Evidence for Nevirapine Bioactivation in Man: Searching for the First Step in the Mechanism of Nevirapine Toxicity

Despite its efficacy, including in the prevention of vertical transmission, the antiretroviral nevirapine is associated with severe idiosyncratic hepatotoxicity and skin rash. The mechanisms underlying nevirapine toxicity are not fully understood, but drug bioactivation to reactive metabolites capable of forming stable protein adducts is thought to be involved. This hypothesis is based on the paradigm that drug reactive metabolites have the potential to bind to self-proteins, which results in drug-modified proteins being perceived as foreign by the immune system. The aim of the present work was to identify hemoglobin adducts in HIV patients as biomarkers of nevirapine haptenation upon bioactivation. The ultimate goal is to develop diagnostic methods for predicting the onset of nevirapine-induced toxic reactions. All included subjects were adults on nevirapine-containing antiretroviral therapy for at least 1month. The protocol received prior approval from the Hospital Ethics Committees and patients gave their written informed consent. Nevirapine-derived adducts with the N-terminal valine of hemoglobin were analyzed by an established liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry method and characterized on the basis of retention time and mass spectrometric fragmentation pattern by comparison with adduct standards prepared synthetically. The nevirapine adducts were detected in 12/13 patient samples, and quantified in 11/12 samples (2.58±0.8 fmol/g of hemoglobin). This work represents the first evidence of nevirapine-protein adduct formation in man and confirms the ability of nevirapine to modify self-proteins, thus providing clues to the molecular mechanisms underlying nevirapine toxicity. Moreover, the possibility of assessing nevirapine-protein adduct levels has the potential to become useful for predicting the onset of nevirapine-induced adverse reactions.

Monitoring Abacavir Bioactivation in Humans: Screening for an Aldehyde Metabolite

The anti-HIV drug abacavir is associated with idiosyncratic hypersensitivity reactions and cardiotoxicity. Although the mechanism underlying abacavir-toxicity is not fully understood, drug bioactivation to reactive metabolites may be involved. This work was aimed at identifying abacavir-protein adducts in the hemoglobin of HIV patients as biomarkers of abacavir bioactivation and protein modification. The protocol received prior approval from the Hospital Ethics Committee, patients gave their written informed consent and adherence was controlled through a questionnaire. Abacavir-derived Edman adducts with the N-terminal valine of hemoglobin were analyzed by an established liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry method. Abacavir-valine adducts were detected in three out of ten patients. This work represents the first evidence of abacavir-protein adduct formation in humans. The data confirm the ability of abacavir to modify self-proteins and suggest that the molecular mechanism(s) of some abacavir-induced adverse reactions may require bioactivation.

Exacerbation of Recalcitrant Cutaneous Sarcoidosis with Adalimumab - a Paradoxical Effect? A Case Report

The paradoxical adverse effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) antagonists have been described frequently as a result of the widespread use of these drugs. Among the TNF-alpha blocking agents, few reports exist relating the use of adalimumab in cutaneous sarcoidosis, although all of them show good results. More recently, sarcoidosis onsets have been reported with various TNF-alpha inhibitors. The current case is, to our knowledge, the first to describe the exacerbation of cutaneous lesions of sarcoidosis treated with adalimumab.

Doenças do Movimento Induzidas pela Terapêutica com Neurolépticos

Os neurolépticos são fármacos que, quer o Psiquiatra quer o Neurologista, utilizam na sua prática clínica diária. Actuam, a nível do Sistema Nervoso Central, bloqueando os receptores dopaminérgicos pós-sinápticos D2, sendo a sua potência antipsicótica directamente proporcional a esse bloqueio. De entre os efeitos neurológicos secundários induzidos pela terapêutica com neurolépticos, as doenças do movimento são, simultaneamente, as mais importantes e frequentes. Será sobre elas que este trabalho incidirá, procurando os autores abordar os aspectos que consideram essenciais.

Alterações Hidro-Electrolíticas Induzidas por Ressecção Prostática Transuretral

A ressecção prostática transuretral (RTU) foi incriminada como causa de hiponatrémias graves por absorção macissa do soluto de irrigação (SI) vesical. Observámos 41 doentes submetidos a RTU, usando como SI Sorbitol Manitol (Grupo A), e 6 doentes usando água destilada (Grupo B). Um Grupo C, era constituído por 6 doentes operados por motivos não urológicos com intervenções com duração e anestesia semelhantes à RTU. Os três grupos foram estudados segundo um mesmo protocolo com colheitas de sangue antes (tempo 1), imediatamente após (tempo II) e 1 hora depois da intervenção(tempo III). A natrémia diminuiu significativamente nos 3 grupos do tempo 1 para o tempo II, em média 3,4mEq 1 com Manitol Sorbitol, 2,3mEq 1 com água destilada, e 4,4mEq 1 no grupo C. A osmolalidade não se alterou significativamente ao longo dos três tempos de colheita, o gap osmolar subiu do tempo 1 para o tempo II apenas no grupo A com Sorbitol Manitol. Em resumo, descidas moderadas no sódio sérico sem relevância clínica, e sem hipotonicidade, são frequentes post-RTU, mas não deverão ser superiores à restante cirurgia sem irrigação vesical.

Hiperplasia Difusa do Timo Após Quimioterapia a Doença de Hodgkin

Os autores descrevem um caso de um doente de 23 anos com linfoma de 1-Iodgkin de celularidade mista num estádio II-B que após quimioterapia desenvolveu uma massa mediastínica, cuja histologia revelou tratar-se de uma hiperplasia do timo.

Angioplastia das Artérias do Sector Aorto-Ilíaco

Efectuou-se angioplastia transluminal percutânea (ATP) do sector aorto-ilíaco em 92 doentes, com lesões de aterosclerose. Conseguiu-se um sucesso inicial de 87,8% e um sucesso tardio de 69,4%. Os resultados tardios foram avaliados objectivamente em 58 doentes, 36 dos quais foram estudados por Angiografia e os restantes por Doppler. Houve complicações em 6,6% dos doentes das quais 2,8% eram graves tendo sido necessária intervenção cirúrgica. A mortalidade foi nula. Os bons resultados iniciais e tardios, a baixa morbilidade e a mortalidade nula levam-nos a concluir que a ATP é um bom método de revascularização altamente eficaz. Os melhores resultados obtiveram-se em doentes sintomáticos com estenose ou oclusão curta e significativa.

Angioplastia das Artérias do Sector Femoro-Popliteo

Efectuámos angioplastia transiuminal percutânea (ATP) em 66 doentes do sector fémoro-popliteo com lesões de aterosclerose, e obtivemos um sucesso clínico inicial de 80,3% e um sucesso tardio de 60,7%. Conseguimos melhores resultados iniciais e tardios nos doentes que tinham boa circulação a jusante. As diferenças foram significativas. Houve complicações graves que necessitaram de intervenção cirúrgica em 3,4% dos doentes. A mortalidade foi nula. Estes resultados mostram que a ATP é uma técnica de intervenção útil no tratamento de lesões obstrutivas do sector fémoro-popliteo.

A Transfusão Sanguínea na Drepanocitose

A Drepanocitose é uma doença genética caracterizada pela presença de uma hemoglobina anormal (Hb S). Esta apresenta baixa afinidade para o oxigénio, permitindo uma boa oxigenação dos tecidos com níveis baixos de hemoglobina. Assim, as transfusões sanguíneas não se justificam para corrigir a anemia basal, mas são indispensáveis no tratamento e prevenção de algumas complicações. Apresentam-se detalhadamente as indicações transfusionais, bem como as diferentes modalidades utilizáveis nesta patologia: transfusão simples, exsanguíneo-transfusão e hiper-transfusão. Termina-se referindo o componente sanguíneo a utilizar preferencialmente, as complicações relacionadas com a transfusão e as medidas preventivas a tomar, sugerindo a necessidade da existência do boletim transfusional do doente.

Duração dos Episódios de Fibrilhação Auricular e Implicações no Risco Tromboembólico

Introdução: A fibrilhação auricular é uma arritmia comum e com risco tromboembólico bem documentado, estando definidas nas recomendações internacionais indicações referentes ao uso de anticoagulantes orais. Existem, contudo, lacunas de informação nomeadamente no que se refere à duração dos episódios de fibrilhação auricular e sua relação com o risco de tromboembolismo. Esta questão tem particular interesse em doentes com dispositivos electrónicos cardíacos implantados com documentação contínua da duração de episódios de taquidisritmias auriculares, que são frequentemente curtos e assintomáticos. Material e Métodos: Foi feita uma análise crítica da evidência disponível sobre a relação da duração dos episódios de FA paroxística e a ocorrência de eventos embólicos, com base numa pesquisa na base de dados bibliográfica PubMed. Resultados: Foram selecionados oito artigos com abordagens diferentes no estudo deste tema; sete com recurso a monitorização cardíaca com dispositivos electrónicos cardíacos implantados (pacemakers, cardioversores-desfibilhadores implantáveis e ressincronizadores cardíacos) e um com base em registo de Holter. Metade destas publicações, correspondendo globalmente às maiores amostragens, aborda a questão do ponto de vista do somatório diário de episódios de fibrilhação auricular (carga diária) e não da duração de cada episódio. O risco tromboembólico aumenta gradualmente com a carga arrítmica, tendo sido demonstrado um aumento significativo do risco quando esta ultrapassa os cinco minutos num dia. Discussão: A formação de um trombo intracavitário, e consequente potencial embólico, é um processo dinâmico que resulta da interacção de várias condicionantes anatómicas e funcionais. O risco individual dependerá da interacção destes factores. A associação entre fenómenos embólicos e curtos períodos de fibrilhação auricular é inequívoca, apesar do mecanismo não ser óbvio, tendo em conta a discrepância frequentemente observada entre os períodos de fibrilhação auricular e os eventos clínicos. Conclusões: O risco de eventos tromboembólicos aumenta significativamente mesmo para períodos curtos de fibrilhação auricular (≥ cinco minutos de fibrilhação auricular em um dia), apesar da relação causa-efeito não estar definida. A decisão final sobre o recurso à anticoagulação oral deve basear-se na avaliação clínica individualizada.

Influência da redução de sal nas propriedades do queijo de São João da Ilha do Pico

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Qualidade Alimentar

Contribuição para avaliação e gestão de riscos de inundações. Caso de estudo: bacia hidrográfica do rio Nabão

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Engenharia do Ambiente - Perfil de Gestão e Sistemas Ambientais

Avaliação da eficácia do artesunato associado à tetraciclina na terapêutica da malária falciparum

Realizou-se um ensaio clínico, randomizado e controlado, comparando o artesunato com o quinino e a mefloquina, em casos de malária não grave. Foram tratados 42 pacientes em regime de internação e o seguimento durou 28 dias. Realizou-se exame de gota espessa cada 12 horas até sua negativação, hemograma e bioquímica sanguínea, pré e pós-tratamento. A média da parasitemia inicial foi 42.568 parasitas/ml. Vinte e seis pacientes foram acompanhados durante 28 dias e 16 durante menos de 28 dias. Um paciente de cada grupo apresentou R I tardia e um paciente do grupo do quinino apresentou R III. As porcentagens de cura foram 88,8%, 85,7% e 81,8% para o artesunato, a mefloquina e o quinino, respectivamente, sem mostrar diferença significativa. O tempo de desaparecimento da febre não mostrou diferença significativa entre os grupos. O grupo do artesunato teve um tempo menor de clareamento da parasitemia (37,33 ± 11,52 horas) quando comparado com o quinino (65,25 ± 17,44 horas), sendo estatisticamente significativa (p = 0,0016). O grupo da mefloquina (58,9 ± 16,68 horas) não mostrou diferença com os outros grupos. Não se apresentaram efeitos adversos importantes em nenhum dos esquemas usados, sendo bem tolerados pelos pacientes.

Abordagem integrada na análise química de amostras ambientais

Dissertação para obtenção do Grau de Doutor em Química

Avaliação da resposta aos esquemas de tratamento reduzidos para malária vivax

Recaídas que podem ocorrer com o tratamento convencional de longa duração para malária por P. vivax, são em parte devido a parcial adesão do paciente ao tratamento. A utilização de esquemas terapêuticos de curta duração pode proporcionar melhor adesão ao tratamento, mantendo a eficácia e tolerância e minimizando efeitos adversos. Com o objetivo de testar 2 esquemas terapêuticos com doses reduzidas de cloroquina para malária por P.vivax , comparando-o ao esquema clássico, os autores estudaram 120 pacientes, diagnosticados pela gota espessa, com idade superior a 12 anos, submetidos a três esquemas de tratamento: esquema I: fosfato de cloroquina (150mg), 25mg/kg (dose total), durante três dias (10mg/kg de peso no primeiro dia; 7,5mg/kg no segundo e terceiro dias), associada a primaquina (15mg), 0,25mg/kg/dia, por quatorze dias; esquema II: cloroquina, 10mg/kg, em dose única, associada a primaquina, 0,5mg/kg/dia, por sete dias; esquema III: cloroquina, 10mg/kg em dose única, associada a primaquina, 0,5mg/kg/dia, por cinco dias. A resposta de cura clínica aos três esquemas foi satisfatória. O desaparecimento da tríade sintomática ocorreu no máximo em até 96 horas, e a negativação da parasitemia assexuada ocorreu em até 72 horas, para os três esquemas.