The Effects of Endocrine Disrupters on Fetal Male Rat Testicular and Adrenal Development

Many of the reproductive disorders that emerge in adulthood have their origin during fetal development. Numerous studies have demonstrated that exposure to endocrine disrupting chemicals can permanently affect the reproductive health of experimental animals. In mammals, male sexual differentiation and development are androgen-dependent processes. In rat, the critical programming window for masculinization occurs between embryonic days (EDs) 15.5 and 19.5. Disorders in sex steroid balance during fetal life can disturb the development of the male reproductive tract. In addition to the fetal testis, the adrenal cortex starts to produce steroid hormones before birth. Glucocorticoids produced by the adrenal cortex are essential for preparing the fetus for birth. In the present study, the effects of exposure to endocrine disrupters on fetal male rat testicular and adrenal development were investigated. To differentiate the systemic and direct testicular effects of endocrine disrupters, both in vivo and in vitro experiments were performed. The present study also clarified the role of desert hedgehog signalling (Dhh) in the development of the testis. The results indicate that endocrine disrupters, diethylstilbestrol (DES) and flutamide, are able to induce rapid steroidogenic changes in fetal rat testis under in vitro conditions. Although in utero exposure to these chemicals did not show overt effects in fetal testis, they can induce permanent changes in the developing testis and accessory sex organs later in life. We also reported that exposure to antiandrogens can interfere with testicular Dhh signalling and result in impaired differentiation of the fetal Leydig cells and subsequently lead to abnormal testicular development and sexual differentiation. In utero exposure to tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) caused direct testicular and pituitary effects on the fetal male rat but with different dose responses. In a study in which the effects of developmental exposure to environmental antiandrogens, di-isononylphthalate and 1,1-dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene (p,p^’-DDE), on fetal male rat steroidogenesis were investigated, chemicals did not down-regulate testicular or adrenal steroid hormone synthesis or production in 19.5-day-old fetal rats. However, p,p^’-DDE-treatment caused clear histological and ultrastructural changes in the prenatal testis and adrenal gland. These structural alterations can disturb the development and function of fetal testis and adrenal gland that may become evident later in life. Exposure to endocrine disrupters during fetal life can cause morphological abnormalities and alter steroid hormone production by fetal rat Leydig cells and adrenocortical cells. These changes may contribute to the maldevelopment of the testis and the adrenal gland. The present study highlights the importance of the fetal period as a sensitive window for endocrine disruption.

Targeted ablation of gonadotropin dependent endocrine tumors in transgenic mice through their luteinizing hormone receptor (LHR)

Gonadal somatic cell and adrenocortical endocrine tumors are rare. The incidence of adrenocortical carcinomas is only 1-2/1000000 a year. However, they are aggressive, especially in adulthood and currently surgery is the only curative treatment. Cytotoxic agents are in use in advanced cancers, but side effects and multidrug resistance are often problems. Thus there is a need for novel curative treatment methods. In contrast, ovarian granulosa cell tumors and testicular Leydig cell tumors are usually benign, especially at a younger age. The aim of the present thesis was to study a novel targeted treatment method through luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR) in a transgenic mouse tumor model. The cytotoxic agent was lytic peptide Hecate-CGbeta conjugate where 23 amino acid Hecate, a synthetic form of honeybee venom melittin, was conjugated to 15 amino acid fragment of human chorionic gonadotropin β subunit. Lytic peptides are known to act only on negatively charged cells, such as bacteria and cancer cells and hereby, due to hCGbeta fragment, the conjugate is able to bind directly to LHCGR bearing cancer cells, saving the healthy ones. The experiments were carried out in inhibin-alpha-Simian Virus 40-T-antigen transgenic mice that are known to express LHCGR-bearing gonadal tumors, namely Leydig and granulosa cell tumors by 100% penetrance. If the mice are gonadectomized prepubertally they form adrenocortical tumors instead. Transgenic and wild type mice were treated for three consecutive weeks with control vehicle, Hecate or Hecate-CGbeta conjugate. GnRH antagonist or estradiol was given to a group of mice with or without Hecate-CGbeta conjugate to analyze the additive role of gonadotropin blockage in adrenocortical tumor treatment efficacy. Hecate-CGbeta conjugate was able to diminish the gonadal and adrenal tumor size effectively in males. No treatment related side effects were found. Gonadotropin blockage through GnRH antagonist was the best treatment in female adrenal tumors. The mode of cell death by Hecate-CGbeta conjugate was proven to be through necrosis. LHCGR and GATA-4 were co-expressed in tumors, where the treatment down-regulated their expression simultaneously, suggesting their possible use as tumor markers. In conclusion, the present thesis showed that Hecate-CGbeta conjugate targets its action selectively through LHCGR and selectively kills the LHCGR bearing tumor cells. It works both in gonadal somatic and in ectopic LHCGR bearing adrenal tumors. These results establish a more general principle that receptors expressed ectopically in malignant cells can be exploited in targeted cytotoxic therapies without affecting the normal healthy cells.

Tumores colorretais hereditários

Cerca de 4% a 15% dos tumores colorretais são hereditários e divididos em dois grupos: polipose adenomatosa familiar (FAP) e câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC). Ambas são doenças autossômicas dominantes, com transmissão vertical, geração após geração, sem preferência por sexo. A FAP tem penetrância praticamente completa, caracterizada por mais de cem pólipos adenomatosos no intestino grosso, que aparecem em geral após a puberdade e se transformam em câncer em todos os casos não tratados, levando o paciente ao óbito em tomo dos 45 anos de idade. Manifestações extracolônicas são comuns, tais como: pólipos em estômago e duodeno, sarcomas abdominais, pigmentação de retina, osteomas, entre outras. A FAP é causada por mutação no gene APC, que está localizado no cromossomo 5q. Seu tratamento é basicamente cirúrgico, com retirada do intestino grosso, podendo-se preservar o reto, se este não apresentar muitos pólipos. O HNPCC tem penetrância em torno de 80% e não apresenta os pólipos benignos como na FAP, que permitem identificar pacientes com o fenótipo da doença. Geralmente, o diagnóstico da lesão colônica é realizado já na fase maligna, em torno dos 45 anos de idade, com preferência para o lado direito do cólon. Pode haver associação com tumores de endométrio na mulher, estômago, pâncreas, entre outros. É causada por mutação em genes de reparo do DNA (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6/GTBP). A colectomia total deve ser realizada em pacientes com câncer de cólon e HNPCC. Se o tumor estiver localizado no reto, a proctocolectomia total pode ser uma opção. Em indivíduos portadores do defeito genético predisponente ao HNPCC, porém, assintomáticos, a indicação de cirurgias profiláticas é controversa. Atualmente, podem-se identificar indivíduos portadores de defeito genético herdado tanto na FAP como no HNPCC. Esses testes baseiam-se no estudo direto dos genes responsáveis pela respectiva doença ou pela proteína produto dos mesmos. É de suma importância uma abordagem multidisciplinar de pacientes portadores de FAP ou HNPCC, pois existe uma preocupação ética muito grande na realização dos testes genéticos de predisposição, considerando suas conseqüências psicológicas e sociais.

Metástases de adenocarcinoma de vesícula biliar em colecistectomia videolaparoscópica

The cancer of the gallbladder unless rare, has been found in about 1% of all cholecistectomies for chronic cholecistitis. The preoperative diagnosis is difficult to be done because there are not particular symptoms. In the present paper the authors relate a case of a patient submitted to a laparoscopic cholecistectomy for acute cholecistitis. The pathologist reported a concomitant tubular adenoma in the specimen. At the 6th postoperative month the patient had intense abdominal pain, and at the 7th month, metastasis of an adenocarcinoma was detected in the port sites. The first specimen was reviewed and showed a primay adenocarcinoma of the gallbladder. The patient was submitted to chemotherapy but with few response, dying in the 9th postoperative month. The authors conclude that unless difficult, the preoperative diagnosis of cancer of the gallbladder is essential for a more appropriate therapy, mainly in the patients aging more than 50 year when the neoplasm appears with greater prevalence. Despite the videolaparoscopic access for the surgery provides low morbidity and mortality, it is not indicated for the gallbladder cancer when the conventional access by laparotomy is obligatory.

Incidentaloma gigante de adrenal em paciente jovem

Incidental adrenal tumors are lesions occasionally observed during abdominal US or CT scans. These tumors have been observed in patients without clinical or laboratorial signs of adrenal disease. The authors report a case of a 18 - years - old young man who was admitted to the Franco da Rocha Hospital, São Paulo, with abdominal pain and a palpated mass in the epigastrium which began one month ago. These findings were preceeded by a blunt trauma at the epigastrium three months earlier. First clinical hypothesis was of a traumatic pancreatic pseudocyst. However, investigation and laparotomy showed a large left adrenal solid mass, weighting 700 g. The mass was removed and histology was performed. There was no evidence of malignant neoplasm, then the diagnostic of incidental adenoma of adrenal was confirmed. The authors hope to stimulate surgeons for early detection of these lesions in order to prevent the complications and improve the prognosis.

Validade da punção biópsia por agulha fina nas doenças da glândula parótida

OBJETIVO: Avaliar o método de punção biópsia aspirativa por agulha fina (PBAAF), técnica relativamente simples, de conhecida importância em cirurgia de cabeça e pescoço. Sua indicação em doenças das glândulas salivares, no entanto, especialmente na parótida, ainda é muito controversa na literatura. O diagnóstico pela PBAAF permite o adequado planejamento terapêutico e preparo do paciente. Muitos, porém, alegam que seu emprego acrescenta muito pouco à conduta terapêutica, além de ser procedimento doloroso e elevar o custo do tratamento. MÉTODO: Os autores analisaram os prontuários de 247 pacientes submetidos a parotidectomias, realizadas entre 1986 e 1998, comparando a punção aspirativa por agulha fina com o anatomopatológico definitivo. Isso foi possível em 211 casos. Houve predomínio do sexo feminino, com idade variando de dez a 84 anos. RESULTADOS: Os tumores benignos foram os mais prevalentes, correspondendo a 85,3% dos casos, com predomínio do adenoma pleomórfico. A punção por agulha fina permitiu diferenciar tumores benignos de malignos em 165 casos (78,1%) e acertou o diagnóstico histológico em 77,6 %. CONCLUSÕES: Concluímos que a PBAAF é um método eficiente e simples que fornece ao cirurgião diagnóstico das neoplasias na grande maioria das vezes e deve fazer parte, sempre que possível, da documentação pré-operatória.

Minilaparotomias para tratamento de doenças do cólon

OBJETIVO: Estudar as possibilidades técnicas e resultados obtidos com pequenas incisões para tratar doenças do cólon. MÉTODO: Vinte e seis pacientes, 12 do sexo masculino e 14 do feminino foram submetidos a laparotomias com incisões menores que 10cm. As minilaparotomias variaram entre 3,6 e 10cm (média - 7,11cm), paramedianas e realizadas sobre a área tumoral localizada por palpação ou colonoscopia. Várias operações foram realizadas: hemicolectomias direitas, sigmoidectomias, colectomias segmentares e colotomias. As doenças tratadas foram: adenocarcinoma (20), lipoma (1), pólipo adenomatoso (1), carcinóide (1), Crohn íleo-cecal (1), adenoma viloso (1) e mucocele (1). RESULTADOS: Vinte e cinco enfermos evoluíram sem complicações. Uma paciente de 90 anos, com câncer de cólon ocluído e disseminado faleceu com broncopneumonia e com função intestinal normal. As funções intestinais retornaram cedo: emissão de gases no 2º e 3º dias, evacuações no 3º e 4º dias. CONCLUSÕES: Tumores menores que 8cm puderam ser facilmente operados através de minilaparotomias. Tumores maiores ou fixos não devem ser operados por pequenas incisões. Princípios oncológicos foram respeitados como na cirurgia convencional. A recuperação dos doentes foi confortável e sem queixa de dor significativa. O efeito cosmético foi excelente.

Estudo da prevalência das doenças tireoidianas em pacientes tireoidectomizados no Hospital da Santa Casa de Goiânia

OBJETIVO: O Estado de Goiás deixou de ser oficialmente considerado como região endêmica de bócio em 1995. O objetivo deste estudo é verificar a correspondência entre os diagnósticos das doenças tireoidianas (bócio endêmico, tireoidites e câncer), observados nos laudos anátomo-patológicos e nas observações dos inquéritos epidemiológicos. MÉTODO: Estudo retrospectivo de 1399 pacientes submetidos a tireoidectomias na Santa Casa de Misericórdia de Goiânia de 1993 a 2003, e que resultaram em 1610 diagnósticos anátomo-patológicos. RESULTADOS: Os resultados dos exames anátomo-patológicos dos pacientes revelaram: a) adenoma folicular 155 (9,63%); b) outros adenomas 29 (1,8%); c) bócio adenomatoso 87 (5,4%); d) bócio colóide 981 (60,9%); e) carcinoma folicular 36 (2,24%); f) carcinoma indiferenciado 3 (0,19%); g) carcinoma papilífero 93 (5,78%); h) cistos 9 (0,56%); i) bócio difuso tóxico 75 (4,66%); j) outras tireoidites 12 (0,75%); l) outras neoplasias malignas 6 (0,38%) e m) tireoidite linfocítica 124 (7,71%). CONCLUSÕES: O perfil observado com uma prevalência alta de tireoidite linfocítica e carcinoma papilífero se correlaciona realmente com região não endêmica.

Fatores prognósticos em pacientes com carcinoma das células de hürthle

OBJETIVO: Analisar fatores prognósticos na sobrevida livre de doença e específica dos pacientes com carcinomas de células de Hürthle. MÉTODO: Estudo retrospectivo de 28 pacientes tratados na Seção de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HCI - INCa, objetivando coletar dados demográficos, clínicos e histopatológicos e relacioná-los com a sobrevida livre de doença e sobrevida global específica. O estadiamento foi realizado conforme a AJCC de 2002. Para análise estatística foi utilizado o programa Epi info 2002, considerando-se significativo estatisticamente o valor de p < 0,05. A análise da curva de sobrevida foi realizada utilizando-se o método de Kaplan-Meyer. O tempo médio de seguimento foi de 69,3 meses (10 - 230 meses). RESULTADOS: Foram avaliados 28 pacientes, com idade média de 50,8 anos. As variáveis que apresentaram impacto prognóstico quanto a recidiva foram o estágio mais avançado da doença (p = 0,03), a presença de metástase a distância (p = 0,03 e principalmente o padrão histológico de invasão maciça (p = 0,0027). Quando relacionado as variáveis estudadas com a mortalidade, o padrão de invasão histológica maciça (p = 0,02), o maior tamanho do tumor (p = 0,013) e principalmente a presença de metástases a distância (p = 0,0056) apresentaram relação com significância estatística. A sobrevida livre de doença foi de 72% e 55% e a sobrevida global de 87% e 77% em 5 e 10 anos respectivamente. CONCLUSÃO: A presença de metástase à distância e o padrão histológico de invasão maciça apresentaram relação estatisticamente significativa com a sobrevida livre de doença e específica.

Câncer colo-retal hereditário

The colorectal cancer has become a world public health problem as a consequence of the great number of new cases which have been diagnosed each year and the existence of some conditions related to the disease's natural history that can be identified and the cancer prevented. Knowing the fact that 20% out of all colorectal cancers develops as part of a hereditary cancer syndrome, it is crucial that the physician (not only the surgeon) be updated with this entity, being able to recognize, and mainly, implement screening programs to identify family members at risk of developing cancer and to allow the intervention to prevent the occurrence of the adenoma-carcinoma sequence.

Fatores preditores de malignidade em neoplasias de células de Hurthle

OBJETIVO: neoplasias de células de Hurthle são tumores da glândula tireóide de baixa incidência que apresentam muitas controvérsias quanto à distinção entre carcinomas e adenomas. O objetivo deste estudo foi identificar fatores preditores de malignidade neste tipo específico de neoplasia. MÉTODOS: entre janeiro de 1999 e junho de 2006, 56 casos de neoplasia de células de Hurthle foram diagnosticados em nossa instituição e foram estudados retrospectivamente. RESULTADOS: trinta e sete pacientes apresentaram diagnóstico patológico de adenoma de células de Hurthle (ACH), enquanto 19 casos foram diagnosticados como carcinoma de células de Hurthle (CCH). No grupo de pacientes com adenomas a idade média foi de 47,8 anos, sendo que trinta e cinco (94%) eram do sexo feminino e apenas dois (5,5%) casos do sexo masculino. O tamanho médio dos adenomas foi de 2,1 cm variando de 0,3 a 6,0 cm. Entre os 19 casos de carcinomas a média de idade foi de 51,1 anos, sendo quatorze casos em mulheres (73%) e cinco em homens (26,4%). O tamanho médio dos nódulos neste grupo foi de 3,8 cm, variando de 2,0 cm a 7,5 cm. CONCLUSÃO: Pacientes com neoplasias de células de Hurthle apresentando nódulos maiores que três centímetros, principalmente em homens, apresentam maior risco de malignidade.

Tireoidectomia total nas doenças benignas da tireóide

OBJETIVO: discutir as indicações da tireoidectomia total como opção preferencial em determinadas doenças benignas da tireóide, com a finalidade de evitar recidivas ou futuras reoperações. MÉTODOS: estudo retrospectivo de pacientes portadores de doenças benignas da tireóide, realizado no período de janeiro de 1997 a dezembro de 2009, analisando os dados relativos à idade, tratamento cirúrgico, evolução pós operatória. RESULTADOS: A idade média foi de 51,8 anos (21/77), sendo a maior incidência na quinta e sexta décadas de vida, com 34 (51,5%) pacientes. O diagnóstico mais comum no pré operatório foi de bócio multinodular atóxico, onde sete tinham características de mergulhantes, seguido da tireoidite autoimune; os bócios recidivados foram 11. O bócio multinodular foi encontrado em 37 (56,1%)pacientes, a tireoidite autoimune em 22 (33,3%), o adenoma folicular isolado em cinco (7,6%), o adenoma de células de Hürthle em dois (3,0%). Dezesseis pacientes (24,2%) tiveram mais de um diagnóstico histopatológico. A lesão permanente de nervo recorrente foi observada em um paciente (1,5%). Não foi registrado nenhum caso de hipoparatireoidismo definitivo. Não houve mortalidade operatória. CONCLUSÃO: a tireoidectomia total é uma operação que pode ser realizada com segurança e baixa incidência de complicações permanentes, o que permite ampliar suas indicações nas diversas doenças benignas da tireóide evitando, assim, futuras recidivas e reoperações.

Ressonância magnética do fígado com contraste hepato-específico: experiência clínica inicial no Brasil

Os autores relatam a experiência clínica inicial em um serviço privado no Brasil do uso do ácido gadoxético como meio de contraste hepato-específico em exames de ressonância magnética (RM). Esta substância, recentemente liberada para uso comercial no país, pode ser especificamente captada pelos hepatócitos, atingindo um pico de concentração em cerca de 10-20 minutos após a administração endovenosa. Dentre as principais indicações para seu uso em exames de RM, figuram: diagnóstico de carcinoma hepatocelular, detecção e planejamento terapêutico de metástases hepáticas, e a diferenciação entre hiperplasia nodular focal e adenoma hepatocelular.

Complementação por coagulação com plasma de argônio após a ressecção endoscópica completa pela técnica de fatiamento para grandes adenomas colorretais

OBJETIVO: avaliar a eficácia da complementação por coagulação com plasma de argônio para reduzir a taxa de neoplasia residual ou recorrente após ressecção endoscópica completa fragmentada de grandes adenomas sésseis colorretais. MÉTODOS: critérios de inclusão: pacientes com grandes adenomas colorretais sésseis, > 20mm, sem sinais morfológicos de infiltração profunda, submetidos à ressecção endoscópica completa fragmentada estudada com cromoendoscopia e magnificação de imagens. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: grupo 1 - nenhum procedimento adicional e, grupo 2 - complementação por coagulação com plasma de argônio. O seguimento por colonoscopia foi realizado em três, seis e 12 meses de pós-operatório. Foi avaliada a taxa de neoplasia residual ou recidiva local. RESULTADOS: foram incluídos no estudo um total de 21 lesões. Onze lesões no grupo 1 e dez no grupo 2. Ocorreram duas neoplasias residuais ou recorrências locais em cada grupo, detectadas em três meses de acompanhamento. CONCLUSÃO: a complementação por coagulação com plasma de argônio após uma aparente ressecção endoscópica completa em fragmentos de grandes adenomas sésseis colorretais não parece reduzir a ocorrência de lesão adenomatosa residual ou recidiva local.

Papillary neoplasias of the biliary tract

The authors conducted a revisional study of intraepithelial papillary lesions of the bile ducts, characterized by being a kind of rare, intraductal growing cholangiocarcinoma. Articles published in the last 10 years were reviewed. The authors considered that the adenoma-carcinoma development is an important feature to warrant prophylactic measures through excisions. The histological type and biomolecular behavior may have relevance in the postoperative course of such lesions, which have a better prognosis when compared with other histological types.