation of Hh signaling by controlling the localization of several components of this pathway to primary cilia. Here, we show that Arl13b localizes to and regulates the formation of circular dorsal rufles (CDRs), which are actin-basedstructures known to be involved in macropinocytosis and receptor internalization. Additionally, we extended the knowledge of the Hh signaling activation process by showing that CDRs selectively sequester and internalize Ptch1 receptors. CDRs are formed minutes after Hh activation by Shh ligands or the Smo agonist SAG and keep being formed thereafter, suggesting a continuous induction of actin reorganization when the pathway is switched on. Importantly, we observed that disruption of CDRs by silencing WAVE1, a protein required for CDR formation, results in down-regulation of Hh signaling activation. Moreover, the blockade of macropinocytosis, which follows CDR closure, through silencing of a protein necessary for the fission of macropinosomes, namely BARS has a similar effect. These results suggest that CDRs and macropinocytosis are necessary for activation of Hh signaling and indicate that this pathway of internalization controls Hh signal levels. During development, proliferating cells rely on the primary cilium for the transduction of several signaling pathways. Hh induces the differentiation of cardiac muscle. Accordingly, Hh-deficient mice display a variety of laterality defects, including alteration of heart looping, as seen in Arl13b-deficient mice. Therefore, we investigated the role of Arl13b in heart development. We show that Arl13b is highly expressed in the heart of both embryonic and adult mice at mRNA and protein levels. Also, Arl13b localization profile mimics that of primary cilia, which have been shown to be essential to early heart development. E12.5 hnn hearts show an open atrioventricular channel, increased thickening of the ventricular compact layer and increased mitotic index in the left ventricle. Moreover, a delay of 1 to 2 days in development is observed in hnn hearts, when compared to wild-type controls at E13.5. Hence, these results suggest that Arl13b is necessary for embryonic heart development and that cardiac defects might contribute to the embryonic lethality of hnn mice. Altogether, we established a novel mechanism for the regulation of Ptch1 surface levels, involving cytoskeleton remodeling and CDR formation upon Hh signaling activation. This mechanism allows a negative feedback loop that prevents excessive repression of the pathway by removing Ptch1 from the cell surface. Additionally, we determined that the Arl13b loss-offunction mutation causes cardiac defects during development, possibly related to the associated ciliary and Hh signaling defects found in Arl13b-deficient mice. Hh signaling has taken a center stage among the signaling pathways since its regulation is crucial for the appropriate output and function of the cell. Hence, the finding of a novel trafficking mechanism through CDRs and macropinocytosis that controls Hh signaling activation and repression brings new insights to how this pathway can be regulated and can lead to the discovery of novel therapeutic targets and strategies.
Resumo:
RESUMO: Na sociedade contempornea a diabetes tipo 2 e a obesidade esto a aumentar exponencialmente, representando um grave problema de sade pblica. De acordo com a IDF A diabetes e a obesidade so o principal problema de sade pblica do sculo XXI. Para alm destas duas patologias, a prevalncia de esteatose heptica no-alcolica (NAFLD), entre a populao obesa e diabtica, de cerca de 90%. O aumento da obesidade, diabetes e NAFLD tem uma forte correlao com o aumento do consumo de gorduras e acares, acompanhado de um decrscimo acentuado da actividade fsica. A obesidade, diabetes e NAFLD tem sido escrupolosamente investigada mas as teraputicas disponveis continuam a ser muito limitadas. Tendo em conta o nmero crescente e alarmante de obesos e diabticos o conhecimento detalhado da patofisiologia da obesidade, diabetes e NAFLD, tendo em vista a necessidade extrema de desenvolvimento de novas estratgias teraputicas, da mais elevada urgncia. O fgado reconhecido como um orgo primordial no controlo da homeostase. No estado ps-prandial, o fgado converte a glucose em glicognio e lpidos. Em contraste, no estado de jejum, o fgado promove a produo de glucose. Sistemas neuronais e hormonais, bem como o estado metablico do fgado, controlam de forma muito precisa a alternncia entre os diferentes substratos metablicos, dependente do estado prandial. A insulina tem um papel central no controlo do metabolismo energtico no fgado; se, por um lado, inibe a produo heptica de glucose e corpos cetnicos, por outro, promove a gliclise e a lipognese. O metabolismo energtico no fgado tambm regulado por vrios factores de transcrio e co-reguladores que, por sua vez, so regulados pela insulina, glucagina e outras hormonas metablicas. Em conjunto, todos estes factores e reguladores vo controlar de forma muito estreita a gluconeognese, a -oxidao e a lipognese, no fgado. Para alm dos j conhecidos reguladores do metabolismo heptico, novas molculas tm sido estudadas como tendo um papel fundamental na regulao do metabolismo energtico no fgado. Qualquer desequilbrio no metabolismo heptico vai contribuir para a insulino-resistncia, NAFLD e diabetes tipo 2. O principal objectivo do trabalho de investigao aqui apresentado o contributo para o estudo detalhado da patognese da diabetes e obesidade, num contexto de dietas ricas em acares e gorduras, e com a perspectiva de explorar novas estratgias teraputicas. Os objectivos especficos deste trabalho eram: primeiro, determinar se o tratamento com glutationo (GSH) e xido ntrico (NO) era suficiente para melhorar a insulino-resistncia associada ao elevado consumo de sacarose; segundo, determinar o papel da Rho-kinase 1 (ROCK1) na regulao do metabolismo heptico da glucose e dos lpidos; e terceiro, estudar o efeito do metilsulfonilmetano (MSM) em doenas metablicas associadas obesidade. Na primeira parte deste trabalho de investigao foram utilizados ratos Wistar machos sujeitos a uma dieta rica em sacarose (HS). Tal como esperado, estes animais apresentavam insulino-resistncia e hiperinsulinmia. A dieta HS levou ao aumento dos nveis hepticos de NO e ao decrscimo dos nveis de GSH no fgado. Em jejum, a administrao intraportal de GSH e NO, a animais saudveis promoveu um aumento significativo da sensibilidade insulina. Tambm nestes animais, a administrao intravenosa de S-nitrosotiis, compostos orgnicos que contm um grupo nitroso acoplado a um tomo de enxofre de um tiol, promoveu o aumento significativo da sensibilidade insulina. Pelo contrrio, em animais sujeitos dieta HS, as doses padro de GSH + NO e de S-nitrosotiis no conseguiram promover o aumento da sensibilidade insulina. No entanto, ao aumentar a dose de S-nitrosotiis administrados por via intravenosa, foi possvel observar o aumento da sensibilidade insulina dependente da dose, indicando um possvel papel dos S-nitrosotiis como sensibilizadores de insulina. O estudo detalhado do papel dos S-nitrosotiis na via de sinalizao da insulina revelou que h um aumento da fosforilao do receptor da insulina (IR) e da protena cinase B (Akt), sugerindo um efeito dos S-nitrosotiis nesta via de sinalizao. Os resultados apresentados nesta primeira parte sugerem que os S-nitrosotiis promovem a correcta aco da insulina, podendo vir a ser importantes alvos teraputicos. Na segunda parte deste trabalho de investigao utilizmos murganhos, com uma deleco especfica da ROCK1 no fgado, e sujeitos a uma dieta rica em lpidos (HFD). Foi possvel concluir que a ausncia da ROCK1 no fgado previne a obesidade, melhora a sensibilidade insulina e protege contra a esteatose heptica. A ausncia de ROCK1 no fgado levou a um decrscimo significativo da expresso gnica de genes associados lipognese, com uma diminuio acentuada do fluxo metablico associado a esta via. Pelo contrrio, a sobreexpresso de ROCK1, exclusivamente no fgado, promove a insulino-resistncia e a esteatose heptica no contexto de obesidade induzida pela dieta. Para alm disto, a deleco da ROCK1 no fgado de animais obesos e diabticos, os murganhos deficientes em leptina, corroborou os dados obtidos no primeiro modelo animal, com a franca melhoria da hiperglicmia, hiperinsulinmia e esteatose heptica. Os dados que compem esta parte do trabalho de investigao sugerem que a ROCK1 tem um papel crucial na regulao do metabolismo lipdico. Na terceira e ltima parte deste trabalho de investigao foi investigado o efeito do composto metilsulfunilmetano (MSM), um composto organosulfrico naturalmente presente em plantas e utilizado tambm como suplemento diettico, em murganhos obesos e insulino-resistentes, por exposio a uma dieta rica em lpidos (DIO). O tratamento com MSM melhorou a insulino-resistncia e protegeu contra a esteatose heptica. O contedo heptico em triglicridos e colesterol tambm diminuu de forma significativa nos animais DIO sujeitos ao tratamento com MSM, bem como a expresso gnica associada lipognese. Para alm disto, o tratamento com MSM levou a uma diminuio da expresso gnica associada inflamao. De realar que o tratamento com MSM levou a uma melhoria do perfil hematopoitico destes animais, tanto na medula ssea como no sangue. Para comprovar o efeito benfico do MSM na obesidade e insulino-resistncia utilizmos murganhos deficientes no receptor da leptina, e por isso obesos e diabticos, tendo observado um perfil semelhante ao obtido para murganhos sujeitos a uma dieta rica em lpidos e tratados com MSM. Conclumos, atravs dos dados recolhidos, que o MSM como suplemento pode ter efeitos benficos na hiperinsulinmia, insulino-resistncia e inflamao que caracterizam a diabetes tipo 2. Em resumo, os dados obtidos neste trabalho de investigao mostram que os S-nitrosotiis podem ter um papel importante como sensibilizadores da insulina, promovendo um aumento da sensibilidade insulina num contexto de dietas ricas em sacarose. Para alm disto, estudos in vitro, sugerem que os S-nitrosotiis regulam, especificamente, a via de sinalizao da insulina. Este trabalho teve tambm como objectivo o estudo da ROCK1 como regulador do metabolismo da glucose e dos lpidos no fgado. Atravs do estudo de animais com uma deleco ou uma sobreexpresso da ROCK1 no fgado mostrou-se que esta tem um papel crucial na patognese da obesidade e diabetes tipo 2, especificamente atravs do controlo da lipognese de novo. Finalmente, foi tambm objectivo deste trabalho, explorar o efeito do MSM em animais DIO e deficientes em leptina. O tratamento com MSM protege de forma evidente contra a obesidade e insulino-resistncia, com especial enfse para a capacidade que esta molcula demonstrou ter na proteco contra a inflamao. Em conjunto os vrios estudos aqui apresentados mostram que tanto os S-nitrosotiis como a ROCK1 tm um papel na patognese da obesidade e diabetes tipo 2 e que a utilizao de MSM como suplemento s teraputicas convencionais pode ter um papel no tratamentos de doenas metablicas.-------------------------------ABSTRACT: In modern western societies type 2 diabetes and obesity are increasing exponentially, representing a somber public concern. According to the International Diabetes Federation (IDF) Diabetes and Obesity are the biggest public health challenges of the 21st century. Aside from these the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), among the diabetic and obese population, is as high as 90%. It is now well established that the increase in obesity, diabetes and NAFLD strongly correlates with an increase in fat and sugar intake in our diet, alongside physical inactivity. The pathogenesis of obesity, diabetes and NAFLD has been thoroughly studied but the treatment options available are still narrow. Considering the alarming number in the obese and diabetic population the complete understanding of the pathogenesis, keeping in mind that new therapeutic strategies need to be attained, is of the highest urgency. The liver has been well established as a fundamental organ in regulating whole-body homeostasis. In the fed state the liver converts the glucose into glycogen and lipids. Conversely, in the fasted state, glucose will be produced in the liver. Neuronal and hormonal systems, as well as the hepatic metabolic states, tightly control the fast to fed switch in metabolic fuels. Insulin has a central role in controlling hepatic energy metabolism, by suppressing glucose production and ketogenesis, while stimulating glycolysis and lipogenesis. Liver energy metabolism is also regulated by various transcription factors and coregulators that are, in turn, regulated by insulin, glucagon and other metabolic hormones. Together, these regulators will act to control gluconeogenesis, -oxidation and lipogenesis in the liver. Aside from the well-established regulators of liver energy metabolism new molecules are being studied has having a role in regulating hepatic metabolism. Any imbalance in the liver energy metabolism is a major contributor to insulin resistance, NAFLD and type 2 diabetes. The overall goal of this research work was to contribute to the understanding of the pathogenesis of diabetes and obesity, on a setting of high-sucrose and high-fat diets, and to explore potential therapeutic options. The specific aims were: first, to determine if treatment with glutathione (GSH) and nitric oxide (NO) was sufficient to ameliorate insulin resistance induced by high-sucrose feeding; second, to determine the physiological role of rho-kinase 1 (ROCK1) in regulating hepatic and lipid metabolism; and third, to study the effect of methylsulfonylmethane (MSM) on obesity-linked metabolic disorders. In the first part of this research work we used male Wistar rats fed a high-sucrose (HS) diet. As expected, rats fed a HS diet were insulin resistant and hyperinsulinemic. HS feeding increased hepatic levels of NO, while decreasing GSH. In fasted healthy animals administration of both GSH and NO, to the liver, was able to increase insulin sensitivity. Intravenous administration of S-nitrosothiols, organic compounds containing a nitroso group attached to the sulfur atom of a thiol, in fasted control animals also increased insulin sensitivity. Under HS feeding the standard doses of GSH + NO and S-nitrosothiols were unable to promote an increase in insulin sensitivity. However, the intravenous administration of increasing concentrations of S-nitrosothiols was able to restore insulin sensitivity, suggesting that S-nitrosothiols have an insulin sensitizing effect. Investigation of the effect of S-nitrosothiols on the insulin signaling pathway showed increased phosphorylation of the insulin receptor (IR) and protein kinase B (Akt), suggesting that S-nitrosothiols may have an effect on the insulin signaling pathway. Together, these data showed that S-nitrosothiols promote normal insulin action, suggesting that they may act as potential pharmacological tools. In the second part of this research work we used liver-specific ROCK1 knockout mice fed a high-fat (HF) diet. Liver-specific deletion of ROCK1 prevented obesity, improved insulin sensitivity and protected against hepatic steatosis. Deficiency of ROCK1 in the liver caused a significant decrease in the gene expression of lipogenesis associated gene, ultimately leading to decreased lipogenesis. Contrariwise, ROCK1 overexpression in the liver promoted insulin resistance and hepatic steatosis in diet-induced obesity. Furthermore, liver-specific deletion of ROCK1 in obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, improved the typical hyperglycemia, hyperinsulinemia and liver steatosis. Together, these data identify ROCK1 as a crucial regulator of lipid metabolism. In the third and final part of this research work we investigated the effect of MSM, an organosulfur compound naturally found in plants and used as a dietary supplement, on diet-induced obese (DIO) and insulin resistant mice. MSM treatment ameliorated insulin resistance and protected against hepatosteatosis. Hepatic content in triglycerides and cholesterol was significantly decreased by MSM treatment, as well as lipogenesis associated gene expression. Furthermore, MSM treated mice had decreased inflammation associated gene expression in the liver. Importantly, FACS analysis showed that MSM treatment rescued the inflammatory hematopoietic phenotype of DIO mice in the bone marrow and the peripheral blood. Moreover, MSM treatment of the obese and diabetic mice, the leptin-deficient mice, resulted in similar effects as the ones observed for DIO mice. Collectively, these data suggest that MSM supplementation has a beneficial effect on hyperinsulinemia, insulin resistance and inflammation, which are often found in type 2 diabetes. In conclusion, this research work showed that S-nitrosothiols may play a role as insulin sensitizers, restoring insulin sensitivity in a setting of high-sucrose induced insulin resistance. Furthermore, in vitro studies suggest that S-nitrosothiols specifically regulate the insulin signaling pathway. This research work also investigated the role of hepatic ROCK1 in regulation of glucose and lipid metabolism. Using liver-specific ROCK 1 knockout and ROCK1 overexpressing mice it was shown that ROCK1 plays a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes, specifically through regulation of the de novo lipogenesis pathway. Finally, this research work aimed to explore the effect of MSM in DIO and leptin receptor-deficient mice. MSM strongly protects against obesity and insulin resistance, moreover showed a robust ability to decrease inflammation. Together, the individual studies that compose this dissertation showed that S-nitrosothiols and ROCK1 play a role in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes and that MSM supplementation may have a role in the treatment of metabolic disorders.
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With this dissertation we aim to analyze the most relevant aspects of the excise duties harmonized regime, considering Community origins, but having also in attention all legal specifications of its implementation in Portugal. The legal regime of excise duties is presented as an ambitious theme, considering the challenge of different branches of law that influence this subject, such as Tax, Economic and Community laws, the inescapable influence of customs procedures, or regarding environmental objectives. In the European context, the harmonization of excise duties was seen as a condition for the implementation of the internal market, contributing to undo secular tax barriers between Member States and, since so, ensure fair competition and free movement of services and goods. Along with VAT, the excise duties harmonization process could represent a potential European tax system, essential for a full and integrated single market. In this context, it is essential to pay special attention to specific characteristics of excise duties regime, such as duty suspension arrangement applicable during the production phase, storage and movement in certain conditions. The growing importance of excise duties, as for revenue or extra-fiscal purposes, recommends new academic studies on this subject, seeking new opportunities and challenges.
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(Excerto) Estas questes tm despertado um interesse crescente nos campos acadmicos da comunicao e dos estudos culturais em Portugal, ilustrado, por exemplo, pelo aumento do nmero de teses de doutoramento centradas nas representaes e prticas de gnero. Representao e Prticas de Gnero um livro da coleo de ebooks do Centro de Estudos de Comunicao e Sociedade (CECS). A presena do gnero na agenda de investigao do Centro remonta aos seus primeiros anos de existncia. Mas talvez possamos considerar que o ano de 2011 representou um momento particularmente relevante para o fortalecimento da rea. Nesse ano, foram defendidas as duas primeiras teses de doutoramento na rea (Lobo, 2011; Mota-Ribeiro, 2011) e aprovado pela Fundao para a Cincia e Tecnologia o primeiro projeto coletivo do CECS dedicado ao gnero (Gnero em Foco, 2011).
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(Excerto) , sobretudo, atravs do olhar e do ouvido que acedemos quilo que a televiso transmite, mas igualmente no imaginrio de cada um que os sentidos e os significados da imagem e do discurso televisivos acontecem. Isto implica que no pode haver nestes dois actos uma contraposio, mas uma continuidade. Concebendo o corpo como o meio que nos situa no mundo, uma espcie de axis mundi, a fenomenologia j havia neutralizado oposies como corpo/alma, fsico/psquico, sensvel/inteligvel. Concordando com estas teses, a proposta de encarar a pele como o limiar entre o que est fora e o que est dentro, mas tambm como o lugar que permite o contacto a partir do qual a comunicao se torna possvel, rene, na nossa perspectiva, traos pertinentes para pensar a informao desportiva veiculada pela TV.
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ISBN 978-972-8932-91-6
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Dissertao de mestrado em Cincias da Educao (rea de especializao em Desenvolvimento Curricular e Inovao Educativa)
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Teses de Doutoramento em Arquitectura.
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Teses de Doutoramento em Cincias Empresariais.
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Hepatopatia relacionada ao uso de drogas hipolipemiantes tem sido definida como um dano celular (aumento das enzimas AST e ALT) sem alteraes colestticas (aumento de bilirrubinas e/ou fosfatase alcalina). Seis mecanismos so propostos para a hepatopatia: 1. Reaes de alta energia no citocromo P450 comprometendo a homeostase do clcio com a ruptura de fibrilas intracelulares e lise de hepatcitos. 2. Disfuno de protenas transportadoras relacionadas com o fluxo de cidos biliares (mecanismo proposto para a toxicidade heptica dos fibratos). 3. Reaes imunes geradas pela formao de metablitos das drogas hipolipemiantes formados no fgado. 4. Hepatoxicidade promovida por clulas T com inflamao adicional mediada por neutrfilos. 5. Apoptose mediada por TNF e Fas (imune-mediada). 6. Estresse oxidativo gerado por dano a organelas intracelulares. Ainda, idade avanada, consumo excessivo de lcool, altas doses de drogas hipolipemiantes, interao com outros frmacos, e doena heptica ativa prvia podem aumentar a hepatotoxidade.
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FUNDAMENTO: A caracterizao de uma enzima conversora de angiotensina (ECA) no lquido pericrdico humano relevante diante do seu papel na liberao de angiotensina II e, portanto, do papel do pericrdio na homeostase cardivascular. OBJETIVO: Isolar e caracterizar uma ECA do lquido pericrdico humano. Comparar as atividades conversoras de angiotensina I do fluido pericrdico e do soro de pacientes submetidos cirurgia cardiovascular. MTODOS: A enzima do lquido pericrdico humano foi purificada por meio de etapas cromatogrficas e caracterizada por eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE), hidrlise de angiotensina I, bradicinina, Hip-His-Leu e substratos sintticos com supresso interna de fluorescncia. Lisinopril foi usado como inibidor. A atividade de ECA foi determinada em amostras de sangue e lquido pericrdico de 23 pacientes submetidos cirurgia cardiovascular. RESULTADOS: A ECA purificada (MM = 140 kDa) libera angiotensina II, hidrolisa a bradicinina e o substrato Hip-His-Leu. Os parmetros cinticos k cat,(s-1) e k cat/Km (M-1. s-1) foram respectivamente: Hip-His-Leu (1,14 e 7 x 10 -4), Abz-YRK(Dnp)P-OH (2,60 e 0,77), Abz-LFK(Dnp)-OH (2,77 e 0,36) e Abz-SDK(Dnp)P-OH (1,92 e 0,19). As atividades conversoras de angiotensina I (mdia DP) do lquido pericrdico e no soro foram, respectivamente, 3,16 0,90 mU x mg -1x min-1 e 0,33 0,11 mU x mg -1x min-1 . A diferena foi significativa entre os dois fluidos. CONCLUSO: Uma ECA com grande similaridade com a enzima somtica foi isolada do fluido pericrdico humano. A atividade conversora de angiotensina I maior no lquido pericrdico quando comparada com a atividade do soro. Esses dados constituem importante evidncia do papel do lquido pericrdico no metabolismo de peptdeos ativos.
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FUNDAMENTO: Um estudo avaliou a relao entre defesas de tese e publicaes no mbito de toda a Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Questiona-se a existncia de diferenas entre diferentes reas do conhecimento e no domnio do tempo. OBJETIVO: Caracterizar as publicaes relacionadas s teses defendidas na ps-graduao do Instituto do Corao (InCor) da FMUSP. MTODOS: Realizou-se um levantamento retrospectivo junto ps-graduao de cardiologia da FMUSP, no perodo de 1994 a 2004. Inicialmente foram coletados dados de alunos que defenderam teses nesse perodo, de seus orientadores e das prprias teses. A seguir, cruzando informaes da Medline e Web of Science, localizaram-se publicaes desses autores e dados referentes s respectivas publicaes. RESULTADOS: Nesse perodo, foram defendidas 268 teses, que resultaram em 195 publicaes, no perodo de at dez anos aps a defesa. As publicaes ocorreram com mediana de um ano e nove meses aps a sua defesa, com fator impacto mediano de 2,1 e uma mediana de 4 citaes por trabalho. No houve correlao com significncia estatstica em nenhum dos dados estudados. CONCLUSO: Uma porcentagem importante das teses publicada. A publicao tem ocorrido de maneira cada vez mais precoce aps a defesa. Esse fato pode estar relacionado ao sucesso das polticas das comisses de ps-graduao e importncia com que esse tema j debatido atualmente, contribuindo para a melhoria da qualidade da ps-graduao.
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FUNDAMENTO: Pacientes com sndrome metablica (SM) tm alto risco coronariano e a disfuno da clula beta ou resistncia insulina pode prever um risco adicional de eventos cardiovasculares precoces. OBJETIVO: Avaliar as alteraes glicometablicas precoces em pacientes com SM, mas sem diagnstico de diabete tipo 2, aps sndrome coronariana aguda. MTODOS: Um total de 114 pacientes foi submetido ao teste oral de tolerncia glicose (TOTG), 1-3 dias da alta hospitalar, aps infarto agudo do miocrdio ou angina instvel. Baseado no TOTG, definimos trs grupos de pacientes: tolerncia normal glicose (TNG; n=26), tolerncia alterada glicose (TAG; n=39) ou diabetes mellitus (DM; n=49). O Modelo de Avaliao da Homeostase (HOMA-IR) foi usado para estimar a resistncia insulina; a responsividade da clula beta foi avaliada atravs do ndice insulinognico de 30 minutos (ΔI30/ΔG30). RESULTADOS: Baseado no HOMA-IR, os pacientes com DM eram mais insulino-resistentes do que aqueles com TNG ou TAG (p<0,001). De acordo com o ndice insulinognico, a responsividade da clula beta tambm estava alterada em indivduos com DM (p<0,001 vs TNG ou TAG). CONCLUSO: Altas taxas de alteraes glicometablicas foram encontradas aps sndrome coronariana aguda em pacientes com SM. Como essas anormalidades acentuadamente aumentam o risco de desfechos adversos, o TOTG precoce pode ser utilizado em pacientes com SM para identificar aqueles que apresentam maior risco coronariano.
Resumo:
FUNDAMENTO: A sndrome metablica (SM) um agregado de fatores predisponentes para doenas cardiovasculares e diabete melito, cujas caractersticas epidemiolgicas so insuficientemente conhecidas nos nveis regional e nacional. OBJETIVO: Estimar a prevalncia de SM e fatores associados em uma amostra de hipertensos da rea urbana de Cuiab - MT. MTODOS: Estudo de corte transversal (maio a novembro de 2007) em amostra de 120 hipertensos (com 20 anos ou mais), pareados por gnero e selecionados por amostragem sistemtica de uma populao fonte de 567 hipertensos de Cuiab. Todos os selecionados responderam a um inqurito em domiclio para obteno de dados scio-demogrficos e hbitos de vida. Foram medidos: presso arterial; ndice de massa corprea (IMC); circunferncias da cintura e quadril; glicemia; insulinemia; lpides sricos; clculo do ndice de homeostase da resistncia insulnica (HOMA); protena C-reativa; cido rico e fibrinognio. O critrio para hipertenso adotado foi: mdia da PAS > 140mmHg e/ou PAD > 90mmHg, para sndrome metablica segundo a I Diretriz Brasileira de Sndrome Metablica e NCEP-ATP III. RESULTADOS: Foram analisados 120 hipertensos (60 mulheres), com mdia de idade de 58,3 12,6 anos. Observou-se prevalncia de SM de 70,8% (IC95% 61,8-78,8), com predomnio entre as mulheres (81,7% vs. 60,0%; p=0,009), sem diferenas entre adultos (71,4%) e idosos (70,2%). A anlise de regresso mltipla revelou uma associao positiva entre a SM e o IMC > 25 kg/m, a resistncia insulnica e algum antecedente familiar de hipertenso. CONCLUSO: Observou-se uma elevada prevalncia de SM entre hipertensos de Cuiab, associada significativamente ao IMC >25 kg/m, resistncia insulnica (ndice HOMA) e, em especial, a uma histria familiar de hipertenso. Estes resultados sugerem o aprofundamento deste assunto atravs de novos estudos.
Resumo:
FUNDAMENTO: A ps-graduao stricto sensu no Brasil foi implementada em 1965 para aumentar a qualidade de ensino nas Universidades e preparar pesquisadores completos e independentes. A participao brasileira nas publicaes ISI tem aumentado desde ento de forma significante, mas pouca informao est disponvel sobre a qualidade dos ps-graduados. OBJETIVO: Revisar 29 anos de programa de ps-graduao em cardiologia na Universidade Federal de So Paulo e analisar as caractersticas dos alunos de mestrado e doutorado em relao origem, publicaes e carreira subsequente. MTODOS: Desenvolvemos um questionrio para avaliar 168 alunos de ps-graduao que produziram 196 teses (116 de mestrado e 80 de doutorado), no perodo de 1975-2004 e entramos em contato com 95,9% deles. As informaes sobre as publicaes foram obtidas atravs dos bancos de dados cientficos usuais. RESULTADOS: 30% dos alunos de ps-graduao eram das regies Norte-Nordeste-Centro-Oeste e apenas 50% deles retornou sua regio de origem. A idade mdia quando da admisso na ps-graduao foi de 32,5 anos e 34,9 anos para mestrandos e doutorandos, respectivamente; a durao mdia dos programas de ps-graduao foi respectivamente de 39,0 e 43,2 meses e aproximadamente 50% dos alunos fez o curso de ps-graduao sem qualquer bolsa de estudo. A publicao das teses durante esses 29 anos apresentou uma mdia de 36,5% para mestrado e 61,9% para doutorado, mas quaisquer publicaes posteriores foram da ordem de 70,2% e 90,6%, respectivamente. O fator de impacto mdio da tese publicada foi de 1,3 para mestrado e 3,1 para doutorado, com 65,5% e 87,5% de Qualis A, respectivamente. Atualmente, h ex-alunos de ps-graduao originrios de nossa instituio em 17 estados da federao e 12 deles tornaram-se professores titulares. CONCLUSO: Embora o programa stricto sensu, especialmente no mestrado, ainda apresente muitas reas que necessitam de melhoras, ele parece estar contribuindo para melhorar a qualidade profissional e das publicaes brasileiras indexadas.
