897 resultados para cybercrimes de type 1
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Les virus exploitent la machinerie cellulaire de lhte de faon trs varie et plusieurs types vont mme jusqu incorporer certaines protines cellulaires. Nous avons rcemment effectu la premire analyse protomique du virion mature de lHerps simplex de type 1 (HSV-1), ce qui nous a permis de dterminer que jusqu 49 protines cellulaires diffrentes se retrouvaient dans ce virus (Loret, S. et al. (2008). "Comprehensive characterization of extracellular herpes simplex virus type 1 virions." J Virol 82(17): 8605-18.). Afin de dterminer leur importance dans le cycle de rplication dHSV-1, nous avons mis au point un systme de criblage nous permettant de quantifier le virus produit et relch dans le milieu extracellulaire en utilisant un virus marqu la GFP ainsi que des petits ARN interfrents (pARNi) ciblant spcifiquement ces protines cellulaires. Cette approche nous a permis de dmontrer que 17 des protines identifies prcdemment jouaient un rle critique dans la rplication dHSV-1, suggrant ainsi que leur incorporation dans le virus nest pas alatoire. Nous avons ensuite examin le rle dune de ces protines, DDX3X (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 3, X-linked), une protine multifonctionnelle connue pour son implication dans les cycles de rplication de plusieurs virus humains. laide de pARNi ainsi que de diffrentes lignes cellulaires, dont une ligne DDX3X thermosensible, nous avons dmontr que linhibition de DDX3X rsultait en une diminution du nombre de capsides intracellulaires et induisait une importante diminution de lexpression des gnes viraux. Nous avons aussi dmontr que la fraction de DDX3X incorpore dans le virion contribuait activement au cycle infectieux dHSV-1. Ces rsultats confirment lintrt de notre approche afin dtudier les interactions hte-pathogne en plus de dmontrer la contribution des protines cellulaires incorpores HSV-1 dans linfection virale.
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Travail d'intgration ralis dans le cadre du cours PHT-6113.
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Les maladies cardio-vasculaires (MCV), telles que lhypertension et lathrosclrose, saccompagnent de modifications structurales et fonctionnelles au niveau vasculaire. Un fonctionnement aberrant de la migration, lhypertrophie et la prolifration des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des vnements cellulaires lorigine de ces changements. Lendothline-1 (ET-1) contribue la pathognse des anomalies vasculaires, notamment via lactivation des protines MAPK et PI3-K/PKB, des composantes cls impliques dans les voies prolifratives et de croissance cellulaires. Il a t suggr que le stress oxydant jouerait un rle intermdiaire dans les effets pathophysiologiques vasculaires de lET-1. En consquence, une modulation de la signalisation induite par lET-1 peut servir comme ventuelle stratgie thrapeutique contre le dveloppement des MCV. Il apparat de nos jours un regain dintrt dans lutilisation des agents phyto-chimiques pour traiter plusieurs maladies. La curcumine, constituant essentiel de lpice curcuma, est dote de plusieurs proprits biologiques parmi lesquelles des proprits anti-oxydantes, anti-prolifratrices et cardio-protectrices. Cependant, les mcanismes molculaires de son effet cardio-protecteur demeurent obscurs. Dans cette optique, lobjectif de cette tude a t dexaminer lefficacit de la curcumine inhiber la signalisation induite par lET-1 dans les CMLV. La curcumine a inhib la phosphorylation des protines IGF-1R, PKB, c-Raf et ERK1/2, induite par lET-1 et lIGF-1. De plus, la curcumine a inhib lexpression du facteur de transcription Egr-1 induite par lET-1 et lIGF-1, dans les CMLV. Ces rsultats suggrent que la capacit de la curcumine attnuer ces voies de signalisation serait un mcanisme daction potentiel de ses effets protecteurs au niveau cardiovasculaire.
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Linfection VIH-1 est associe une forte dpltion des lymphocytes T CD4+ polarisation Th17 au niveau des tissus lymphodes associs aux muqueuses intestinales (GALT, gut-associated lymphoid tissues). Ceci conduit la translocation microbienne, qui est une cause dactivation immunitaire chronique et de progression de la maladie. Les cellules pithliales (CE) jouent un rle critique dans le maintien de lintgrit et de lhomostasie au niveau des muqueuses intestinales via le recrutement des cellules de limmunit inne (e.g., neutrophiles) et adaptative (e.g., cellules Th17). Les neutrophiles produisent des molcules antivirales (e.g., dfensines-) et ont la capacit de limiter la rplication virale au niveau des muqueuses. Les cellules Th17 jouent un double rle lors de linfection VIH. Elles contribuent dune part la dfense contre diffrents pathognes opportunistes en augmentant, via la production dIL-17, la capacit des CE attirer les cellules Th17 et les neutrophiles. Dautre part, les cellules Th17 jouent un rle dltre en tant que cibles de rplication virale et sources de cytokines pro-inflammatoires. La frquence des cellules Th17 est diminue dans les GALT mais pas dans les poumons des patients infects par le VIH, suggrant quil existe des mcanismes diffrents par lesquels les cellules Th17 sont recrutes vers ces sites anatomiques. Nous avons test lhypothse selon laquelle le VIH interfre avec la capacit des CE intestinales et non pas pulmonaires produire des chimiokines (CK) responsables de lattraction des cellules Th17 et des neutrophiles. Nous avons dmontr que les CE intestinales et pulmonaires produisent des CK spcifiques pour les cellules Th17 (CCL20) et les neutrophiles (CXCL8) en rponse des stimuli pro-inflammatoires tels que lIL-1 et le TNF-. Le TNF- agit en synergie avec lIL-17, un signal de danger rcemment identifi, et augmente la capacit des CE intestinales mais pas pulmonaires produire la chimiokine CCL20. Cette synergie sexplique par laugmentation prfrentielle de lexpression du rcepteur lIL-17 la surface des CE intestinales suite la stimulation par le TNF-. Lexposition au VIH naffecte pas la production de CCL20 et de CXCL8 par les CE intestinales, mais altre la capacit des CE alvolaires produire ces chimiokines en accord avec la permissivit slective de ces dernires linfection par le VIH. En conclusion, nos rsultats dmontrent que (i) le VIH ninterfre pas directement avec la capacit des CE intestinales recruter des cellules Th17 et des neutrophils et que (ii) la production de CCL20 par ces cellules est dpendantes de la synergie entre le TNF- et lIL-17. Ainsi, la dpltion des cellules Th17 et la pnurie en IL-17 dans les GALT des sujets infects pourrait causer de faon prfrentielle des altrations fonctionnelles au niveau des CE intestinales, se traduisant par laltration du recrutement des cellules Th17 en rponse au CCL20.
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Le virus Herps simplex de type 1 (HSV-1), agent tiologique des feux sauvages, possde une structure multicouche comprenant une capside icosadrale qui protge le gnome viral dADN, une couche protique trs structure appele tgument et une enveloppe lipidique drivant de la cellule hte et parseme de glycoprotines virales. Tous ces constituants sont acquis squentiellement partir du noyau, du cytoplasme et du rseau trans-golgien. Cette structure multicouche confre HSV-1 un potentiel considrable pour incorporer des protines virales et cellulaires. Toutefois, lensemble des protines qui composent ce virus na pas encore t lucid. De plus, malgr son rle critique diffrentes tapes de linfection, le tgument demeure encore mal dfini et ce, tant dans sa composition que dans la squence daddition des protines qui le composent. Toutes ces incertitudes quant aux mcanismes impliqus dans la morphogense du virus nous amnent lobjectif de ce projet, soit la caractrisation du processus de maturation dHSV-1. Le premier article prsent dans cette thse et publi dans Journal of Virology sattarde la caractrisation protique des virus extracellulaires matures. Grce llaboration dun protocole disolation et de purification de ces virions, une tude protomique a pu tre effectue. Celle-ci nous a permis de raliser une cartographie de la composition globale en protines virales des virus matures (8 protines de la capside, 23 protines du tgument et 13 glycoprotines) qui a fait la page couverture de Journal of Virology. De plus, lincorporation potentielle de 49 protines cellulaires diffrentes a t rvle. Lors de cette tude protomique, nous avons aussi relev la prsence de nouveaux composants du virion dont UL7, UL23, ICP0 et ICP4. Le deuxime article publi dans Journal of General Virology focalise sur ces protines via une analyse biochimique afin de mieux comprendre les interactions et la dynamique du tgument. Ces rsultats nous rvlent que, contrairement aux protines ICP0 et ICP4, UL7 et UL23 peuvent tre relches de la capside en prsence de sels et que les cystines libres jouent un rle dans cette relche. De plus, cet article met en vidence la prsence dICP0 et dICP4 sur les capsides nuclaires suggrant une acquisition possible du tgument au noyau. La complexit du processus de morphogense du virus ainsi que la mise en vidence dacquisition de protines du tgument au noyau nous ont incits poursuivre nos recherches sur la composition du virus un stade prcoce de son cycle viral. Les capsides C matures, prmisses des virus extracellulaires, ont donc t isoles et purifies grce un protocole innovateur bas sur le tri par cytomtrie en flux. Lanalyse prliminaire de ces capsides par protomique a permis didentifier 28 protines virales et 39 protines cellulaires. Les donnes recueilles, compares celles obtenues avec les virus extracellulaires, suggrent clairement un processus squentiel dacquisition des protines du tgument dbutant dans le noyau, site dassemblage des capsides. Finalement, tous ces rsultats contribuent une meilleure comprhension du processus complexe de maturation dHSV-1 via lutilisation de techniques varies et innovatrices, telles que la protomique et la cytomtrie en flux, pouvant tre appliques dautres virus mais aussi permettre le dveloppement de meilleurs traitements pour vaincre lHSV-1.
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Le diabte de type 1 (DT1) est une maladie complexe qui requiert une implication importante des patients pour contrler leur glycmie et ainsi prvenir les complications et comorbidits. Lactivit physique (AP) rgulire et une attention constante pour les glucides ingrs sont des adjuvants essentiels au traitement insulinique. Nous avons dmontr que le questionnaire BAPAD-1, spcifiquement dvelopp pour des adultes atteints de DT1, est un outil valide (validit prdictive, fiabilit interne et reproductibilit) pour dfinir des barrires associes lAP. Bien que le niveau de barrires envers lAP soit faible, la crainte de lhypoglycmie est la barrire la plus importante chez cette population. Ladoption dun mode de vie actif est associe un profil corporel favorable. Les adultes, avec un DT1 et non diabtique, qui maintiennent un bon niveau dAP, soit un ratio entre la dpense nergtique totale et celle au repos 1.7, ont une masse grasse, un indice de masse corporelle et un tour de taille significativement infrieurs ceux dadultes moins actifs. Le niveau dAP peut tre estim au moyen dun moniteur dAP comme le SenseWear Armband. Afin de complter les tudes de validation de cet outil, nous avons valu et dmontr la reproductibilit des mesures. Toutefois, la dpense nergtique est sous-estime durant les 10 premires minutes dune AP dintensit modre sur ergocycle. Lutilisation de cet appareil est donc justifie pour une valuation de la dpense nergtique sur de longues priodes. Le calcul des glucides est une mthode largement utilise pour valuer la quantit dinsuline injecter lors des repas. Nous avons valu dans un contexte de vie courante, sans rvision de la technique, la prcision des patients pour ce calcul. Lerreur moyenne est de 15,4 7,8 g par repas, soit 20,9 9,7 % du contenu glucidique. Lerreur moyenne est positivement associe de plus grandes fluctuations glycmiques mesures via un lecteur de glucose en continu. Une rvision rgulire du calcul des glucides est probablement ncessaire pour permettre un meilleur contrle glycmique. Nous avons dvelopp et test lors dun essai clinique randomis contrl un programme de promotion de lAP (PEP-1). Ce programme de 12 semaines inclut une sance hebdomadaire en groupe ayant pour but dinitier lAP, dtablir des objectifs et doutiller les adultes atteints de DT1 quant la gestion de la glycmie lAP. Bien que nayant pas permis daugmenter la dpense nergtique, le programme a permis un maintien du niveau dAP et une amlioration de la condition cardio-respiratoire et de la pression artrielle. la fin du programme, une plus grande proportion de patients connaissait la pharmacocintique de linsuline et une plus grande varit de mthodes pour contrer lhypoglycmie associe lAP tait utilise. En conclusion, le diabte de type 1 engendre des dfis quotidiens particuliers. Dune part, le calcul des glucides est une tche complexe et son imprcision est associe aux fluctuations glycmiques quotidiennes. Dautre part, ladoption dun mode de vie actif, qui est associe un meilleur profil de composition corporelle, est limite par la crainte des hypoglycmies. Le programme PEP-1 offre un support pour intgrer lAP dans les habitudes de vie des adultes avec un DT1 et ainsi amliorer certains facteurs de risque cardio-vasculaire.
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Le virus de limmunodficience humaine de type 1 (VIH-1) est responsable du syndrome de limmunodficience acquise (SIDA). Il faut identifier de nouvelles cibles pour le dveloppement dagents anti-VIH-1, car ce virus dveloppe une rsistance aux agents prsentement utiliss. Notre but est dapprofondir la caractrisation de ltape du changement de cadre de lecture ribosomique en -1 (dphasage -1) ncessaire la production du prcurseur des enzymes du VIH-1. Ce dphasage est programm et effectu par une minorit de ribosomes lorsquils traduisent la squence dite glissante un endroit spcifique de lARN messager (ARNm) pleine-longueur du VIH-1. Lefficacit de dphasage est contrle par le signal stimulateur de dphasage (SSF), une tige-boucle irrgulire situe en aval de la squence glissante. La structure du SSF est droule lors du passage dun ribosome, mais elle peut se reformer ensuite. Nous avons montr que des variations de linitiation de la traduction affectent lefficacit de dphasage. Nous avons utilis, dans des cellules Jurkat-T et HEK 293T, un rapporteur bicistronique o les gnes codant pour les lucifrases de la Renilla (Rluc) et de la luciole (Fluc) sont spars par la rgion de dphasage du VIH-1. La Rluc est produite par tous les ribosomes traduisant lARNm rapporteur alors que la Fluc est produite uniquement par les ribosomes effectuant un dphasage. Linitiation de ce rapporteur est coiffe-dpendante, comme pour la majorit des ARNm cellulaires. Nous avons examin leffet de trois inhibiteurs de linitiation et montr que leur prsence augmente lefficacit de dphasage. Nous avons ensuite tudi leffet de la tige-boucle TAR, qui est prsente lextrmit 5 de tous les ARNm du VIH-1. TAR empche la liaison de la petite sous-unit du ribosome (40S) lARNm et module aussi lactivit de la protine kinase dpendante de lARN double-brin (PKR). Lactivation de PKR inhibe linitiation en phosphorylant le facteur dinitiation eucaryote 2 (eIF2) alors que linhibition de PKR a leffet inverse. Nous avons tudi leffet de TAR sur la traduction et le dphasage via son effet sur PKR en utilisant TAR en trans ou en cis, mais une certaine distance de lextrmit 5 afin dviter linterfrence avec la liaison de la 40S. Nous avons observ quune faible concentration de TAR, qui active PKR, augmente lefficacit de dphasage alors quune concentration leve de TAR, qui inhibe PKR, diminue cette efficacit. Nous avons propos un modle o des variations de linitiation affectent lefficacit de dphasage en modifiant la distance entre les ribosomes parcourant lARNm et, donc, la probabilit quils rencontrent un SSF structur. Par la suite, nous avons dtermin leffet de la rgion 5 non traduite (UTR) de lARNm pleine-longueur du VIH-1 sur lefficacit de dphasage. Cette 5UTR contient plusieurs rgions structures, dont TAR lextrmit 5, qui peut interfrer avec linitiation. Cet ARNm a une coiffe permettant une initiation coiffe-dpendante ainsi quun site dentre interne des ribosomes (IRES), permettant une initiation IRES-dpendante. Nous avons introduit cette 5UTR, complte ou en partie, comme 5UTR de notre ARNm rapporteur bicistronique. Nos rsultats dmontrent que cette 5UTR complte inhibe linitiation coiffe dpendante et augmente lefficacit de dphasage et que ces effets sont dus la prsence de TAR suivie de la tige-boucle Poly(A). Nous avons aussi construit un rapporteur tricistronique o les ribosomes exprimant les lucifrases utilisent obligatoirement lIRES. Nous avons observ que cette initiation par lIRES est faible et que lefficacit de dphasage correspondante est galement faible. Nous avons formul une hypothse pour expliquer cette situation. Nous avons galement observ que lorsque les deux modes dinitiation sont disponibles, linitiation coiffe dpendante est prdominante. Finalement, nous avons tudi leffet de la protine virale Tat sur linitiation de la traduction et sur lefficacit de dphasage. Nous avons montr quelle augmente linitiation de la traduction et que son effet est plus prononc lorsque TAR est situe lextrmit 5 des ARNm. Nous proposons un modle expliquant les effets de Tat sur linitiation de la traduction par linhibition de PKR ainsi que par des changements de lexpression de protines cellulaires droulant TAR. Ces rsultats permettent de mieux comprendre les mcanismes rgissant le dphasage du VIH-1, ce qui est essentiel pour le dveloppement dagents anti-dphasage.
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Lhypoglycmie est une barrire au traitement du diabte de type 1 (DbT1). La collation au coucher est recommande pour prvenir lhypoglycmie nocturne (HN), mais son efficacit nest pas dmontre. Objectif : Dterminer si une prise alimentaire en soire est associe la survenue dHN. tude observationnelle : 100 DbT1 ont port un lecteur de glucose en continu et complt un journal alimentaire pendant 72 heures. LHN est survenue durant 28 % des nuits. Une prise alimentaire en soire ntait pas associe lHN. Toutefois, dans un modle ajust, lapport en glucides en soire tait positivement associ aux HN (avec injection dinsuline rapide) et lapport en protines inversement associ aux HN (sans injection dinsuline rapide). Manger en soire ne semble pas associ moins dHN. Des tudes contrles sont ncessaires pour comprendre leffet de la collation au coucher sur le contrle glycmique et le rle de linsuline rapide injecte en soire.
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L'hypertension systolique isole (HSI), amene par une augmentation de la rigidit vasculaire, est la forme d'hypertension la plus frquente chez les personnes ges de plus de 60 ans. L'augmentation de la rigidit vasculaire, cause en partie par la calcification aortique mdiale, est acclre de 15 ans chez les diabtiques. Il est suggr que la calcification aortique serait responsable de la rsistance aux agents antihypertenseurs chez les patients souffrant d'HSI, d'o la ncessit de dvelopper de nouvelles stratgies thrapeutiques ciblant la calcification artrielle. La protine Gla de la matrice (MGP) est une protine anti-calcifiante dpendante de la vitamine K, qui doit tre -carboxyle pour tre active. Deux enzymes sont responsables de la -carboxylation, soit la -glutamyl-carboxylase et la vitamine K poxyde rductase (VKOR). Plusieurs tudes rcentes ont indiqu que la calcification vasculaire semblait tre associe une rduction de la -carboxylation de la MGP, et un dficit en vitamine K. La modulation de l'expression et/ou de l'activit de la -carboxylase et de la VKOR et l'impact de cette modulation sur la -carboxylation de la MGP en prsence de diabte n'est pas connue. L'objectif principal de cette thse tait de dterminer les mcanismes impliqus dans l'acclration de la rigidit artrielle cause par la calcification des gros troncs artriels dans le diabte. Nous avons ainsi confirm, dans un modle animal de rigidit artrielle en prsence de diabte de type 1, que la -carboxylation de la MGP tait bel et bien altre au niveau aortique. En fait, nous avons dmontr que la quantit de MGP active (i.e. MGP -carboxyle, cMGP) au sein de la paroi vasculaire est diminue significativement. Paralllement, l'expression de la -carboxylase tait diminue de faon importante, alors que ni l'expression ni l'activit de la VKOR n'taient modifies. La diminution de l'expression de la -carboxylase a pu tre reproduite dans un modle ex vivo d'hyperglycmie. l'aide de ce modle, nous avons dmontr que la supplmentation en vitamine K dans le milieu de culture prvenait la diminution de l'expression de la -carboxylase, alors que les animaux diabtiques de notre modle in vivo avaient des concentrations plasmatiques de vitamine K pratiquement triples. D'autre part, l'tude des voies de signalisation impliques a rvl que la voie PKC pourrait tre responsable de l'altration de la -carboxylase. Ces rsultats gnrent de nouvelles pistes de rflexion et de nouvelles ides de recherche. Par exemple, il serait important de vrifier l'effet de la supplmentation en vitamine K dans le modle animal de rigidit artrielle en prsence de diabte pour valuer l'effet sur la -carboxylation de la MGP et par le fait mme, sur la calcification vasculaire. De plus, l'valuation de l'effet de l'administration de molcules ciblant la voie PKC chez ce mme modle animal permettrait de dterminer leur impact sur le dveloppement de la calcification vasculaire et d'valuer leur potentiel thrapeutique. Selon les rsultats de ces tudes, de nouvelles options pourraient alors tre notre disposition pour prvenir ou traiter la calcification artrielle mdiale associe au diabte, ce qui aurait pour effet de ralentir le dveloppement de la rigidit artrielle et d'ainsi diminuer le risque cardiovasculaire associ l'HSI.
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Le systme rnine-angiotensine est impliqu dans le remodelage structurel et lectrique caractrisant la fibrillation auriculaire (FA). Langiotensine II (ANG II) induit le dveloppement de fibrose et dhypertrophie au niveau des oreillettes, prdisposant la FA. Or, les mcanismes lectrophysiologiques par lesquels lANG II pourrait promouvoir la FA sont peu connus. Lobjectif de ce projet de recherche est dvaluer leffet de lANG II sur les courants potassiques et calciques au niveau auriculaire indpendamment du remodelage structurel. Pour ce faire, nous avons utilis la technique de patch-clamp avec un modle de souris surexprimant le rcepteur de type 1 langiotensine II (AT1R) spcifiquement au niveau cardiaque. Pour distinguer les effets directs de la surexpression dAT1R des effets induits par le remodelage cardiaque, nous avons tudi des souris ges de 180 jours, qui prsentent du remodelage structurel, et des souris ges de 50 jours, qui nen prsentent pas. Des tudes prcdentes sur ce modle ont montr quau niveau des myocytes ventriculaires, lANG II rduit le courant potassique global (Ipeak) et rectifiant entrant (IK1) ainsi que le courant calcique de type L (ICaL). Ainsi, notre hypothse est que lANG II modulera aussi ces courants au niveau auriculaire, pouvant ainsi augmenter lhtrognit de repolarisation auriculaire et de ce fait le risque de dvelopper et maintenir la FA. Nous avons observ une diminution significative de la densit dIK1 dans loreillette gauche des souris transgniques sans changement dIpeak. De plus, la densit d ICaL nest pas rduite chez les souris transgniques ges de 50 jours. En conclusion, leffet de lANG II sur les courants potassiques et calciques semble dpendre de la chambre cardiaque. En effet, nous savions que lANGII rduisait Ipeak, IK1 et ICaL au niveau ventriculaire, mais nos rsultats ont montr quil ne les affectait pas directement au niveau des oreillettes. Ceci suggre des mcanismes de rgulation impliquant des voies de signalisation distinctes selon les chambres cardiaques. Enfin, nos rsultats montrant labsence de linfluence directe de la surexpression dAT1R sur les canaux K+ et Ca2+ au niveau des myocytes auriculaires renforcent limportance dapprofondir nos connaissances sur les effets de langiotensine II sur le dveloppement de la fibrose, sur le remodelage structurel et sur la conduction lectrique cardiaque.
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In late September 2008, tissue samples from piglets experiencing an acute outbreak of porcine reproductive and respiratory syndrome (PRRS) were submitted to the Veterinary diagnostic service of the University of Montreal. Several diagnostic assays were performed including a multiplex real-time quantitative PCR assay (mrtqPCR) for the detection and differentiation of porcine circovirus (PCV) type 2a and 2b genotypes in the lung and lymph nodes. The pig samples were found to be positive for PCV2a using the mrtqPCR but odd results were obtained. The Ct values obtained with mrtqPCR probes targeting the ORF1 and ORF2 of PCV2 were not as expected which suggested the presence of genomic variations in the PCV2 viral genome. Ultimately, a total of three diagnostic cases with mrtqPCR unusual results were investigated. After virus isolation and sequence analyses, a new type of PCV was identified in those three cases. Based on sequence analyses, this new PCV genome contains the ORF1 of PCV1 and the ORF2 of PCV2a and its entire viral genome nucleotide identity compared to PCV1, PCV2a and 2b are 86.4%, 88.7% and 86.5%, respectively. It is proposed to name this new PCV by taking into account the nomenclature of Segales et al. (2008) and by indicating the origin of the ORF1 at first and the origin of the ORF2 in second. Consequently, the name proposed for this new PCV is PCV1/2a. The prevalence of PCV1/2a seems to be very low in Quebec, Canada (2.5% of PCV positive cases), and its origin is now in debate.
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Les patients atteints de diabte de type 1 (DbT1) prsentent un risque accru de maladies cardiovasculaires. De plus, sous linfluence socitale et iatrognique, leur profil de risque cardiomtabolique a dfavorablement volu au cours des dernires dcennies. Cette population aurait aussi davantage de barrires ladoption dun mode de vie sain. Lobjectif de ce mmoire visait explorer le mode de vie des adultes DbT1 et sa relation avec les facteurs de risque cardiomtabolique. Une tude transversale observationnelle mene auprs de 124 adultes DbT1 a permis dobtenir une caractrisation de leur profil cardiomtabolique et de leurs habitudes de vie. Les rsultats dmontrent que la majorit des adultes atteints de DbT1 n'adoptent pas les saines habitudes de vie recommandes (bonne qualit alimentaire, pratique rgulire dactivit physique, non fumeur) et que ceux-ci prsentent un profil cardiomtabolique altr comparativement aux adultes DbT1 qui les adoptent. De plus, il y aurait une relation proportionnelle entre ladoption dun plus grand nombre de saines habitudes de vie et lamlioration du profil cardiomtabolique. Des tudes dinterventions ciblant les patients DbT1 et visant amliorer ces trois grandes composantes des habitudes de vie sont ncessaires.
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Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromediateurs centraux impliques dans le controle cardiovasculaire, la douleur et linflammation. Leurs actions sont relayees par deux types de recepteurs couples aux proteines G : le recepteur B2 (RB2), constitutif, et le recepteur B1 (RB1), inductible en presence de lesions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, dendotoxines bacteriennes et dans certaines pathologies tel que le diabete. Le diabete sucre augmente a lechelle mondiale et son etiologie est complexe; il aggrave les infections severes et augmente la mortalite par hyperbacteriemie resistante a un controle therapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les deces surviennent dans la grande majorite des cas a la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disseminee (CIVD). Ce projet a pour but detudier le role du RB1 dans la CIVD dans un modele de diabete de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans linsulite (Article 2). La CIVD est produite par linjection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours apres le traitement a la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montre une augmentation significative de l'deme et de la permeabilite vasculaire par le bleu dEvans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traites au LPS et/ou a la STZ, une situation qui favorise une hemoconcentration et le developpement d'un etat d'hypercoagulabilite. Nous avons aussi montre la presence d'indices de thrombus et de lesions tissulaires dans l'etude histologique ainsi quune augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec lantagoniste du RB1, le SSR240612, a corrige lapparition de ces anomalies et a rendu normale la glycemie chez les rats STZ et lhyperthermie induite par le LPS. De meme, le SSR240612 a nettement ameliore la survie des animaux. Les benefices du SSR240612 ont ete reproduits par linhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec lacide niflumique, suggerant que les mediateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxieme article, le rat STZ est traite du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque linfiltration du pancreas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. Lantagoniste previent aussi laugmentation de lexpression de la iNOS, du TNF-, du RB1 et du TRPV1 dans le pancreas des rats diabetiques. Le traitement avec lantagoniste du RB1 a limite la perte des cellules des ilots de Langerhans et a corrige lhypoinsulinemie et lhyperglycemie. Ces deux etudes mettent en lumiere un role important du RB1 dans la letalite associee au choc septique, a la thrombose et a linsulite. Par consequent, le RB1 represente une cible therapeutique prometteuse dans le traitement du diabete et de ses complications.
Resumo:
Introduction. Le VIH-1 volue en fonction de la rponse immunitaire spcifique de lhte. La pression slective exerce par la rponse immunitaire VIH-spcifique de lhte entraine lvolution des gnes viraux et terme dtermine lvolution de la maladie. Cette volution du virus lchelle dun individu faonne galement lvolution du virus lchelle de la population et dtermine le devenir de lpidmie. Le VIH utilise les corcepteurs dentre CCR5 (virus R5) et CXCR4 (virus X4) afin dinfecter la cellule cible, et lvolution du tropisme du virus de R5 vers X4, appel switch du tropisme, est associ la progression de la maladie. Les virus R5 sont rencontrs en dbut dinfection tandis que les virus X4 apparaissent en fin de maladie chez un certain de nombre de patients et sont considrs comme plus virulents. La pression slective immunitaire exerce sur le gne de lenveloppe (env) peut donc entrainer lvolution du tropisme du VIH. La grossesse est un tat immunitaire particulier considr comme tant principalement caractris par un biais Th2 ncessaire ltablissement de la tolrance materno-ftale. Le switch de tropisme de R5 vers X4 en grossesse na jamais t document, de mme que lvolution des dterminants du tropisme lchelle de la population. Hypothses. Les changements immunitaires associs linitiation et la progression de la grossesse engendrent des changements dans la pression immunitaire exerce sur lenveloppe et peuvent favoriser le switch du tropisme. Lvolution du tropisme du VIH-1 peut tre observ lchelle de la population au mme titre que lvolution de lenveloppe virale. Objectifs. Analyser lvolution du tropisme et dcrire la pression slective sur lenveloppe des femmes enceintes infectes par le VIH-1. Analyser lvolution des dterminants du tropisme lchelle de la population. Mthodes. Nous avons dans un premier temps analys lvolution des dterminants du tropisme et dtermin le gnotype et phnotype du VIH-1 chez 19 femmes enceintes issues de la cohorte du centre maternel et infantile sur le SIDA de lhpital Sainte-Justine (CMIS). Nous avons ensuite caractris et compar la pression slective exerce sur env, par une mthode baysienne, chez 31 femmes enceinte et 29 femmes non-enceintes. Enfin, nous avons analys et compar des dterminants du tropisme entre des squences denveloppe contemporaines et anciennes, issues des bases de donnes du NCBI. Rsultats. Nos rsultats montrent la prsence de virus X4 chez la moiti de notre cohorte, et un switch de tropisme de R5 vers X4 chez 5/19 sujets. Les squences des femmes enceintes prsentaient des taux de substitutions plus leves que celles des femmes non-enceintes. La pression slective dans la rgion C2 tait plus faible chez les femmes enceintes que chez les femmes non-enceintes, et diffrait dans 4 positions entre ces 2 groupes. Cette slection diminuait au cours de la grossesse chez les patientes traites. Enfin, une accumulation de mutations X4 a t observe dans les squences R5 contemporaines par rapport aux squences R5 anciennes. Conclusion. Les changements immunitaires associs la grossesse semblent induire des modifications subtiles dans la pression slective exerce sur env, suffisant influencer lvolution du tropisme de R5 vers X4. Un switch du tropisme lchelle de la population impliquerait une pidmie voluant vers une plus grande virulence du virus. Nos rsultats sont dimportance en ce qui concerne la prophylaxie antirtrovirale pour la sant de la mre et la prvention de la transmission mre-enfant du VIH-1. Ils sont aussi importants concernant lavenir de la thrapie antirtrovirale dans le contexte dune pidmie voluant vers une plus grande virulence
Resumo:
Thse ralise en cotutelle entre Aix-Marseille Universit et l'Universit de Montral
