Perceptions de néphrologues transplanteurs et référents face à la quantification du risque immunologique global en transplantation rénale

Problématique : La pénurie d’organes qui sévit actuellement en transplantation rénale incite les chercheurs et les équipes de transplantation à trouver de nouveaux moyens afin d’en améliorer l’efficacité. Le Groupe de recherche transdisciplinaire sur les prédicteurs du risque immunologique du FRSQ travaille actuellement à mettre en place de nouveaux outils facilitant la quantification du risque immunologique global (RIG) de rejet de chaque receveur en attente d’une transplantation rénale. Le calcul du RIG s’effectuerait en fonction de facteurs scientifiques et quantifiables, soit le biologique, l’immunologique, le clinique et le psychosocial. La détermination précise du RIG pourrait faciliter la personnalisation du traitement immunosuppresseur, mais risquerait aussi d’entraîner des changements à l’actuelle méthode de sélection des patients en vue d’une transplantation. Cette sélection se baserait alors sur des critères quantifiables et scientifiques. L’utilisation de cette méthode de sélection possède plusieurs avantages, dont celui d’améliorer l’efficacité de la transplantation et de personnaliser la thérapie immunosuppressive. Malgré tout, cette approche soulève plusieurs questionnements éthiques à explorer chez les différents intervenants œuvrant en transplantation rénale quant à sa bonne utilisation. Buts de l’étude : Cette recherche vise à étudier les perceptions de néphrologues transplanteurs et référents de la province de Québec face à l’utilisation d’une méthode de sélection des patients basée sur des critères scientifiques et quantifiables issus de la médecine personnalisée. Les résultats pourront contribuer à déterminer la bonne utilisation de cette méthode et à étudier le lien de plus en plus fort entre science et médecine. Méthodes : Des entretiens semi-dirigés combinant l’emploi de courtes vignettes cliniques ont été effectués auprès de 22 néphrologues québécois (transplanteurs et référents) entre juin 2007 à juillet 2008. Le contenu des entretiens fut analysé qualitativement selon la méthode d’analyse de Miles et Huberman. Résultats : Les résultats démontrent une acceptation généralisée de cette approche. La connaissance du RIG pour chaque patient peut améliorer le traitement et la prise en charge post-greffe. Son efficacité serait supérieure à la méthode actuelle. Par contre, la possible exclusion de patients pose un important problème éthique. Cette nouvelle approche doit toutefois être validée scientifiquement et accorder une place au jugement clinique. Conclusions : La médecine personnalisée en transplantation devrait viser le meilleur intérêt du patient. Malgré l’utilisation de données scientifiques et quantifiables dans le calcul du RIG, le jugement clinique doit demeurer en place afin d’aider le médecin à prendre une décision fondée sur les données médicales, son expertise et sa connaissance du patient. Une réflexion éthique approfondie s’avère nécessaire quant à l’exclusion possible de patients et à la résolution de la tension entre l’équité et l’efficacité en transplantation rénale.

La néoglucogenèse rénale : un nouvel aspect dans la restriction de croissance intra-utérine chez le rat

Bien que l’environnement intra-utérin défavorable soit associé à des conditions pathologiques à l’âge adulte, les mécanismes mis en place in utero ne sont pas encore élucidés. Nous avons établi un modèle de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) en donnant une diète faible en sodium à la rate pendant la dernière semaine de gestation. Ce modèle se caractérise par une diminution de perfusion placentaire et une redistribution du flot sanguin, favorisant l’irrigation des organes nobles (cœur et cerveau) au détriment du rein fœtal. De plus, l’expression rénale du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) est diminuée chez le fœtus. L’hypothèse de travail est que la néoglucogenèse hépatique et rénale augmente chez les fœtus RCIU afin de compenser la diminution de perfusion placentaire, et que l’expression rénale des récepteurs de VEGF (Flt-1 et Flk-1) est altérée à la suite de la redistribution du flot sanguin. Nos objectifs étaient de comparer l’expression protéique des enzymes de la néoglucogenèse et des récepteurs de VEGF entre les fœtus témoins et RCIU. L’aldolase B, la fructose-1,6-biphosphatase et la glucose-6-phosphatase augmentent dans les reins de fœtus RCIU par rapport aux témoins alors qu’aucun changement n’est observé dans le foie. De plus, l’expression de ces enzymes est différente selon le sexe du fœtus. Une diminution de Flt-1 est notée dans les reins de fœtus RCIU. Nos résultats démontrent que des adaptations surviennent chez le fœtus à la suite d’une insulte intra-utérine favorisant sa survie mais ayant des conséquences telles que la dysfonction rénale observée chez les adultes de ce modèle animal. À long terme, ces travaux pourront permettre d’entrevoir des avenues pour mieux identifier les approches de prévention lors de naissance à la suite d’une RCIU.

Identification de facteurs de risque d'insuffisance rénale en trauma

Contexte: la survenue d’IRA chez les patients ayant subi un traumatisme est une problématique qui a été peu étudiée jusqu’à ce jour. La présence de cette atteinte rénale a été démontrée comme étant associée à un risque accru de morbidités et de mortalité chez les sujets atteints. Objectifs: identifier les facteurs prédictifs d’insuffisance rénale ou plus récemment appelée atteinte rénale dans cette population particulière et tenter de trouver des facteurs qui peuvent être mesurés dans les premières heures de la prise en charge du patient. Aussi, nous avons cherché à savoir si l’injection de produit de contraste est associée à un risque accru d’insuffisance rénale aiguë dans cette population. Méthodes et résultats: la recherche a eu lieu à l’Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal, un centre de traumatologie tertiaire en milieu urbain. Nous avons utilisé le registre des patients hospitalisés en traumatologie dans notre centre hospitalier entre 2002 et mars 2007 de même que les banques de données de laboratoire et de radiologie pour obtenir les données sur la créatinine et les examens avec produits de contraste. Finalement, une revue de dossiers structurée fut conduite pour recueillir le reste de l’information requise. L’incidence d’IRA dans la population étudiée est estimée à environ 5 %. Une analyse cas témoins fut conduite pour identifier les facteurs prédictifs d’IRA. Quarante-neuf cas d’IRA diagnostiqués par le médecin traitant et 101 témoins sélectionnés au hasard ont été analysés. Les facteurs prédictifs suivants ont été identifiés à l’analyse univariée : la première valeur de créatinine obtenue (p<0,001), l’instabilité hémodynamique (p<0,001), les antécédents d’insuffisance rénale chronique tels que notés dans le dossier par le médecin traitant (p=0,009), une maladie cardiaque (p=0,007), une chirurgie dans les 48 premières heures suivant le traumatisme (p=0,053), le niveau de gravité du traumatisme (Injury Severity Score) (p=0,046) et l’injection de produit de contraste au cours des 48 heures suivant le trauma (p=0,077). Parmi ces facteurs, deux ont été identifiés comme prédicteurs indépendants d’IRA à l’analyse multivariée. Une des valeurs était la première valeur de créatinine obtenue RC = 6,17 (p<0,001, IC95 % 2,81 – 13,53) pour chaque augmentation de 0.5mg/dL de créatinine. L’autre facteur était la présence d’instabilité hémodynamique RC 11,61 (p<0,001, IC95 % 3,71 – 36,29). Conclusion: des informations obtenues tôt dans la prise en charge du patient permettent de prédire le risque d’IRA chez ces patients. L’administration de contraste (intraveineuse ou intra-artérielle) ne s’est pas avérée un facteur indépendant de prédiction d’insuffisance rénale aiguë dans cette population dans le modèle multivarié.

Effet du bosentan sur les niveaux d'inflammation systémique et rénale chez des patients avec néphropathie diabétique traités par bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine II

Outre les facteurs métaboliques et hémodynamiques, l’inflammation est actuellement considérée comme un facteur pathogénique potentiel de la néphropathie diabétique (ND), pouvant contribuer à l’initiation et à la progression de la maladie. Les mécanismes menant au développement de l’inflammation rénale dans la ND sont encore peu connus, bien qu’une augmentation d’activité des systèmes rénine angiotensine (RAS) et de l’endothéline (ET) semble y contribuer. L’objectif général de cette étude mono-centre, à double aveugle, randomisée et incluant un groupe placebo était de démontrer que l’inhibition simultanée du RAS et du système de l’ET chez des patients avec ND induisait des effets rénoprotecteurs et anti-inflammatoires supérieurs à ceux observés par blocage du RAS seul. L’objectif spécifique de notre étude était d’évaluer la possibilité que l’administration d’un bloqueur des récepteurs de l’ET-1, le bosentan, à des patients atteints de ND et traités par bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II (BRA), réduisait, chez ces derniers, la protéinurie et les marqueurs inflammatoires systémiques et rénaux. Ce travail constitue un rapport d’un cas clinique et illustre les résultats obtenus suite à l’administration pendant 16 semaines du bosentan chez un patient diabétique de type 2 avec néphropathie clinique traité au long cours par BRA. Le protocole de recherche comprenait 6 visites médicales à 4 semaines d’intervalle, la première visite (V1) correspondant au recrutement du patient, la deuxième visite (V2) constituant le temps 0 de l’étude et la dernière visite (V6) représentant la fin de l’étude. Des échantillons de sang et d’urine étaient prélevés à 3 reprises soit à V2, V4 c’est-à-dire 8 semaines après le début du traitement et à V6 soit 16 semaines après le début du traitement pour mesure des taux sériques et urinaires de divers facteurs pro-inflammatoires incluant l’ET-1, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine-6 (IL-6), le facteur chémoattractant des monocytes-1 (MCP-1), la molécule d’adhésion intracellulaire-1 (ICAM-1), la molécule d’adhésion vasculaire-1 (VCAM-1) et la protéine C-réactive (CRP). Un profil lipidique était aussi déterminé au début et à la fin de l’étude. La fonction rénale était mesurée aux visites V1, V2, V4 et V6 par détermination du taux de filtration glomérulaire (TFG) et de l’excrétion urinaire d’albumine (UAE). Des tests biochimiques de routine étaient aussi faits à chaque visite. La corrélation entre les paramètres inflammatoires et rénaux sous étude et la filtration glomérulaire était enfin déterminée. Nos résultats chez ce sujet ont démontré que le bosentan réduisait l’UAE de 32 % et 35% aux semaines 8 et 16, et ce, sans affecter la pression artérielle ou la filtration glomérulaire. L'effet anti-protéinurique du bosentan était associé à une réduction des concentrations urinaires de VCAM-1, ICAM-1, IL-6, TNF-α et d’ET-1 ainsi qu’à une diminution des concentrations sériques de TNF-α. Le changement dans la protéinurie était corrélé de manière positive avec les changements des niveaux urinaires de VCAM-1 (r=0.86), ICAM-1 (r=0.88), ET-1 (r=0.94), et du TNF-α (r=0.96) ainsi qu’avec les changements des niveaux sériques de TNF-α (r=0.98). Ces données suggèrent que l’inhibition du système de l’ET induit dans la ND des effets rénoprotecteurs additifs à ceux observés par blocage du RAS seul. Ils supportent le concept que l’activation du système de l’ET au niveau rénal, par ses effets inflammatoires, puisse jouer un rôle important dans la pathogenèse de la ND. L’effet anti-inflammatoire et anti-protéinurique du bosentan constitue une découverte intéressante susceptible d’engendrer dans le futur une alternative thérapeutique et préventive dans la prise en charge de la ND.

La transplantation rénale : entre l'attente et la réalisation : parcours d'adaptation psychologique et sociale selon la perspective des individus greffés

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

c-Myc dans le développeemnt rénal et la polykystose rénale autosomique dominante

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Role of the homeodomain transcription factor Hoxa13 in embryonic development and formation of extra-embryonic structures

La famille des gènes Hox code pour des facteurs de transcription connus pour leur contribution essentielle à l’élaboration de l’architecture du corps et ce, au sein de tout le règne animal. Au cours de l’évolution chez les vertébrés, les gènes Hox ont été redéfinis pour générer toute une variété de nouveaux tissus/organes. Souvent, cette diversification s’est effectuée via des changements quant au contrôle transcriptionnel des gènes Hox. Chez les mammifères, la fonction de Hoxa13 n’est pas restreinte qu’à l’embryon même, mais s’avère également essentielle pour le développement de la vascularisation fœtale au sein du labyrinthe placentaire, suggérant ainsi que sa fonction au sein de cette structure aurait accompagné l’émergence des espèces placentaires. Au chapitre 2, nous mettons en lumière le recrutement de deux autres gènes Hoxa, soient Hoxa10 et Hoxa11, au compartiment extra-embryonnaire. Nous démontrons que l’expression de Hoxa10, Hoxa11 et Hoxa13 est requise au sein de l’allantoïde, précurseur du cordon ombilical et du système vasculaire fœtal au sein du labyrinthe placentaire. De façon intéressante, nous avons découvert que l’expression des gènes Hoxa10-13 dans l’allantoïde n’est pas restreinte qu’aux mammifères placentaires, mais est également présente chez un vertébré non-placentaire, indiquant que le recrutement des ces gènes dans l’allantoïde précède fort probablement l’émergence des espèces placentaires. Nous avons généré des réarrangements génétiques et utilisé des essais transgéniques pour étudier les mécanismes régulant l’expression des gènes Hoxa dans l’allantoïde. Nous avons identifié un fragment intergénique de 50 kb capable d’induire l’expression d’un gène rapporteur dans l’allantoïde. Cependant, nous avons trouvé que le mécanisme de régulation contrôlant l’expression du gène Hoxa au sein du compartiment extra-embryonnaire est fort complexe et repose sur plus qu’un seul élément cis-régulateur. Au chapitre 3, nous avons utilisé la cartographie génétique du destin cellulaire pour évaluer la contribution globale des cellules exprimant Hoxa13 aux différentes structures embryonnaires. Plus particulièrement, nous avons examiné plus en détail l’analyse de la cartographie du destin cellulaire de Hoxa13 dans les pattes antérieures en développement. Nous avons pu déterminer que, dans le squelette du membre, tous les éléments squelettiques de l’autopode (main), à l’exception de quelques cellules dans les éléments carpiens les plus proximaux, proviennent des cellules exprimant Hoxa13. En contraste, nous avons découvert que, au sein du compartiment musculaire, les cellules exprimant Hoxa13 et leurs descendantes (Hoxa13lin+) s’étendent à des domaines plus proximaux du membre, où ils contribuent à générer la plupart des masses musculaires de l’avant-bras et, en partie, du triceps. De façon intéressante, nous avons découvert que les cellules exprimant Hoxa13 et leurs descendantes ne sont pas distribuées uniformément parmi les différents muscles. Au sein d’une même masse musculaire, les fibres avec une contribution Hoxa13lin+ différente peuvent être identifiées et les fibres avec une contribution semblable sont souvent regroupées ensemble. Ce résultat évoque la possibilité que Hoxa13 soit impliqué dans la mise en place de caractéristiques spécifiques des groupes musculaires, ou la mise en place de connections nerf-muscle. Prises dans leur ensemble, les données ici présentées permettent de mieux comprendre le rôle de Hoxa13 au sein des compartiments embryonnaires et extra-embryonnaires. Par ailleurs, nos résultats seront d’une importance primordiale pour soutenir les futures études visant à expliquer les mécanismes transcriptionnels soutenant la régulation des gènes Hoxa dans les tissus extra-embryonnaires.

HCaRG "Hypertension-related Calcium Regulated Gene", un gène candidat de la réparation rénale : caractérisation de son interaction avec le cytosquelette et son expression génique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Dissection du rôle fondamental de l'hyperglycémie sur la morphogenèse rénale

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Action de la matrice extra-cellulaire sur le métabolisme de l'hépatocyte infecté par le virus de l'hépatice C

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Effet de l'insuffisance rénale chronique sur les enzymes de phase II

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Altération de l'expression rénale de la néphrine et de la podocine chez le rat diabétique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Facteurs de risque de calcifications vasculaires en insuffisance rénale constituant une contre-indication à la greffe rénale

On estime que des calcifications vasculaires (CVs) sont présentes chez 60% des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) et que ces CVs contribuent à l’augmentation de la maladie cardiovasculaire chez ces patients. La maladie cardiovasculaire est la première cause de mortalité chez les patients en IRT. La transplantation rénale est le traitement de choix en IRT mais peut être contre-indiquée pour des raisons chirurgicales liées au CVs ou en raison d’un risque de complications cardiovasculaires postopératoires trop élevé associé à la présence de CVs sévères. Il est donc primordial de déterminer quels facteurs sont associés à la présence de CVs qui rendraient le patient non-éligible pour une greffe rénale. En particulier il serait intéressant de vérifier si un produit phosphocalcique élevé est un facteur de risque de non-éligibilité pour une greffe rénale en raison de CVs. L’étude actuelle utilise la base de données de transplantation du CHUM. C’est une étude de type cas-témoins avec une cohorte de 1472 patients de 1992 à 2009. Les cas sont les patients jugés non-éligibles pour une transplantation rénale en raison de la présence de CVs sévères. Les contrôles sont les patients jugés éligibles: 80 cas et 80 contrôles ont été inclus. Les facteurs de risque qui ont été identifiés pour la non-éligibilité en raison de CVs sont le diabète (adjusted Odds Ratio (OR): 5.55 (1.98 - 15.59)), l’âge (OR: 1.14 (1.09 – 1.2)), le tabagisme (OR: 9.51 (2.55 – 35.51)) et la dialyse (OR: 6.83 (2.33 – 20.05)). La durée de la dialyse a aussi été identifiée comme facteur de risque (OR : 8.61 (2.34-31.68) pour une durée de dialyse de 8 mois et plus, OR : 4.57 (1.42-14.65) pour une durée de dialyse de 1 à 7 mois. Bien que significatif en univarié, le produit phosphocalcique n’a pas été identifié comme facteur de risque significatif dans les analyses multivariées. En conclusion, cette étude montre que le produit phosphocalcique pourrait être un marqueur d’une insuffisance rénale prolongée et moins bien contrôlée plutôt qu’un facteur de risque de calcifications rendant le patient non-éligible à la greffe. De plus cette étude met de l’emphase sur la notion qu’il est primordial 1) de référer précocement les patients à haut risque de CVs vers un centre de transplantation pour une évaluation et 2) de prendre en charge agressivement l’arrêt du tabac chez tous les patients qui sont potentiellement éligibles pour une transplantation.

Agence de notation extra-financière et financière : essai de comparaison et prospective

Bertrand du Marais, Conseiller d'État en France et professeur associé Université de Paris X (Nanterre), a présenté dans le cadre du panel Vérification environnementale et rapport,  une conférence intitulée « Agence de notation extra-financière et financière : essai de comparaison et prospective ».

Effets de la perfusion pulsatile durant une circulation extra-corporelle

INTRODUCTION : L’utilisation de la circulation extracorporelle durant la chirurgie cardiaque est associée à des problèmes pulmonaires chez certains patients. L’utilisation d’une pression pulsatile induite par un ballon intra-aortique (BIA) pourrait diminuer la dysfonction endothéliale et la survenue de tels événements. MATÉRIEL ET MÉTHODE : 12 porcs Landrace-Yorkshire ont subi une circulation extracorporelle et ont été divisés en deux groupes et 4 porcs ont servi de contrôles sans CEC. Le premier groupe (n=6) a bénéficié d’un flot pulsatile créé par un BIA en mode interne à 80 battements par minute durant les 90 minutes de l’opération alors que le second groupe (n=6) a subi une CEC standard. Après 60 minutes de reperfusion suivant la CEC, les valeurs hémodynamiques ont été évaluées dont les pressions artérielles, les pressions pulmonaires, l’index cardiaque et la concentration de glucose et de lactate. Les artères pulmonaires sont ensuite montées en chambre d’organe pour évaluer la fonction endothéliale. RÉSULTATS : Les porcs avec pression pulsatile ont tendance à produire moins de lactate sanguin après 60 minutes de reperfusion. Les autres valeurs hémodynamiques sont semblables. Finalement, la relaxation à la bradykinine est significativement meilleure dans le groupe pression pulsatile alors que la relaxation à l’acétylcholine n’est pas significativement différente. CONCLUSION : Ces résultats démontrent que la perfusion pulsatile produite par un BIA protège l’endothélium pulmonaire lors d'une CEC. Cet effet pourrait être dû à une augmentation du flot bronchique qui diminuerait l’ischémie pulmonaire ou à une diminution de la libération de cytokines et de bradykinine qui réduirait les dommages de reperfusion.