Harvesting of Protium heptaphyllum (Aubl.) March. seeds (Burseraceae) by the leaf-cutting ant Atta sexdens L. promotes seed aggregation and seedling mortality

The role played by leaf-cutting ants as seed dispersers of non-myrmecochorous plants remains poorly understood. Here we document the harvesting of Protium heptaphyllum (Aubl.) March. seeds (Burseraceae) by the leaf-cutting ant Atta sexdens L. and its consequences for (1) seed deposition pattern; (2) seed germination; and (3) seedling mortality. The study was carried out at Dois Irmãos, a 390 ha reserve of Atlantic forest, northeast Brazil. Ant-seed harvesting on the ground was detected in 18.5% of all fruiting trees and ants harvested 41.1% ± 19.7% of the seed crop (mean ± s). In average, ants piled seeds 3.4 ± 2.2 m away from the trunk of parent trees and seed density in these piles reached 128.8 ± 138.8 seeds 0.25 m² during the peak of seed discarding by ants. During a 13 month period, mean seedling mortality varied from 0.54% up to 10.6% in ant-made seed piles vs. 0.05-4.2% in control samples, what resulted in a total seedling mortality of 97.7% vs. 81%. Ants systematically cut seedling epicotyls, accounting for 55% of seedling mortality in seed piles, whereas only 14 seedlings (4.2%) were cut by ants in the control samples. Our results suggest that seed harvesting by A. sexdens (1) affects approximately 20% of fruiting P. heptaphyllum trees and their seed crops; (2) promotes short-distance seed dispersal and high levels of seed aggregation; and (3) reduces seedling survival beneath parents.

Tykkäävä ja kommentoiva kansanedustaja. Facebook-sivut suomalaisen poliittisen viestinnän välineenä

Analysoin tutkielmassani suomalaisten kansanedustajien poliitikko-sivujen soveltumista kansanedustajien viestintävälineeksi. Pyrin selvittämään, valjastavatko perinteiset poliittiset toimijat samoja sosiaalisen median toimintoja, joita erityisesti epähierarkkiset, uusyhteisölliset ja spontaanit kansalaisliikkeet ovat pystyneet käyttämään poliittiseen mobilisaatioon 2000-luvulla, ja miten he ottavat huomioon käyttämänsä Web 2.0 –ympäristön yleiset ominaisuudet. Apunani aineiston erittelyssä käytän Jay David Bolterin ja Richard Grusinin jo 1990-luvulla lanseeraamaa remediaation teoriaa sekä Axel Brunsin esittämiä käyttäjätuotannon perusperiaatteita. Bruns haastaa perinteisestä tuotantomallista hyötyvät sisällöntuottajat analyysillään käyttäjätuotannosta ja sen aiheuttamista muutoksista tulevaisuuden poliittisessa toimintakulttuurissa. Hän kategorisoi Web 2.0 –ajan teknologioiden myötä syntyneiden julkaisumahdollisuuksien seurauksia perinteiselle hierarkkiselle sisällöntuotannolle käyttäjätuotannon neljän perusperiaatteen avulla. Bolter ja Grusin taas analysoivat mediaympäristöä remediaation kautta esittäen, että jokainen mediamuoto lainaa ja remedioi aikaisempien medioiden sisältöjä ja ominaisuuksia pyrkiessään kohti välittömämpää ja hypermedioituneempaa ilmaisua. Teorioiden avulla sekä kuvaan sosiaalisen median toiminnallisia ominaisuuksia että kategorisoin poliittisen viestinnän tuotteita sekä niiden takana piileviä motiiveja. Tutkielman materiaalina käytän kahdeksantoista suosituimman kansanedustajan poliitikko-sivujen sisältöjä. Perehdyn sekä sivuille julkaistuun alkuperäissisältöön että niiden aikaansaamaan keskusteluun kansanedustajien osalta. Kohtaan tutkielman aikana historiografisia ongelmia dynaamisten ja muuttuvien sisältöjen kanssa työskennellessäni, mistä johtuen erittelen myös digitaalisen historiantutkimuksen erityispiirteitä. Bolterin ja Grusinin sekä Brunsin teorioihin sisältyvien teemojen lisäksi otannasta erottuu toistuvia aihepiirejä, joista merkittävimmät ovat poliitikon julkisuuden ja yksityisyyden välinen jännite, perinteisen vahvan poliitikon roolin kohtaamat haasteet puoluepoliittisten toimijoiden piirin ulkopuolelta, jatkuvan kampanjoinnin tarve sosiaalisen median aikakautena sekä rajattujen yleisöjen katoaminen verkkoviestinnän avoimuuden ja esteettömyyden takia. Tutkielma osoittaa, että vaikka aktiivisimmat poliitikko-sivut imitoivat joissain määrin Brunsin esittämää käyttäjätuotantoa kommunikoidessaan palvelun käyttäjien kanssa, ne eivät tunnusta kaikkia Brunsin käyttäjätuotantoprojekteille asettamia perusperiaatteita. Eduskuntalaitoksen hierarkkisuuteen ja kansanedustajakauden aikaiseen työrauhaan ei pystytä vaikuttamaan viestinnän kautta. Tutkielma osoittaa myös, että poliitikko-sivut hyväksikäyttävät remediaatiota välittääkseen Facebookin käyttäjille haluamiansa sisältöjä muista digitaalisista lähteistä ja luodakseen niiden ympärille oman viestintänsä kannalta heitä hyödyttävän näkökulman. Molemmat teoriat soveltuvat hyvin tutkittujen poliitikkojen viestinnän erittelyyn. Tutkielman aikana havaitsen kolme erilaista suhtautumistapaa Facebookiin. Autioiden sivujen omistajat eivät käytä sivujaan viestintävälineenä. Passiiviset sisällön tuottajat välittävät sivujensa kautta sisältöä vertikaalisesti kuitenkaan ottamatta kontaktia käyttäjiin. Aktiiviset sisältöihin osallistujat käyttävät Facebookia monipuolisesti keskustelemalla ja argumentoimalla sisällöissään käyttäjien kanssa sekä antamalla näille tunnustusta sen ollessa perusteltua.

Yksityiskohtaisia ohjeita tutkielman kirjoittajalle

Kirjallisuusarvostelu

Otimização via metodologia de superfície de respostas dos parâmetros tecnológicos para produção de fruta estruturada e desidratada a partir de polpa concentrada de mamão

O objetivo deste trabalho foi investigar os parâmetros tecnológicos relevantes no processo de estruturação de polpa concentrada de mamão (16ºBrix), utilizando um delineamento experimental associado a Metodologia de Superfície de Respostas. Os resultados do planejamento composto central utilizado mostraram que as variáveis pectina (x1) e alginato (x2) foram estatisticamente significativas para aumentar a firmeza de fruta estrutura de mamão. Foram realizados experimentos para confirmar as previsões do modelo matemático proposto para firmeza. As frutas estruturadas obtidas com os menores níveis de pectina (7g/kg) e alginato (7g/kg) apresentaram firmeza elevada, em torno de 3,2kg, cerca de 2,4 vezes maior que o valor previsto pelo modelo, provavelmente devido a variações no pH da polpa de mamão. Os resultados mostraram ser possível produzir fruta estruturada com teor elevado de polpa de mamão concentrada (672g/kg) e quantidade mínima de sacarose (364g/kg). O glicerol (x3) na concentração de 100g/kg suprimiu a atividade de água dos géis de polpa concentrada de mamão para 0,922. A secagem (60ºC/6h) sob vácuo (0,8kgf/kg) das frutas estruturadas minimizou o problema de adesividade superficial das frutas estruturadas e, concomitantemente, promoveu redução na atividade de água, para níveis de umidade intermediária, em torno de 0,860.

Precisão dos métodos refratométricos para análise de umidade em mel

Para a determinação dos teores de umidade de mel, a legislação brasileira adota o método refratométrico proposto pela AOAC. No entanto, em outro trabalho, os autores observaram que a cristalização interferia na medida do índice de refração quando a amostra de mel se encontrava cristalizada e, portanto, eram obtidos teores de umidade superestimados. A Comissão Européia de Mel (EHC) adota outro método refratométrico, que usa um pré-tratamento da amostra quando esta estiver cristalizada. Assim, o objetivo deste trabalho foi comparar a precisão destes métodos refratométricos por diferentes técnicas estatísticas e estabelecer então o procedimento mais adequado para a análise de umidade em mel. Os resultados da análise dos teste t no nível de 95,0% de confiança para os teores médios de umidade das amostras de méis sugeriram que existiam diferenças significativas entre os dois métodos refratométricos (AOAC e EHC) somente para as amostras cristalizadas. A análise dos desvios padrão pela aplicação do teste F e construção de intervalos de confiança mostrou que o método da EHC foi mais preciso que o da AOAC para amostras de méis cristalizados. Desta forma, pode-se sugerir a adoção pela legislação brasileira do método refratométrico da EHC, como método oficial por este não apresentar erros sistemáticos.

Public management, policy capacity, innovation and development

In this paper we discuss the question of what factors in development policy create specific forms of policy capacity and under what circumstances developmentoriented complementarities or mismatches between the public and private sectors emerge. We argue that specific forms of policy capacity emerge from three interlinked policy choices, each fundamentally evolutionary in nature: policy choices on understanding the nature and sources of technical change and innovation; on the ways of financing economic growth, in particular technical change; and on the nature of public management to deliver and implement both previous sets of policy choices. Thus, policy capacity is not so much a continuum of abilities (from less to more), but rather a variety of modes of making policy that originate from co-evolutionary processes in capitalist development. To illustrate, we briefly reflect upon how the East Asian developmental states of the 1960s-1980s and Eastern European transition policies since the 1990s led to almost opposite institutional systems for financing, designing and managing development strategies, and how this led, through co-evolutionary processes, to different forms of policy capacity.

Direito à justificação - dever de justificação: reflexões sobre um modus de fundamentação dos direitos humanos

Neste texto, discute-se a concepção desenvolvida por Rainer Forst do "direito à justificação", um princípio filosófico básico dos direitos humanos presente na tradição da ideia kantiana de "razão pura prática". Forst procura demonstrar que o reconhecimento do outro, como um ser finito e com necessidades, fundamenta diante de mim um direito a razões justificadoras. A dignidade do outro me obriga a agir perante ele apenas conforme tais razões, as quais ele pode compreender e aprovar. No texto, demonstram-se também alguns pontos fracos desse princípio de Forst que, sobretudo, resultam da insolúvel tensão entre uma teoria da razão prática e uma teoria do reconhecimento. Além disso, defende-se a tese de que o "direito à justificação" deve ser considerado "direito ao conhecimento do Bem" (Hegel), que a pessoa ativa tem em relação aos outros.

Tuulivoimaliiketoimintaan liittyviä epävarmuustekijöitä

Diplomityön tavoitteena oli selvittää tuulivoimatuotannon epäsymmetrisyyden vaikutuksia liiketoiminnalle. Tarkastelun kohteena oli tuotetun energian sekä tuulivoimatuotannosta maksettavan korvauksen keskinäinen epäsymmetria. Työssä asiaa tarkasteltiin esimerkki tuulivoimalaitoksen avulla. Tarkastelujaksoksi työssä rajattiin ajanjakso 2014 tammikuusta vuoden 2015 kesäkuuhun. Tämän lisäksi työssä perehdyttiin tuotetun sähkön hinnan suojausstrategioihin, tuotannon häviötekijöihin sekä tasesähkön aiheuttamien kustannusten kehitykseen. Työn tulosten perusteella tuulivoimaliiketoiminta tulee kokemaan epävakauden lisääntymistä. Tuulivoimatuotannon epävarmuus johtuu heikosta pitkän aikavälin ennustettavuudesta, joka koostuu aikaisemmin mainituista tuotannon ja sähkön markkinahinnan välisestä epäsymmetrisyydestä. Työssä käsitellään tuulivoimatuotannon ajallista vaihtelua, joka ilmentää hyvin tuulivoimatuotannon perimmäistä olemusta. Työn lopputuloksena saatiin kuvaus tuotantojen ajallisesta jakautuneisuudesta, joiden pohjalta yritys voi suunnitella suojausstrategioita työssä esiteltyjen johdannaistuotteiden avulla. Edellisten loppupäätelmien lisäksi työssä perehdyttiin häviöiden sekä tasesähkökustannusten taloudellisiin vaikutuksiin sekä kehityssuuntiin tulevaisuudessa.

Impact de l'haploinsuffisance du gène Sim1 sur le développement et la fonction du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus

L’obésité provient d’un déséquilibre de l’homéostasie énergétique, c’est-à-dire une augmentation des apports caloriques et/ou une diminution des dépenses énergétiques. Plusieurs données, autant anatomiques que physiologiques, démontrent que l’hypothalamus est un régulateur critique de l’appétit et des dépenses énergétiques. En particulier, le noyau paraventriculaire (noyau PV) de l’hypothalamus intègre plusieurs signaux provenant du système nerveux central (SNC) et/ou de la périphérie, afin de contrôler l’homéostasie énergétique via des projections axonales sur les neurones pré-ganglionnaires du système autonome situé dans le troc cérébral et la moelle épinière. Plusieurs facteurs de transcription, impliqués dans le développement du noyau PV, ont été identifiés. Le facteur de transcription SIM1, qui est produit par virtuellement tous les neurones du noyau PV, est requis pour le développement du noyau PV. En effet, lors d’une étude antérieure, nous avons montré que le noyau PV ne se développe pas chez les souris homozygotes pour un allèle nul de Sim1. Ces souris meurent à la naissance, probablement à cause des anomalies du noyau PV. Par contre, les souris hétérozygotes survivent, mais développent une obésité précoce. De façon intéressante, le noyau PV des souris Sim1+/- est hypodéveloppé, contenant 24% moins de cellules. Ces données suggèrent fortement que ces anomalies du développement pourraient perturber le fonctionnement du noyau PV et contribuer au développement du phénotype d’obésité. Dans ce contexte, nous avons entrepris des travaux expérimentaux ayant pour but d’étudier l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur : 1) le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) l’homéostasie énergétique; et 3) les voies neuronales physiologiques contrôlant l’homéostasie énergétique chez les souris Sim1+/-. A cette fin, nous avons utilisé : 1) des injections stéréotaxiques combinées à des techniques d’immunohistochimie afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) le paradigme des apports caloriques pairés, afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur l’homéostasie énergétique; et 3) une approche pharmacologique, c’est-à-dire l’administration intra- cérébroventriculaire (i.c.v.) et/ou intra-péritonéale (i.p.) de peptides anorexigènes, la mélanotane II (MTII), la leptine et la cholécystokinine (CCK), afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur les voies neuronales contrôlant l’homéostasie énergétique. Dans un premier temps, nous avons constaté une diminution de 61% et de 65% de l’expression de l’ARN messager (ARNm) de l’ocytocine (Ot) et de l’arginine-vasopressine (Vp), respectivement, chez les embryons Sim1+/- de 18.5 jours (E18.5). De plus, le nombre de cellules produisant l’OT et la VP est apparu diminué de 84% et 41%, respectivement, chez les souris Sim1+/- adultes. L’analyse du marquage axonal rétrograde des efférences du noyau PV vers le tronc cérébral, en particulier ses projections sur le noyau tractus solitaire (NTS) aussi que le noyau dorsal moteur du nerf vague (X) (DMV), a permis de démontrer une diminution de 74% de ces efférences. Cependant, la composition moléculaire de ces projections neuronales reste inconnue. Nos résultats indiquent que l’haploinsuffisance de Sim1 : i) perturbe spécifiquement le développement des cellules produisant l’OT et la VP; et ii) abolit le développement d’une portion importante des projections du noyau PV sur le tronc cérébral, et notamment ses projections sur le NTS et le DMV. Ces observations soulèvent donc la possibilité que ces anomalies du développement du noyau PV contribuent au phénotype d’hyperphagie des souris Sim1+/-. En second lieu, nous avons observé que la croissance pondérale des souris Sim1+/- et des souris Sim1+/+ n’était pas significativement différente lorsque la quantité de calories présentée aux souris Sim1+/- était la même que celle consommée par les souris Sim1+/+. De plus, l’analyse qualitative et quantitative des tissus adipeux blancs et des tissus adipeux bruns n’a démontré aucune différence significative en ce qui a trait à la taille et à la masse de ces tissus chez les deux groupes. Finalement, au terme de ces expériences, les souris Sim1+/--pairées n’étaient pas différentes des souris Sim1+/+ en ce qui a trait à leur insulinémie et leur contenu en triglycérides du foie et des masses adipeuses, alors que tous ces paramètres étaient augmentés chez les souris Sim1+/- nourries ad libitum. Ces résultats laissent croire que l’hyperphagie, et non une diminution des dépenses énergétiques, est la cause principale de l’obésité des souris Sim1+/-. Par conséquent, ces résultats suggèrent que : i) l’haploinsuffisance de Sim1 est associée à une augmentation de l’apport calorique sans toutefois moduler les dépenses énergétiques; ii) l’existence d’au moins deux voies neuronales issues du noyau PV : l’une qui régule la prise alimentaire et l’autre la thermogénèse; et iii) l’haploinsuffisance de Sim1 affecte spécifiquement la voie neuronale qui régule la prise alimentaire. En dernier lieu, nous avons montré que l’injection de MTII, de leptine ainsi que de CCK induit une diminution significative de la consommation calorique des souris des deux génotypes, Sim1+/+ et Sim1+/-. De fait, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 37% et de 51%, respectivement, durant les 4 heures suivant l’administration i.p. de MTII comparativement à l’administration d’une solution saline. Lors de l’administration i.c.v. de la leptine, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 47% et de 32%, respectivement. Finalement, l’injection i.p. de CCK diminue la consommation calorique des souris Sim1+/- et Sim1+/+ de 52% et de 36%, respectivement. L’ensemble des résultats suggère ici que l’haploinsuffisance de Sim1 diminue l’activité de certaines voies neuronales régulant l’homéostasie énergétique, et particulièrement de celles qui contrôlent la prise alimentaire. En résumé, ces travaux ont montré que l’haploinsuffisance de Sim1 affecte plusieurs processus du développement au sein du noyau PV. Ces anomalies du développement peuvent conduire à des dysfonctions de certains processus physiologiques distincts régulés par le noyau PV, et notamment de la prise alimentaire, et contribuer ainsi au phénotype d’obésité. Les souris hétérozygotes pour le gène Sim1 représentent donc un modèle animal unique, où l’hyperphagie, et non les dépenses énergétiques, est la principale cause de l’obésité. En conséquence, ces souris pourraient représenter un modèle expérimental intéressant pour l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires en contrôle de la prise alimentaire.

Le rôle des collections dans la légitimation de l'art marginal : le cas de la collection d'art pathologique Prinzhorn

Au 20e siècle en France et en Allemagne, l’art moderne prend son essor. Certains, comme Francastel, qualifient cet art de destruction d’un espace plastique classique. Cette destruction devient un vecteur de création chez plusieurs artistes qui, suite aux deux grandes guerres, remettent en question leur état « civilisé » et se tournent vers le « primitif » pour offrir une autre voie, loin de tout processus civilisateur. Cette admiration pour les peuples primitifs ainsi que pour les productions artistiques d’enfants, d’amateurs et de « fous » est visible chez plusieurs collectionneurs d’art. En constituant des collections d’art marginal, ces derniers défendaient une idéologie qui propose une autre forme de culture en remplacement d’une civilisation dépassée. Grâce à leurs collections, la libre expression se positionna contre le rationalisme occidental. On compte, parmi ces collectionneurs, le psychiatre Hans Prinzhorn, le marchand d’art Wilhelm Udhe et les artistes André Breton, Jean Dubuffet et Arnulf Rainer. Chacun d’eux a eu un impact sur la construction du récit de l’art moderne et de l’art contemporain. Leurs collections ont chacune sa spécificité et offrent des vocabulaires différents pour parler de productions artistiques marginales, c’est-à-dire se développant « hors culture ». C’est par l’analyse des terminologies employées par les collectionneurs, principalement la dénomination d’art pathologique, que nous tracerons un portrait de la construction historique de l’art marginal en lien avec l’art moderne

Regulation of lipid metabolism in adipocytes and hepatocytes by hexarelin through scavenger receptor CD36

Les sécrétines de l’hormone de croissance (GHRPs) sont de petits peptides synthétiques capables de stimuler la sécrétion de l’hormone de croissance à partir de l’hypophyse via leur liaison au récepteur de la ghréline GHS-R1a. Le GHRP hexaréline a été utilisé afin d’étudier la distribution tissulaire de GHS-R1a et son effet GH-indépendant. Ainsi, par cette approche, il a été déterminé que l’hexaréline était capable de se lier à un deuxième récepteur identifié comme étant le récepteur scavenger CD36. Ce récepteur possède une multitude de ligands dont les particules oxLDL et les acides gras à longue chaîne. CD36 est généralement reconnu pour son rôle dans l’athérogénèse et sa contribution à la formation de cellules spumeuses suite à l’internalisation des oxLDL dans les macrophages/monocytes. Auparavant, nous avions démontré que le traitement des macrophages avec l’hexaréline menait à l’activation de PPARƔ via sa liaison à GHS-R1a, mais aussi à CD36. De plus, une cascade d’activation impliquant LXRα et les transporteurs ABC provoquait également une augmentation de l’efflux du cholestérol. Une stimulation de la voie du transport inverse du cholestérol vers les particules HDL entraînait donc une diminution de l’engorgement des macrophages de lipides et la formation de cellules spumeuses. Puisque CD36 est exprimé dans de multiples tissus et qu’il est également responsable du captage des acides gras à longue chaîne, nous avons voulu étudier l’impact de l’hexaréline uniquement à travers sa liaison à CD36. Dans le but d’approfondir nos connaissances sur la régulation du métabolisme des lipides par CD36, nous avons choisi des types cellulaires jouant un rôle important dans l’homéostasie lipidique n’exprimant pas GHS-R1a, soient les adipocytes et les hépatocytes. L’ensemble de mes travaux démontre qu’en réponse à son interaction avec l’hexaréline, CD36 a le potentiel de réduire le contenu lipidique des adipocytes et des hépatocytes. Dans les cellules adipeuses, l'hexaréline augmente l’expression de plusieurs gènes impliqués dans la mobilisation et l’oxydation des acides gras, et induit également l’expression des marqueurs thermogéniques PGC-1α et UCP-1. De même, hexaréline augmente l’expression des gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale, un effet accompagné de changements morphologiques des mitochondries; des caractéristiques observées dans les types cellulaires ayant une grande capacité oxydative. Ces résultats démontrent que les adipocytes blancs traités avec hexaréline ont la capacité de se transformer en un phénotype similaire aux adipocytes bruns ayant l’habileté de brûler les acides gras plutôt que de les emmagasiner. Cet effet est également observé dans les tissus adipeux de souris et est dépendant de la présence de CD36. Dans les hépatocytes, nous avons démontré le potentiel de CD36 à moduler le métabolisme du cholestérol. En réponse au traitement des cellules avec hexaréline, une phosphorylation rapide de LKB1 et de l’AMPK est suivie d’une phosphorylation inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (HMGR), l’enzyme clé dans la synthèse du cholestérol. De plus, la liaison d'hexaréline à CD36 provoque le recrutement d’insig-2 à HMGR, l’étape d’engagement dans sa dégradation. La dégradation de HMGR par hexaréline semble être dépendante de l’activité de PPARƔ et de l’AMPK. Dans le but d’élucider le mécanisme d’activation par hexaréline, nous avons démontré d’une part que sa liaison à CD36 provoque une déphosphorylation de Erk soulevant ainsi l’inhibition que celui-ci exerce sur PPARƔ et d’autre part, un recrutement de l’AMPK à PGC-1α expliquant ainsi une partie du mécanisme d’activation de PPARƔ par hexaréline. Les résultats générés dans cette thèse ont permis d’élucider de nouveaux mécanismes d’action de CD36 et d'approfondir nos connaissances de son influence dans la régulation du métabolisme des lipides.

Monoacylglycerol, alpha/beta-hydrolase domain-6, and the regulation of insulin secretion and energy metabolism

Le cycle glycérolipides/acides gras libres (GL/FFA) est une voie métabolique clé qui relie le métabolisme du glucose et des acides gras et il est composé de deux processus métaboliques appelés lipogenèse et lipolyse. Le cycle GL/FFA, en particulier la lipolyse des triglycérides, génère diverses molécules de signalisation pour réguler la sécrétion d'insuline dans les cellules bêta pancréatiques et la thermogenèse non-frissonnante dans les adipocytes. Actuellement, les lipides provenant spécifiquement de la lipolyse impliqués dans ce processus sont mal connus. L’hydrolyse des triglycérides dans les cellules β est réalisée par les actions successives de la triglycéride lipase adipocytaire pour produire le diacylglycérol, ensuite par la lipase hormono-sensible pour produire le monoacylglycérol (MAG) et enfin par la MAG lipase (MAGL) qui relâche du glycerol et des acides gras. Dans les cellules bêta, la MAGL classique est très peu exprimée et cette étude a démontré que l’hydrolyse de MAG dans les cellules β est principalement réalisée par l'α/β-Hydrolase Domain-6 (ABHD6) nouvellement identifiée. L’inhibition d’ABHD6 par son inhibiteur spécifique WWL70, conduit à une accumulation des 1-MAG à longues chaines saturées à l'intérieur des cellules, accompagnée d’une augmentation de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS). Baisser les niveaux de MAG en surexprimant ABHD6 dans la lignée cellulaire bêta INS832/13 réduit la GSIS, tandis qu’une augmentation des niveaux de MAG par le « knockdown » d’ABHD6 améliore la GSIS. L'exposition aiguë des monoacylglycérols exogènes stimule la sécrétion d'insuline de manière dose-dépendante et restaure la GSIS supprimée par un inhibiteur de lipases appelé orlistat. En outre, les souris avec une inactivation du gène ABHD6 dans tous les tissus (ABHD6-KO) et celles avec une inactivation du gène ABHD6 spécifiquement dans la cellule β présentent une GSIS stimulée, et leurs îlots montrent une augmentation de la production de monoacylglycérol et de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. L’inhibition d’ABHD6 chez les souris diabétiques (modèle induit par de faibles doses de streptozotocine) restaure la GSIS et améliore la tolérance au glucose. De plus, les résultats montrent que les MAGs non seulement améliorent la GSIS, mais potentialisent également la sécrétion d’insuline induite par les acides gras libres ainsi que la sécrétion d’insuline induite par divers agents et hormones, sans altération de l'oxydation et l'utilisation du glucose ainsi que l'oxydation des acides gras. Nous avons démontré que le MAG se lie à la protéine d’amorçage des vésicules appelée Munc13-1 et l’active, induisant ainsi l’exocytose de l'insuline. Sur la base de ces observations, nous proposons que le 1-MAG à chaines saturées agit comme facteur de couplage métabolique pour réguler la sécrétion d'insuline et que ABHD6 est un modulateur négatif de la sécrétion d'insuline. En plus de son rôle dans les cellules bêta, ABHD6 est également fortement exprimé dans les adipocytes et son niveau est augmenté avec l'obésité. Les souris dépourvues globalement d’ABHD6 et nourris avec une diète riche en gras (HFD) montrent une faible diminution de la prise alimentaire, une diminution du gain de poids corporel et de la glycémie à jeun et une amélioration de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline et ont une activité locomotrice accrue. En outre, les souris ABHD6-KO affichent une augmentation de la dépense énergétique et de la thermogenèse induite par le froid. En conformité avec ceci, ces souris présentent des niveaux élevés d’UCP1 dans les adipocytes blancs et bruns, indiquant le brunissement des adipocytes blancs. Le phénotype de brunissement est reproduit dans les souris soit en les traitant de manière chronique avec WWL70 (inhibiteur d’ABHD6) ou des oligonucléotides anti-sense ciblant l’ABHD6. Les tissus adipeux blanc et brun isolés de souris ABHD6-KO montrent des niveaux très élevés de 1-MAG, mais pas de 2-MAG. L'augmentation des niveaux de MAG soit par administration exogène in vitro de 1-MAG ou par inhibition ou délétion génétique d’ABHD6 provoque le brunissement des adipocytes blancs. Une autre évidence indique que les 1-MAGs sont capables de transactiver PPARα et PPARγ et que l'effet de brunissement induit par WWL70 ou le MAG exogène est aboli par les antagonistes de PPARα et PPARγ. L’administration in vivo de l’antagoniste de PPARα GW6471 à des souris ABHD6-KO inverse partiellement les effets causés par l’inactivation du gène ABHD6 sur le gain de poids corporel, et abolit l’augmentation de la thermogenèse, le brunissement du tissu adipeux blanc et l'oxydation des acides gras dans le tissu adipeux brun. L’ensemble de ces observations indique que ABHD6 régule non seulement l’homéostasie de l'insuline et du glucose, mais aussi l'homéostasie énergétique et la fonction des tissus adipeux. Ainsi, 1-MAG agit non seulement comme un facteur de couplage métabolique pour réguler la sécrétion d'insuline en activant Munc13-1 dans les cellules bêta, mais régule aussi le brunissement des adipocytes blancs et améliore la fonction de la graisse brune par l'activation de PPARα et PPARγ. Ces résultats indiquent que ABHD6 est une cible prometteuse pour le développement de thérapies contre l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique.

Mécanismes impliqués dans les effets du récepteur à la (pro)rénine sur le développement de l'obésité et de ses complications cardiométaboliques associées

L'obésité est une maladie associée à de nombreuses complications comme le diabète de type 2, l'hypertension et le cancer. De nos jours, les modifications au mode de vie, tels l’alimentation et le niveau d’activité physique, ne sont pas suffisants pour combattre les effets délétères de l'obésité. La pharmacothérapie est un traitement alternatif bien que les effets bénéfiques soient temporaires et ne peuvent être maintenus à long terme. Le besoin pour un traitement bénéfique à long terme sans effet secondaire n'est pas comblé. Mieux connu pour son rôle dans la régulation de la pression artérielle, le système rénine-angiotensine favorise l'entreposage du gras. Le récepteur à la prorénine et à la rénine est une composante du système rénine-angiotensine. Ainsi, le récepteur qui amplifie l'activation de celui-ci pourrait avoir un rôle clé dans le gain de masse grasse. Le but de ce projet de thèse est d'évaluer le rôle du récepteur à la prorénine et à la rénine dans le développement de l'obésité et de ses complications chez la souris et ce, en utilisant une combinaison de diète riche en gras et en hydrates de carbone et du handle region peptide, un bloqueur du récepteur à la prorénine à la rénine. Après une période de 10 semaines, nous avons constaté que l'expression et la protéine du récepteur à la prorénine et à la rénine augmentent spécifiquement dans le tissu adipeux sous-cutané et viscéral des souris obèses. Lorsqu'administré en concomitance avec une diète riche en gras et en hydrates de carbone, le handle region peptide favorise chez la souris des diminutions des gains des masses corporelles et adipeuses viscérales. Une diminution de l'expression de l'enzyme catalysant la dernière étape de la lipogenèse pourrait être responsable de la réduction de gras viscéral. Chez les mêmes animaux, l'expression de plusieurs adipokines est également diminuée dans le tissu adipeux suggérant une réduction de la résistance à l'insuline, de l'inflammation et de l'infiltration des macrophages localement dans le gras sous-cutané et viscéral. L'augmentation de l'expression d’un marqueur de l'adipogenèse dans le tissu adipeux sous-cutané pourrait suggérer un plus grand nombre d'adipocytes. Cela pourrait tamponner l'excès d'acides gras libres circulants puisque nous avons constaté une diminution de ce paramètre chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Nous avons émis l'hypothèse qu'un cycle futile pourrait être activé dans le gras sous-cutané car nous avons observé une augmentation de l'expression de plusieurs enzymes impliquées dans la lipogenèse et dans la lipolyse. Le ''brunissement'' du tissu adipeux est la présence de cellules similaires aux adipocytes bruns dans le tissu adipeux qui sont caractérisés par une grande densité mitochondriale et la thermogenèse. L'augmentation de l'expression des marqueurs de ''brunissement'' et de biogenèse de mitochondrie dans le gras sous-cutané suggère que le ''brunissement'' pourrait également être activé dans ce dépôt de gras. La sensibilité à l'insuline chez ces animaux pourrait être améliorée telle que suggérée en circulation par la diminution de l'insuline, par le glucose qui change peu, par l'augmentation du ratio glucose sur insuline ainsi que par un changement potentiel dans la corrélation entre le poids corporel de la souris et les niveaux d’adiponectine circulante. Nos travaux suggèrent que le handle region peptide pourrait augmenter la capacité du tissu adipeux sous-cutané à métaboliser les lipides circulants avec l'activation potentielle d'un cycle futile et le ''brunissement''. Cela préviendrait le dépôt ectopique de lipides vers les compartiments viscéraux comme le suggère la réduction de masse adipeuse viscérale chez les souris ayant une diète riche en gras et en hydrates de carbone et traitées avec le peptide. Utilisant un modèle de souris, cette étude démontre le potentiel pharmacologique du handle region peptide comme un nouveau traitement pour prévenir l'obésité.