Humanisme, sociologie, philosophie : remarques sur la conception française de la culture générale / par C. Bouglé

Collection : Actualités scientifiques et industrielles ; n° 640

Le Livre des cent ballades [par JEAN DE WERCHIN, PHILIPPE D'ARTOIS, JEAN BOUCICAUT et JEAN DE CRESEQUES], avec les réponses de « REGNAUT DE TRIE » (fol. 60), « CHAMBRILLART » (fol. 61), « monseigneur DE TOURAINE », « LYONET DE COISMES » (fol. 62), « monseigneur DE BERRY » (fol. 63), « JAQUET D'ORLIENS », « TIGNONVILLE » (fol. 64), « JEHAIN DE MALLY » (fol. 65), « YVRY », « BERTHICOURT » (fol. 66), « monseigneur DE LA TRIMOULLE » (fol. 67).

Commençant par : « Une fois pieça chevauchoie Entre Pont de Cé et Angiers... » et finissant par : « Tant seulement doit en son cuer choisir En ciel un Dieu, en terre une deesse » .

« Estat des vivres et artillerie et municions servans à icelle, trouvez en municion es villes de frontière et places fortes de Picardie, Arthois et Boullenois, et d'autres vivres, artillerie, municions et artifices, que demandent d'augmentacion les cappitaines desd. villes et places ; aussi des reparacions necessaires à faire esd. villes et places pour la fortifficacion et seureté d'icelles. M.V.C.XLIII ».

Contient : 1 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres trouvées au chasteau de Hesdin, le 23e jour de janvier, l'an 1543. Victuailles. Et est assavoir que tout grain est rendu à la mesure et muy de Paris, et la livre à poix de marc, qui est de seize onces pour livre... Faict au chasteau de Hesdin, le 25e jour de janvier l'an 1543 ». Signé : « A. DE PISSELEU » ; 2 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande monseigneur de Hely, cappitaine et gouverneur des ville, chasteau et bailliage de Hesdin, pour la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté dud. chasteau et municion d'icelluy, et ce pour le parfaict de six mois, oultre les aultres victuailles, artillerie et municions qui y sont de present, et autres victuailles qui y doivent estre mises par Mathieu Camus, aiant la charge du renouvellement et refreschissement d'icelles ». Même date et même signature que plus haut ; 3 « Reparacions necessaires à faire au chasteau de Hesdin ». Même date et même signature que plus haut ; 4 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie, et autres trouvées ès ville et chasteau de Boullongne sur la Mer, le 28e janvier, l'an 1543... Fait aud. Boullongne sur la Mer, le 29e jour de l'an 1543 ». Signé : « OUDART DU BIES » ; 5 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande M. Du Biez, mareschal de France, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Boullongne sur la Mer... et ce pour six mois... ». Même date et même signature que pour l'article 4 ; 6 « Reparacions necessaires à faire en la ville de Boullongne sur la Mer, pour la fortifficacion et seureté d'icelle... Fait à Boullongne sur la Mer, le premier jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé comme précédemment ; 7 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres estans en la ville d'Ardre, le 30e jour de janvier 1543... Fait à Ardre » ledit jour. Non signé ; 8 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres que demande le Sr de Sainseval, cappitaine et gouverneur de la ville d'Ardre, pour la provision et seureté de lad. ville et la nourriture de sept vingtz dix (150) lances fournies des ordonnances du roy, deux mil hommes de pié et deux cens pionniers, qui sont environ deux mil huit cens bouches pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en lad. ville... Fait à Ardre, le 30e jour de janvier 1543 ». Non signé ; 9 « Estat des reparacions necessaires à faire en la ville d'Ardre pour la fortifficacion et seureté d'icelle ». Même date. Non signé ; 10 « Estat des pièces d'artillerie, pouldres, boulletz et autres munitions servans à icelle, trouvées en la ville de Monstreuil sur la Mer, le 3e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. M. DE SENLYS » ; 11 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, que demande le Sr de Senlis, cappitaine et gouverneur des ville et chasteau de Monstereul sur la Mer, pour la nourriture et conservacion des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde et seureté desd. ville et chasteau, et ce oultre l'artillerie et municions estans de present aud. Monstereul ». 4 février 1543 ; 12 « Reparacions necessaires à faire promptement et à dilligence en la ville de Monstereul sur la Mer ». Même date ; 13 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées dedans le chasteau du Crottoy, le lundy quatreme jour de fevrier, l'an 1543 » ; 14 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, et harnois et bastons de guerre trouvez au chasteau d'Abbeville, le mardy cinqme jour de fevrier... 1543 » ; 15 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées au chasteau de Doullens, le mercredy sixme jour de fevrier, l'an 1543, estant aud. chasteau le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine d'icelluy ». Signé : « F. DE MAILLY » ; 16 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le cappitaine Florent de Mailly, lieutenant de monseigneur de Bochavannes, cappitaine gouverneur des ville et chasteau de Doullens, pour la municion et seureté dud. chasteau, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Faict aud. chasteau de Doullens, le jeudy septme jour de fevrier l'an 1543 ». Signé : « F. de Mailly » ; 17 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres appartenans au roy, trouvées en la ville d'Amyens, le vendredy huitme jour de fevrier, l'an 1543, en la charge et garde de Arthus Tourtier, commis aud. Amyens de maistre Anthoine Macault, tresorier et garde desd. artillerie et municions et bastons de guerre dud. Sr estans en ses païs de Normandie, Picardie et Champaigne... Fait aud. Amyens, le samedy neufme jour de fevrier 1543 ». Signé : « TOURTIER » ; 18 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et oustilz à pionniers, charrons et autres, trouvez en la ville de Corbie, le lundy 11e jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. Corbie, le 13e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « PHELIPPES DE MYRAUMONT » ; 19 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Miraumont, gouverneur de la ville de Corbie, pour la provision, seureté et deffence de lad. ville, et ce oultre les autres pieces d'artillerie et municions qui sont de present en icelle ». Même date ; 20 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de Corbie, pour la deffence et seureté d'icelle et conservacion de la frontiere ». Même date ; 21 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Peronne le jeudy 14e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « A. ROBIN DE BOFFLES » ; 22 « Estat de l'artillerie et municions servans à icelle et autres trouvées en la ville de Peronne, le jeudy 14me jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. B. VIDELAINE » ; 23 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, bastons de guerre et autres provisions dont les majeur et jurez de la ville de Peronne supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, fournir lad. ville pour la seureté, tuicion et deffense d'icelle, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present » Signé : « J.-B. VIDELAINE » et « A. LESCARS » ; 24 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres estans au chastelet de Gouy, le 15e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 25 « Estat des victuailles et municions d'artillerie et autres que demande le Sr de Jenonville, lieutenant du Sr d'Estrée, cappitaine du chastellet de Gouy, pour la provision et seureté dud. chasteau et la nourriture de 60 lances fournies des ordonnances du roy, 1000 hommes de pié et 200 pionniers, qui sont environ, comprins la suitte, 1500 bouches, pour six mois, et ce oultre les autres victuailles et municions estans en icelluy chasteau ». Même date ; 26 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées en la ville de S. Quentin, le samedy 16me jour de fevrier, l'an 1543... Fait aud. S. Quentin, le 18me jour de fevrier 1543 ». Signé : « C. AZEY » et « GUIENCOURT » ; 27 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, dont les mayeur, eschevins et jurez de la ville de S. Quentin en Vermandois supplient très humblement le roy, leur seigneur souverain, faire fournir lad. ville, pour la seureté, tuicion et deffence d'icelle, oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui y sont de present ». Même date et mêmes signatures ; 28 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire en la ville de S. Quentin, lesquelz ouvraiges et reparacions les mayeur, eschevins et jurez de lad. ville supplient très humblement au roy, leur seigneur souverain, ordonner estre faictes, pour la conservacion, deffense et seureté d'icelle ville et de la frontière... Fait aud. S. Quentin, le 20e jour de fevrier, l'an 1543 ». Mêmes signatures ; 29 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres, trouvées ès ville et chastel de Landrecy, le jeudy 21e jour de fevrier, l'an 1543... Fait le 22e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 30 « Estat des victuailles et municions d'artillerie, bastons de guerre et autres municions que demande le Sr de Vrevin, cappitaine et gouverneur des ville et chastel de Landrecy, pour la provision et seureté desd. ville et chastel, et ce oultre les autres victuailles, artillerie et municions y estans ». Même date ; 31 « Estat des pièces d'artillerie et municions servans à icelle, trouvées au chasteau de Guise, le vendredy 22e jour de fevrier 1543 ». Signé : « J. DE SORBEY » ; 32 « Estat des vivres et pièces d'artillerie et municions servans à icelle et autres, que demande le Sr de Girondelle, cappitaine et gouverneur des ville, chastel et duché de Guise, pour la provision, municion et seureté dud. chastel et l'advitaillement de cent lances fournies des ordonnances du roy, et 1200 hommes de pié, qui sont, comprins la suitte, environ 1800 bouches, pour deux mois, et ce oultre les autres pièces d'artillerie et municions qui sont de present en icelluy... Fait aud. chastel de Guise, le samedy 23e jour de fevrier, l'an 1543 ». Signé : « J. de Sorbey » ; 33 « Ouvraiges et reparacions necessaires à faire au chasteau de Guise, pour la seureté et deffence d'icelluy et conservacion de la frontiere ». Même date et même signature ; 34 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à lad. artillerie et autres, trouvées au chastel de La Chappelle, le 24e jour de fevrier, l'an 1543 » ; 35 « Estat des victuailles et artillerie et municions servans à icelle et autres que demande le Sr de Haraucourt, cappitaine et gouverneur du chasteau de La Chappelle, pour la provision et seureté dud. chasteau, et la nourriture des gens de guerre et autres qui seront ordonnez pour la garde d'icelluy, estimez à 2,000 bouches ». Même date que ci-dessus ; 36 Table des noms des places fortes indiquées ci-dessus, rangées par ordre alphabétique sous les rubriques : « Estat des vivres », etc. et « ouvraiges necessaires », etc

Isolation and partial characterization of a complementary protein from the mycoparasite, Piptocephalis virginiana, which specifically binds to two glycoproteins b and c of the host cell surface

Presence of surface glycoprotein in Piptocephalis virginiana that recognizes the host glycoproteins band c, reported earlier from our laboratory, was detected by immunofluorescence microscopy. Germinated spores of P. virginiana treated with Mortierella pusilla cell wall protein extract, primary antibodies prepared against glycoproteins band c and FITC-goat anti-rabbit IgG conjugate showed fluorescence. This indicated that on the surfaces of the biotrophic mycoparasite P. virginiana , there might be a complementary molecule which recognizes the glycoproteins band c from M. pusilla. Immunobinding analysis identified a glycoprotein of Mr 100 kDa from the mycoparasite which binds with the host glycoproteins band c, separately as well as collectively. Purification of this glycoprotein was achieved by (i) 60% ammonium sulfate precipitation, (ii) followed by heat treatment, and (iii) Sephadex G-IOO gel filtration. The glycoprotein was isolated by preparative polyacrylamide gel electrophoresis by cutting and elution. The purity of the protein ·was ascertained by SDS-PAGE and Western blot analysis. Positive reaction to periodic acid-Schiff reagent revealed the glycoprotein nature of this 100 kDa protein. Mannose was identified as a major sugar component of this glycoprotein by using a BoehringerMannheim Glycan Differentiation Kit. Electrophoretically purified glycoprotein was used to raIse polyclonal antibody in rabbit. The specificity of the antibody was determined by dot-immunobinding test and western-blot analysis. Immunofluorescence mIcroscopy revealed surface localization of the protein on the germ tube of Piptocephalis virginiana. Fluorescence was also observed at the surfaceJ of the germinated spores and hyphae of the host, M. pusilla after treatment with complementary protein from P. virginiana, primary antibody prepared against the complementary protein and FITC-goat anti-rabbit IgG conjugate.

An exploratory study for the discovery of non-invasive hepatocellular carcinoma biomarkers among high-risk hepatitis C virus infected patients

Hepatocellular Carcinoma (HCC) is a major healthcare problem, representing the third most common cause of cancer-related mortality worldwide. Chronic infections with Hepatitis B virus (HBV) and/or Hepatitis C virus (HCV) are the major risk factors for the development of HCC. The incidence of HBV -associated HCC is in decline as a result of an effective HBV vaccine; however, since an equally effective HCV vaccine has not yet been developed, there are 130 million HCV infected patients worldwide who are at a high-risk for developing HCC. Because reliable parameters and/or tools for the early detection of HCC among high-risk individuals are severely lacking, HCC patients are always diagnosed at a late stage where surgical solutions or effective treatment are not possible. Using urine as a non-invasive sample source, two different approaches (proteomic-based and genomic-based approaches) were pursued with the common goal of discovering potential biomarker candidates for the early detection of HCC among high-risk chronic HCV infected patients. Urine was collected from 106 HCV infected Egyptian patients, 32 of whom had already developed HCC and 74 patients who were diagnosed as HCC-free at the time of initial sample collection. In addition to these patients, urine samples were also collected from 12 healthy control individuals. Total urinary proteins, Trans-renal nucleic acid (Tr-NA) and microRNA (miRNA) were isolated from urine using novel methodologies and silicon carbide-loaded spin columns. In the first, "proteomic-based", approach, liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) was used to identify potential candidates from pooled urine samples. This was followed by validating relative expression levels of proteins present in urine among all the patients using quantitative real time-PCR (qRT-PCR). This approach revealed that significant over-expression of three proteins: DJ-1, Chromatin Assembly Factor-1 (CAF-1) and 11 Moemen Abdalla HCC Biomarkers Heat Shock Protein 60 (HSP60), were characteristic events among HCC-post HCV infected patients. As a single-based HCC biomarker, CAF-1 over-expression identified HCC among HCV infected patients with a specificity of 90%, sensitivity of 66% and with an overall diagnostic accuracy of 78%. Moreover, the CAF-lIHSP60 tandem identified HCC among HCV infected patients with a specificity of 92%, sensitivity of 61 % and with an overall diagnostic accuracy of 77%. In the second genomic-based approach, two different approaches were processed. The first approach was the miRNA-based approach. The expression levels of miRNAs isolated from urine were studied using the Illumina MicroRNA Expression Profiling Assay. This was followed by qRT-PCR-based validation of deregulated expression of identified miRNA candidates among all the patients. This approach shed the light on the deregulated expression of a number of miRNAs, which may have a role in either the development of HCC among HCV infected patients (i.e. miR-640, miR-765, miR-200a, miR-521 and miR-520) or may allow for a better understanding of the viral-host interaction (miR-152, miR-486, miR-219, miR452, miR-425, miR-154 and miR-31). Moreover, the deregulated expression of both miR-618 and miR-650 appeared to be a common event among HCC-post HCV infected patients. The results of the search for putative targets of these two miRNA suggested that miR-618 may be a potent oncogene, as it targets the tumor-suppressor gene Low density lipoprotein-related protein 12 (LPR12), while miR-650 may be a potent tumor-suppressor gene, as it is supposed to downregulate the TNF receptor-associated factor-4 (TRAF4) oncogene. The specificity of miR-618 and miR-650 deregulated expression patterns for the early detection of HCC among HCV infected patients was 68% and 58%, respectively, whereas the sensitivity was 64% and 72%, respectively. When the deregulated expression of both miRNAs was combined as a tandem biomarker, the specificity and the sensitivity were 75% and 58% respectively. 111 Moemen Abdalla HCC Biomarkers In the second, "Trans-renal nucleic acid-based", approach, the urinary apoptotic nucleic acid (uaNA) levels of 70ng/mL or more were found to be a good predictor of HCC among chronic HCV infected patients. The specificity and the sensitivity of this diagnostic approach were 76% and 86%, respectively, with an overall diagnostic value of 81 %. The uaNA levels positively correlated to HCC disease progression as monitored by epigenetic changes of a panel of eight tumor-suppressor genes (TSGs) using methylation-sensitive PCR. Moreover, the pairing of high uaNA levels (:::: 70 ng/mL) and CAF-1 over-expreSSIOn produced a highly specific (l 00%) multiple-based HCC biomarker with an acceptable sensitivity of 64%, and with a diagnostic accuracy of 82%. In comparison to the previous pairing, the uaNA levels (:::: 70 ng/mL) in tandem with HSP60 over-expression was less specific (89%) but highly sensitive (72%), resulting in a diagnostic accuracy of 64%. The specificities of miR-650 deregulated expression in combination with either high uaNA content or HSP 60 over-expression were 82% and 79%, respectively, whereas, the sensitivities of these combinations were 64% and 58%, respectively. The potential biomarkers identified in this study compare favorably with the diagnostic accuracy of the a-fetoprotein levels test, which has a specificity of 75%, sensitivity of 68% and an overall diagnostic accuracy of 70%. Here we present an intriguing study which shows the significance of using urine as a noninvasive sample source for the identification of promising HCC biomarkers. We have also introduced new techniques for the isolation of different urinary macromolecules, especially miRNA, from urine. Furthermore, we strongly recommend the potential biomarkers indentified in this study as focal points of any future research on HCC diagnosis. A larger testing pool will determine if their use is practical for mass population screening. This explorative study identified potential targets that merit further investigation for the development of diagnostically accurate biomarkers isolated from 1-2 mL urine samples that were acquired in a non-invasive manner.

Letter - E.C. Schmon to Arthur A. Schmon, 29 November 1919

She mentions a visit to Arthur Schmon's parents. She then goes on to describe the rest of her outings for the day. This letter is labelled number 60.

Letter - E.C. Schmon to Arthur A. Schmon, 23 February 1918

The first letter mentions Eleanore Celeste has a headache and has been working on "comfort kits". The second letter describes her morning at church, studying and she mentions she expects to do Red Cross work. The letter is labelled number 60.

Lecciones orales de conología dadas por el C. Eleuterio González en el Colegio Civil de Monterrey

UANL

Vida literaria del benemérito de las Américas C. Lic. Benito Juárez

UANL

Caractérisation de la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre ARFP et cartographie des épitopes du génotype 3a lors de l’infection au virus de l’hépatite C

L’interféron-α pegylé en combinaison avec la ribavirin est le seul traitement approuvé pour le traitement de l’infection au virus de l’hépatite C (VHC). L’efficacité est de 50-75%, la thérapie est coûteuse et induit beaucoup d’effets secondaires. Il est impératif d’avoir une meilleure compréhension de la pathogenèse du VHC afin de développer des traitements plus efficaces ou un vaccin. À cette fin, notre approche est de caractériser la réponse immunitaire cellulaire induite par ARFP, un antigène nouveau et conservé chez le VHC, et de cartographier les épitopes de la réponse immunitaire cellulaire d’un patient infecté au génotype 3a ayant résolu spontanément. Le génotype 3a, étant prévalant chez les utilisateurs de drogues intraveineuses (IDUs) constitue 60% des nouvelles infections. Peu d’épitopes furent identifiés auparavant pour ce génotype, ce qui rend l’étude de la réponse immunitaire difficile chez cette population. Dans cette étude, pour la réponse immunitaire cellulaire dirigée contre ARFP, nous n’avons pas observé de différence significative entre les patients ayant résolu spontanément comparativement avec ceux ayant développé une infection persistante. Ceci suggère fortement que ARFP ne joue pas un rôle majeur lors de la résolution de l’infection aigue au VHC. Pour la caractérisation de la réponse immunitaire cellulaire chez un des patients infectés au génotype 3a, nous avons identifié et caractérisé 5 épitopes spécifiquement reconnus par des lymphocytes T, CD3+, CD4+ et CD8- : E2504-521, NS31064-1081, NS4b1759-1776, NS5a2074-2091, NS5b2421-2436. Nous avons comparé avec ceux connus pour le génotype 1a. Nous avons identifié 4 nouveaux épitopes. Enfin, l’épitope NS4b1759-1776, identifié auparavant, pourrait s’avérer être un candidat intéressant dans la mise au point d’un vaccin à base de peptides immunogéniques contre le VHC.

The role of NHL-2 in regulating C.elegans P granule function

La divison cellulaire asymétrique est un processus essentiel qui permet aux cellules souches de s’auto-renouveller et de produire une cellule fille destinée à la différenciation. La lignée germinale de C. elegans, totipotente et immortelle, est une lignée de cellules souches qui contient des organites ribonucléoprotéiques appelés granules P. Au cours du développement ces derniers sont toujours localisés spécifiquement dans les cellules précurseurs de la lignée germinals, suggérant qu’ils sont des déterminants de la lignée germinale. De façon intéressante, des granules ribonucléoprotéiques, comme les P bodies impliqués dans le contrôle post-transcriptionnel, ont été observés chez tous les organismes. Néanmoins, la fonction précise des granules P de C. elegans est inconnue. Récemment, notre laboratoire a montré que NHL-2, un homologue de Mei-P26 de Drosophile, colocalise avec les granules P dans des embryons précoces et joue un rôle dans la division cellulaire asymétrique et dans la polarité cellulaire. Tous les granules P contiennent NHL- 2, ce qui nous a mené à poser l’hypothèse que NHL-2 régule la biogenèse et la fonction des granules P. Nous avons testé cette hypothèse par imagerie et quantification de l'intensité de PGL-1, un composant essentiel des granules P, dans des embryons fixés. Nos résultats montrent que dans des embryons mutants pour nhl-2 il y a une réduction du nombre de granules P, de l'intensité de fluorescence moyenne (IFM) et de l'intensité de fluorescence total (IFT) de PGL-1. Une analyse plus poussée a montré qu'il existe deux populations distinctes d’embryons mutants pour nhl-2 : l’une présente une intensité de PGL-1 comparable à celle d’une population sauvage alors que le second groupe présente une forte réduction des quantités de PGL-1 et est comparable à des mutants pour pgl-1. Cette variabilité est aussi observée dans le phénotype de stérilité de nhl-2 mutant à des températures élevées. Globalement, nos résultats suggèrent que la perte de fonction de NHL-2 perturbe la prolifération des cellules germinales ainsi que la formation et/ou la stabilité des granules P au cours des étapes précoces du développement des précurseurs de la lignée germinals. D’autre part, ils suggèrent que la fonction de NHL-2 pourrait être partiellement redondants avec les autres régulateurs de la stabilité des granules P. Mots-clés : Granules P, NHL-2, Cellules germinals.

Mécanismes de subversion de l'immunité innée par le virus de l'Hépatite C (VHC)

L'hépatite C pose un problème de santé publique majeur, dans la mesure où le risque de développer une infection chronique est relativement élevé (40 à 60%) et où la résistance au traitement de choix - l’interféron alpha pégylé et la ribavirine - touche près de la moitié des patients. Cette persistence virale repose avant tout sur de puissantes stratégies d’évasion du système immunitaire inné de l’hôte par le virus. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de la réponse antivirale dans des hépatocytes primaires humains normaux et chroniquement infectés avec le VHC, un domaine encore largement inconnu dû à la difficulté d’obtenir ce type de matériel primaire. Nous avons étudié la fonctionnalité de deux voies majeures de détection des pathogènes viraux suite à l’exposition d’hépatocytes primaires humains à de l’ARNdb intracellulaire, via le récepteur et adaptateur RIG-I/MDA5-CARDIF, et extracellulaire via TLR3-TRIF, mimant ainsi les étapes précoces de la détection d’un virus par la cellule hôte. Nous avons établi par RT-PCR quantitatif et analyse transcriptomique par microarray, que ces deux voies de stimulation sont fonctionnelles dans des hépatocytes primaires normaux et que leur activation entraîne à la fois l’expression de gènes antiviraux communs (ISG56, ISG15, CXCL10, …) mais aussi spécifiques avec les gènes IL28A, IL28B et IL29 qui sont une signature de l’activation de la voie de détection de l’ARNdb intracellulaire. La protéine virale NS3/4A joue un rôle majeur à la fois dans le clivage de la polyprotéine virale initiale, mais aussi en interférant avec les cascades de signalisation engagées suite à la détection par la cellule hôte de l’ARN du VHC. Plus particulièrement, nous avons démontré que l’expression ectopique de NS3/4A dans des hépatocytes primaires humains normaux entraîne une diminution significative de l’induction des gènes antiviraux dûe au clivage de CARDIF au cours de l’activation de la voie de signalisation médiée par RIG-I. Nous avons également démontré que l’expression de la NS3/4A entraîne des modifications de l’expression de gènes-clé impliqués dans la régulation de l’apoptose et du programme de mort cellulaire, en particulier lorsque la voie TLR3 est induite. L’ensemble de ces effets sont abolis en présence de BILN2061, inhibiteur spécifique de NS3/4A. Malgré les stratégies de subversion de l’immunité innée par le VHC, nous avons démontré l’induction significative de plusieurs ISGs et chemokines dans des hepatocytes primaires provenant de patients chroniquement infectés avec le VHC, sans toutefois détecter d’interférons de type I, III ou certains gènes antiviraux précoces comme CCL5. Ces observations, concomitantes avec une diminution de l’expression de CARDIF et une correlation inverse entre les niveaux d’ARNm des ISGs et l’ARN viral révèlent une réponse antivirale partielle dûe à des mécanismes interférents sous-jacents. Cette réponse antivirale détectable mais inefficace est à mettre en lien avec l’échec du traitement classique PEG-IFN-ribavirine chez la moitié des patients traités, mais aussi en lien avec l’inflammation chronique et les dommages hépatiques qui mènent ultimement au développement d’une fibrose puis d’une cirrhose chez une grande proportion de patients chroniquement infectés.

Développement de modèles C. elegans de Sclérose Latérale Amyotrophique

Les gènes TDP-43 (TAR DNA Binding Protein 43) et FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma) sont actuellement à l’étude quant à leurs rôles biologiques dans le développement de diverses neuropathies telles que la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). Étant donné que TDP-43 et FUS sont conservés au cours de l’évolution, nous avons utilisé l’organisme modèle C. elegans afin d’étudier leurs fonctions biologiques. Dans ce mémoire, nous démontrons que TDP-1 fonctionne dans la voie de signalisation Insuline/IGF pour réguler la longévité et la réponse au stress oxydatif. Nous avons développé des lignées C. elegans transgéniques mutantes TDP-43 et FUS qui présentent certains aspects de la SLA tels que la dégénérescence des motoneurones et la paralysie adulte. La protéotoxicité causée par ces mutations de TDP- 43 et FUS associées à la SLA, induit l’expression de TDP-1. À l’inverse, la délétion de tdp-1 endogène protège contre la protéotoxicité des mutants TDP-43 et FUS chez C. elegans. Ces résultats suggèrent qu’une induction chronique de TDP-1/TDP-43 sauvage propagerait la protéotoxicité liée à la protéine mutante. Nous avons aussi entrepris un criblage moléculaire pilote afin d’isoler des suppresseurs de toxicité neuronale des modèles transgéniques mutants TDP-43 et FUS. Nous avons ainsi identifié le bleu de méthylène et le salubrinal comme suppresseurs potentiels de toxicité liée à TDP-43 et FUS via réduction de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE). Nos résultats indiquent que l’homéostasie de repliement des protéines dans le RE représente une cible pour le développement de thérapies pour les maladies neurodégénératives.

Effects of hypothermia on brain glucose metabolism in acute liver failure: a H/C-nuclear magnetic resonance study.

Mild hypothermia has a protective effect on brain edema and encephalopathy in both experimental and human acute liver failure. The goals of the present study were to examine the effects of mild hypothermia (35°C) on brain metabolic pathways using combined 1H and 13C-Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy, a technique which allows the study not only of metabolite concentrations but also their de novo synthesis via cell-specific pathways in the brain. :1H and 13C NMR spectroscopy using [1-13C] glucose was performed on extracts of frontal cortex obtained from groups of rats with acute liver failure induced by hepatic devascularization whose body temperature was maintained either at 37°C (normothermic) or 35°C (hypothermic), and appropriate sham-operated controls. At coma stages of encephalopathy in the normothermic acute liver failure animals, glutamine concentrations in frontal cortex increased 3.5-fold compared to sham-operated controls (P < 0.001). Comparable increases of brain glutamine were observed in hypothermic animals despite the absence of severe encephalopathy (coma). Brain glutamate and aspartate concentrations were respectively decreased to 60.9% ± 7.7% and 42.2% ± 5.9% (P < 0.01) in normothermic animals with acute liver failure compared to control and were restored to normal values by mild hypothermia. Concentrations of lactate and alanine in frontal cortex were increased to 169.2% ± 15.6% and 267.3% ± 34.0% (P < 0.01) respectively in normothermic rats compared to controls. Furthermore, de novo synthesis of lactate and alanine increased to 446.5% ± 48.7% and 707.9% ± 65.7% (P < 0.001), of control respectively, resulting in increased fractional 13C-enrichments in these cytosolic metabolites. Again, these changes of lactate and alanine concentrations were prevented by mild hypothermia. Mild hypothermia (35°C) prevents the encephalopathy and brain edema resulting from hepatic devascularization, selectively normalizes lactate and alanine synthesis from glucose, and prevents the impairment of oxidative metabolism associated with this model of ALF, but has no significant effect on brain glutamine. These findings suggest that a deficit in brain glucose metabolism rather than glutamine accumulation is the major cause of the cerebral complications of acute liver failure.

Evaluation des liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI, des paramètres nutritionnels et anthropométriques et des indicateurs de santé dans la cohorte «NuAge»

Introduction: Plusieurs indices de qualité alimentaire globale ont été élaborés en misant sur la consommation de certains nutriments ou aliments, ou des groupes d’aliments. Les indices de la qualité alimentaire globale sont en mesure d’évaluer de manière intégrée les aspects recherchés d’une bonne alimentation. C’est dans ce cadre que le Canadian Healthy Eating Index (C-HEI) a été développé pour évaluer le degré auquel les apports alimentaires des individus rencontrent les consignes du guide alimentaire canadien et les Recommandations nutritionnelles canadiennes. Objectif: Evaluer les liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI calculé à partir de la moyenne de trois rappels alimentaires de 24 heures et des paramètres nutritionnels, anthropométriques et des indicateurs de santé au recrutement (T1) dans l’étude longitudinale québécoise sur la nutrition et le vieillissement réussi (NuAge). Méthodologie: Des analyses bivariées (coefficients de corrélation, tableaux croisés et la statistique khi deux) ont été réalisées afin de déterminer les associations entre le score total C-HEI et certaines variables nutritionnelles, anthropométriques et le nombre de maladies chroniques. Résultats et discussion: Les participants ont rencontré ou dépassé la plupart de leurs apports nutritionnels de référence. Le C-HEI n’a pas été fortement corrélé aux nutriments individuels (rs= 0,14-0,52, p<0,01). Le C-HEI total était significativement associé aux recommandations canadiennes pour l’apport en fibres (rs= 0,51), le % d’énergie provenant des lipides (rs=-0,60) et des acides gras saturés (rs= -0,59), p<0,01. De plus, la suffisance en protéines et en énergie est augmentée lorsqu’on passait du Q1 (plus faible) à Q4 (plus élevé) du C-HEI (p<0,05). De même, les proportions des sujets ayant des mesures anthropométriques associées aux risques accrus pour la santé sont diminuées en passant du Q1 au Q4 (p<0,05), témoignant ainsi des liens entre une alimentation de bonne qualité et la protection des risques de santé associés à l’embonpoint et à l’obésité. Conclusion : Les résultats de cette recherche ont fourni des preuves additionnelles sur le lien entre le score C-HEI et certains paramètres nutritionnels et anthropométriques d’intérêt, et ce, provenant des données alimentaires quantitatives colligées au sein d’une population âgée vivant dans la communauté.