Convertidor Cc-Cc Reductor Síncrono con Red de Cancelación de Rizado para un Amplificador de Envolvente de Alto Ancho de Banda y Alto Rendimiento

En este artículo se presenta un convertidor CC-CC de una etapa para un amplificador de envolvente de alto rendimiento y alto ancho de banda. Se ha aplicado la técnica de cancelación de rizado a un convertidor reductor síncrono para cancelar el rizado de corriente de salida y así poder disminuir la frecuencia de conmutación sin una reducción en el ancho de banda de gran señal. Se ha modelado el convertidor reductor con red de cancelación de rizado y se detalla el nuevo diseño del mismo, presentándose las ventajas del diseño propuesto así como la validación experimental. La función de transferencia del filtro de salida del convertidor reductor con red de cancelación de rizado se ha modelado y comparado con medidas experimentales, mostrando una buena correspondencia. Se ha validado experimentalmente el diseño propuesto para una frecuencia de conmutación de 4MHz para tensión de salida continua y con una referencia inusoidal. Asimismo, se incluye una validación experimental adicional, donde se compara el rendimiento de esta solución con el del diseño equivalente (mismo ancho de banda y rizado de tensión de salida) del convertidor reductor síncrono convencional.

La identificaciónde de los daños estructurales, herramienta de la nueva atribución de responsabilidades : análisis crítico de la transición del art. 1591 cc al art. 17 LOE

RESUMEN Su objetivo esencial: Regular el proceso de la edificación, está basado en 3 grandes pilares: 1.- Completar la configuración legal de los agentes que intervienen en el mismo, fijando sus obligaciones para así establecer las responsabilidades. 2.- Fomentar la calidad de los edificios. 3.- Fijar las garantías a los usuarios frente a los posibles daños. Estos tres fundamentos están intensamente relacionados, ya que, las obligaciones y responsabilidades de los agentes son la base de la constitución de las garantías a los usuarios, definidas mediante los requisitos básicos que deben satisfacer los edificios. Partiendo del análisis cualitativo y cuantitativo del grado de cumplimiento del objetivo de la nueva Ley, elaborado a través del estudio de sus tres pilares fundamentales, proponemos medidas tendentes a la plena entrada en vigor de la misma. Para ello se deberá desarrollar el Real Decreto previsto en la Disposición Adicional 2ª, una vez conseguido el grado de madurez de los sectores de la edificación y del seguro. En todo este proceso de estudio hemos podido apreciar que la objetiva identificación de los daños y en especial los que afectan la estabilidad del edificio, constituye una herramienta fundamental para la correcta atribución de responsabilidades a los agentes, basada en la aplicación de los tres grados de responsabilidad “ex lege” por daños materiales y sus plazos de prescripción surgidos del nuevo régimen impuesto por el art. 17 LOE Para avalar esta propuesta hemos analizado: 1.- El entorno económico, general y pormenorizado al sector de la edificación, en Europa y España durante el período comprendido entre los años 1990 y 2013, años previos y posteriores a la entrada en vigor de la Ley, dada la influencia de los ciclos de actividad producidos en la regulación del sector, las responsabilidades atribuidas a los agentes, el fomento de la calidad y las garantías ofrecidas a los adquirentes. 2.- Las diversas legislaciones sobre responsabilidades y garantías de los agentes de la edificación en los países de nuestro entorno económico. 3.- La gestación de la LOE, incidiendo en la evolución de los últimos borradores y su tramitación parlamentaria. 4.- El desarrollo doctrinal de la Transición desde el régimen de responsabilidades, fijado por el art. 1591 de Código Civil, y su Jurisprudencia, hacia el nuevo régimen de responsabilidades establecido por el art. 17 LOE. En esta tarea además de apreciar la asimilación, por parte de los Jueces y Magistrados, de los principios doctrinales de la LOE, hemos observado la labor de los peritos, de cuya experta identificación de las causas de los daños depende la justa y eficaz atribución de responsabilidades. 5 -. El grado de eficacia de la LOE a la vista de la estadística siniestral, de la que ya hay datos consolidados, tras la cancelación de casi 15.000 expedientes de reclamación a Arquitectos. 6 -. También hemos estudiado el grado de cumplimiento con el usuario y propietario de las garantías previstas en el art. 19 de la Ley y en la D.A. 1ª, los efectos reales alcanzados y las tareas pendientes por delante. Analizando la atribución de responsabilidades a los agentes de la edificación, dentro del primer pilar fundamental de la LOE, hemos estudiado las actuaciones de los peritos expertos y su incidencia en este objetivo, previa selección de casos de gran interés y dificultad. Fruto de ello se han formulado propuestas tendentes a la especialización de este colectivo, evitando conductas “irregulares” que tanto daño provocan a los agentes reclamados como a los propietarios afectados. Este daño es evidente pudiendo ocasionar condenas injustas, enriquecimientos ilícitos o bien falsas expectativas de satisfacción de daños mal dictaminados y costosas e ineficaces reparaciones. De cara a la consecución del pilar de la calidad de la edificación, mediante los requisitos básicos planteados por la LOE y desarrollados por el Código Técnico de la Edificación (Real Decreto 314/2006, de 17 de marzo), hemos procesado datos de expedientes de reclamaciones por daños que afectan a edificios ejecutados bajo el nuevo régimen LOE. Con esta base se han analizado las causas generadoras de las diversas lesiones y su frecuencia para que de este análisis puedan establecerse pautas de actuación para su prevención. Finalmente, tras demostrar que las garantías obligatorias impuestas por la LOE sólo abarcan un pequeño porcentaje de los posibles daños a la edificación, insistimos en la necesidad de la plena eficacia de la Ley mediante la aprobación de todas las garantías previstas y para todo tipo de edificaciones. En suma, se ha diseñado la tesis como una matriz abierta en la que podremos continuar incorporando datos de la evolución de la doctrina, la jurisprudencia y la estadística de los daños en la edificación. ABSTRACT The approval of Law 38/1999 on November 5, 1999, (Official Gazette BOE 266/1999 of 11.6.1999, p. 38925), was the culmination of a long period of over 20 years of gestation for which deep agreements were needed between all stakeholders affected. Although several parliamentary groups denounced its incomplete approval, regarding mandatory guarantees to the purchaser, its enactment caused general satisfaction among most of the the building agents. This assessment remains after fourteen years since its partial enactment. Its essential purpose, “to regulate the building process”, is based on 3 pillars: 1.- To complete the legal configuration of the agents involved in it, setting their obligations in order to establish their responsibilities. 2.- To promote the buildings quality. 3.- To specify users´guarantees against possible buildings damage. These three issues are strongly related, since the obligations and responsibilities of the actors are the basis of the users’guarantees constitution, defined by the basic performance required by buildings. Based on the qualitative and quantitative analysis of the fulfillment of the new law’s objectives, made by monitoring the three pillars, we propose measures to the full enactment of this Directive, by the development of the Royal Decree, provided in its Second Additional Provision, once maturity in the sectors of the building and insurance is achieved. Throughout this process of study we have seen that the skill identification of damage, particularly those affecting the stability of the building, is an essential tool for the proper allocation of responsibilities of the new regime installed by the art. 17 LOE, based on the application of the three degrees of responsibility "ex lege" for property damage and limitation periods. To support this proposal, we have analyzed: 1.- The evolution of the building sector in Europe and Spain during the years before and after the enactment of the Law, due to the influence of cycles of activity produced in industry regulation, the responsibilities attributed to agents, promotion of the quality and the assurances given to acquirers. 2.- The scope of various laws on liability and building agents warranties in the countries of our economic environment. 3.- The long period of LOE generation, focusing on the developments in recent drafts and parliamentary procedure. 4.- The doctrinal development in the Transition from the regime of responsibilities, set by art. 1591 of the Civil Code, and its Jurisprudence, to the new liability regime established by art. 17 LOE. In this task, while we have noted assimilation by the Judges and Magistrates of the doctrinal principles of the LOE, we have also analyzed the work of experts, whose skilled identification of the damage causes helps the fair and efficient allocation of responsibilities. 5 - The effectiveness of the LOE based on knowledge of the siniestral statistics, which are already consolidated data, after the cancellation of nearly 15,000 claims to Architects. 6.- We have also studied the degree of compliance with the user and owner guarantees, established in art. 19 and the D.A. 1th of the LOE, exposing the real effects achieved and the pending tasks ahead. Analyzing the allocation of the building agents´ responsibilities, within the first cornerstone of the LOE, we have studied the expert witnesses actions and their impact on this duty, selecting cases of great interest and difficulty in this aim. The result of this enterprise has been to propose the specialization of this group, avoiding "irregular" behaviors that create as much damage as the agents claimed to affected owners. This damage is evident and can cause wrong convictions, illicit enrichment, false expectations and inefficient and costly damage repairs. In order to achieve the pillar of building quality through the basic requirements set by the LOE and developed by the Technical Building Code (Royal Decree 314/ 2006 of 17 March), we have analyzed records of damage claims involving buildings executed under the new regime LOE. On this basis we have analyzed the root causes of various damages and their frequency, from these data it will be easy to propose lines of action for prevention. Finally, after demonstrating that mandatory warranties imposed by LOE cover only a small percentage of the potential building damage, we emphasize the need for the full effectiveness of the Law by the obligation all the guarantees provided in the art. 19 LOE, and for all types of buildings. In conclusion, this thesis is designed as an open matrix in which we will continue including data on the evolution of the doctrine, jurisprudence and the statistics of the damage to the building.

Functional characterization of the C—C chemokine-like molecules encoded by molluscum contagiosum virus types 1 and 2

Many viruses have evolved mechanisms for evading the host immune system by synthesizing proteins that interfere with the normal immune response. The poxviruses are among the most accomplished at deceiving their hosts’ immune systems. The nucleotide sequence of the genome of the human cutaneous poxvirus, molluscum contagiosum virus (MCV) type 1, was recently reported to contain a region that resembles a human chemokine. We have cloned and expressed the chemokine-like genes from MCV type 1 and the closely related MCV type 2 to determine a potential role for these proteins in the viral life cycle. In monocyte chemotaxis assays, the viral proteins have no chemotactic activity but both viral proteins block the chemotactic response to the human chemokine, macrophage inflammatory protein (MIP)-1α. Like MIP-1α, both viral proteins also inhibit the growth of human hematopoietic progenitor cells, but the viral proteins are more potent in this activity than the human chemokine. These viral chemokines antagonize the chemotactic activity of human chemokines and have an inhibitory effect on human hematopoietic progenitor cells. We hypothesize that the inhibition of chemotaxis is an immune evasion function of these proteins during molluscum contagiosum virus infection. The significance of hematopoietic progenitor cell inhibition in viral pathogenesis is uncertain.

Severe reduction in leukocyte adhesion and monocyte extravasation in mice deficient in CC chemokine receptor 2

CC chemokine receptor 2 (CCR2) is a prominent receptor for the monocyte chemoattractant protein (MCP) group of CC chemokines. Mice generated by gene targeting to lack CCR2 exhibit normal leukocyte rolling but have a pronounced defect in MCP-1-induced leukocyte firm adhesion to microvascular endothelium and reduced leukocyte extravasation. Constitutive macrophage trafficking into the peritoneal cavity was not significantly different between CCR2-deficient and wild-type mice. However, after intraperitoneal thioglycollate injection, the number of peritoneal macrophages in CCR2-deficient mice did not rise above basal levels, whereas in wild-type mice the number of macrophages at 36 h was ≈3.5 times the basal level. The CCR2-deficient mice showed enhanced early accumulation and delayed clearance of neutrophils and eosinophils. However, by 5 days neutrophils and eosinophils in both CCR2-deficient and wild-type mice had returned to near basal levels, indicating that resolution of this inflammatory response can occur in the absence of macrophage influx and CCR2-mediated activation of the resident peritoneal macrophages. After intravenous injection with yeast β-glucan, wild-type mice formed numerous large, well-defined granulomas throughout the liver parenchyma, whereas CCR2-deficient mice had much fewer and smaller granulomas. These results demonstrate that CCR2 is a major regulator of induced macrophage trafficking in vivo.

CC-1065 and the duocarmycins: unraveling the keys to a new class of naturally derived DNA alkylating agents.

Key studies defining the DNA alkylation properties and selectivity of a new class of exceptionally potent, naturally occurring antitumor antibiotics including CC-1065, duocarmycin A, and duocarmycin SA are reviewed. Recent studies conducted with synthetic agents containing deep-seated structural changes and the unnatural enantiomers of the natural products and related analogs have defined the structural basis for the sequence-selective alkylation of duplex DNA and fundamental relationships between chemical structure, functional reactivity, and biological properties. The agents undergo a reversible, stereoelectronically controlled adenine-N3 addition to the least substituted carbon of the activated cyclopropane within selected AT-rich sites. The preferential AT-rich non-covalent binding selectivity of the agents within the narrower, deeper AT-rich minor groove and the steric accessibility to the alkylation site that accompanies deep AT-rich minor groove penetration control the sequence-selective DNA alkylation reaction and stabilize the resulting adduct. For the agents that possess sufficient reactivity to alkylate DNA, a direct relationship between chemical or functional stability and biological potency has been defined.

Cleavage of the C–C Bond in the Ethanol Oxidation Reaction on Platinum. Insight from Experiments and Calculations

Using a combination of experimental and computational methods, mainly FTIR and DFT calculations, new insights are provided here in order to better understand the cleavage of the C–C bond taking place during the complete oxidation of ethanol on platinum stepped surfaces. First, new experimental results pointing out that platinum stepped surfaces having (111) terraces promote the C–C bond breaking are presented. Second, it is computationally shown that the special adsorption properties of the atoms in the step are able to promote the C–C scission, provided that no other adsorbed species are present on the step, which is in agreement with the experimental results. In comparison with the (111) terrace, the cleavage of the C–C bond on the step has a significantly lower activation energy, which would provide an explanation for the observed experimental results. Finally, reactivity differences under acidic and alkaline conditions are discussed using the new experimental and theoretical evidence.

Biochemical and functional characterization of the tumor suppressors BRCA1 and BAP1

L’ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle majeur dans la régulation d’une multitude de processus cellulaires. Dans cette thèse, je discuterai de la caractérisation de deux protéines, BRCA1 et BAP1, soit deux suppresseurs de tumeurs fonctionnellement reliés. BRCA1, une ubiquitine ligase qui catalyse la liaison de l’ubiquitine à une protéine cible, est mutée dans les cancers du sein et de l'ovaire. Il est bien établi que cette protéine aide à maintenir la stabilité génomique suite à un bris double brin de l’ADN (BDB), et ce, à l’aide d’un mécanisme de réparation bien caractérisé appelé recombinaison homologue. Cependant, les mécanismes de régulation de BRCA1 suite à des stresses génotoxiques n’impliquant pas directement un BDB ne sont pas pleinement élucidés. Nous avons démontré que BRCA1 est régulée par dégradation protéasomale suite à une exposition des cellules à deux agents génotoxiques reconnus pour ne pas directement générer des BDBs, soit les rayons UV, qui provoquent la distorsion de l’hélice d’ADN, et le méthyle méthanesulfonate (MMS), qui entraîne l’alkylation de l’ADN. La dégradation de BRCA1 est réversible et indépendante des kinases associées à la voie des PI3 kinase, soit ATM, ATR et DNA-PK, protéines qui sont rapidement activées par les dommages à l’ADN. Nous proposons que la dégradation de BRCA1 prévienne son recrutement intempestif, ainsi que celui des facteurs qui lui sont associés, à des sites de dommages d’ADN qui ne sont pas des BDBs, et que cette régulation coordonne la réparation de l’ADN. L’enzyme de déubiquitination BAP1 a initialement été identifiée comme une protéine capable d’interagir avec BRCA1 et de réguler sa fonction. Elle est également connue pour sa capacité à se lier avec les protéines du groupe Polycomb, ASXL1 et ASXL2. Cependant, l’importance de ces interactions n’a toujours pas été établie. Nous avons démontré que BAP1 forme deux complexes protéiques mutuellement exclusifs avec ASXL1 et ASXL2. Ces interactions sont critiques pour la liaison de BAP1 à l’ubiquitine ainsi que pour la stimulation de son activité enzymatique envers l’histone H2A. Nous avons également identifié des mutations de BAP1 dérivées de cancers qui empêchent à la fois son interaction avec ASXL1 et AXSL2, et son activité de déubiquitinase, ce qui fournit un lien mécanistique direct entre la déubiquitination de H2A et la tumorigenèse. Élucider les mécanismes de régulation de BRCA1 et BAP1 menera à une meilleure compréhension de leurs rôles de suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi d’établir de nouvelles stratégies de diagnostic et traitement du cancer.

La tagatose-1,6-bisphosphate aldolase et la fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I : mécanisme et stéréospécificité

La tagatose-1,6-biphosphate aldolase de Streptococcus pyogenes est une aldolase qui fait preuve d'un remarquable manque de spécificité vis à vis de ses substrats. En effet, elle catalyse le clivage réversible du tagatose-1,6-bisphosphate (TBP), mais également du fructose-1,6-bisphosphate (FBP), du sorbose-1,6-bisphosphate et du psicose-1,6-bisphosphate, quatre stéréoisomères, en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Aldolase de classe I, qui donc catalyse sa réaction en formant un intermédiaire covalent obligatoire, ou base de Schiff, avec son susbtrat, la TBP aldolase de S. pyogenes partage 14 % d’identité avec l’enzyme modèle de cette famille, la FBP aldolase de muscle de mammifère. Bien que le mécanime catalytique de la FBP aldolase des mammifères ait été examiné en détails et qu’il soit approprié d’en tirer des renseignements quant à celui de la TBP aldolase, le manque singulier de stéréospécificité de cette dernière tant dans le sens du clivage que celui de la condensation n’est toujours pas éclairci. Afin de mettre à jour les caractéristiques du mécanisme enzymatique, une étude structurale de la TBP aldolase de S. pyogenes, un pathogène humain extrêmement versatile, a été entreprise. Elle a permis la résolution des structures de l’enzyme native et mutée, en complexe avec des subtrats et des inhibiteurs compétitifs, à des résolutions comprises entre 1.8 Å et 2.5 Å. Le trempage des cristaux de TBP aldolase native et mutante dans une solution saturante de FBP ou TBP a en outre permis de piéger un authentique intermédiaire covalent lié à la Lys205, la lysine catalytique. La determination des profils pH de la TBP aldolase native et mutée, entreprise afin d'évaluer l’influence du pH sur la réaction de clivage du FBP et TBP et ìdentifier le(s) résidu(s) impliqué(s), en conjonction avec les données structurales apportées par la cristallographie, ont permis d’identifier sans équivoque Glu163 comme résidu responsable du clivage. En effet, le mode de liaison sensiblement différent des ligands utilisés selon la stéréochimie en leur C3 et C4 permet à Glu163, équivalent à Glu187 dans la FBP aldolase de classe I, d’abstraire le proton sur l’hydroxyle du C4 et ainsi d’amorcer le clivage du lien C3-C4. L’étude du mécanimse inverse, celui de la condensation, grâce par exemple à la structure de l’enzyme native en complexe avec ses substrats à trois carbones le DHAP et le G3P, a en outre permis d’identifier un isomérisme du substrat G3P comme possible cause de la synthèse des isomères en C4 par cette enzyme. Ce résultat, ainsi que la decouverte d’un possible isomérisme cis-trans autour du lien C2-C3 de la base de Schiff formée avec le DHAP, identifié précedemment, permet de cerner presque complètement les particularités du mécanisme de cette enzyme et d’expliquer comment elle est capable de synthétiser les quatres stéréoisomères 3(S/R), 4(S/R). De plus, la résolution de ces structures a permis de mettre en évidence trois régions très mobiles de la protéine, ce qui pourrait être relié au rôle postulé de son isozyme chez S. pyogenes dans la régulation de l’expression génétique et de la virulence de la bactérie. Enfin, la résolution de la structure du mutant Lys229→Met de la FBP aldolase de muscle en complexe avec la forme cyclique du FBP, de même que des études cristallographiques sur le mutant équivalent Lys205→Met de la TBP aldolase de S. pyogenes et des expériences de calorimétrie ont permis d’identifier deux résidus particuliers, Ala31 et Asp33 chez la FBP aldolase, comme possible cause de la discrimination de cette enzyme contre les substrats 3(R) et 4(S), et ce par encombrement stérique des substrats cycliques. La cristallographie par rayons X et la cinétique enzymatique ont ainsi permis d'avancer dans l'élucidation du mécanisme et des propriétés structurales de cette enzyme aux caractéristiques particulières.

Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement. Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé. Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués. En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK.

Route CC, Ozark County : environmental impact statement.

F only available in microfiche.