Targeting class IA PI3K isoforms selectively impairs cell growth, survival, and migration in glioblastoma.

The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is frequently activated in human cancer and plays a crucial role in glioblastoma biology. We were interested in gaining further insight into the potential of targeting PI3K isoforms as a novel anti-tumor approach in glioblastoma. Consistent expression of the PI3K catalytic isoform PI3K p110α was detected in a panel of glioblastoma patient samples. In contrast, PI3K p110β expression was only rarely detected in glioblastoma patient samples. The expression of a module comprising the epidermal growth factor receptor (EGFR)/PI3K p110α/phosphorylated ribosomal S6 protein (p-S6) was correlated with shorter patient survival. Inhibition of PI3K p110α activity impaired the anchorage-dependent growth of glioblastoma cells and induced tumor regression in vivo. Inhibition of PI3K p110α or PI3K p110β also led to impaired anchorage-independent growth, a decreased migratory capacity of glioblastoma cells, and reduced the activation of the Akt/mTOR pathway. These effects were selective, because targeting of PI3K p110δ did not result in a comparable impairment of glioblastoma tumorigenic properties. Together, our data reveal that drugs targeting PI3K p110α can reduce growth in a subset of glioblastoma tumors characterized by the expression of EGFR/PI3K p110α/p-S6.

Mutation of a single residue in the ba 3 oxidase specifically impairs protonation of the pump site

The ba3-type cytochrome c oxidase from Thermus thermophilus is a membrane-bound protein complex that couples electron transfer to O2 to proton translocation across the membrane. To elucidate the mechanism of the redox-driven proton pumping, we investigated the kinetics of electron and proton transfer in a structural variant of the ba3 oxidase where a putative "pump site" was modified by replacement of Asp372 by Ile. In this structural variant, proton pumping was uncoupled from internal electron transfer and O2 reduction. The results from our studies show that proton uptake to the pump site (time constant ∼65 μs in the wild-type cytochrome c oxidase) was impaired in the Asp372Ile variant. Furthermore, a reaction step that in the wild-type cytochrome c oxidase is linked to simultaneous proton uptake and release with a time constant of ∼1.2 ms was slowed to ∼8.4 ms, and in Asp372Ile was only associated with proton uptake to the catalytic site. These data identify reaction steps that are associated with protonation and deprotonation of the pump site, and point to the area around Asp372 as the location of this site in the ba3 cytochrome c oxidase.

Stress-induced cortisol secretion impairs detection performance in x-ray baggage screening for hidden weapons by screening novices

Aviation security strongly depends on screeners' performance in the detection of threat objects in x-ray images of passenger bags. We examined for the first time the effects of stress and stress-induced cortisol increases on detection performance of hidden weapons in an x-ray baggage screening task. We randomly assigned 48 participants either to a stress or a nonstress group. The stress group was exposed to a standardized psychosocial stress test (TSST). Before and after stress/nonstress, participants had to detect threat objects in a computer-based object recognition test (X-ray ORT). We repeatedly measured salivary cortisol and X-ray ORT performance before and after stress/nonstress. Cortisol increases in reaction to psychosocial stress induction but not to nonstress independently impaired x-ray detection performance. Our results suggest that stress-induced cortisol increases at peak reactivity impair x-ray screening performance.

Rapamycin impairs endothelial cell function in human internal thoracic arteries.

BACKGROUND Definitive fate of the coronary endothelium after implantation of a drug-eluting stent remains unclear, but evidence has accumulated that treatment with rapamycin-eluting stents impairs endothelial function in human coronary arteries. The aim of our study was to demonstrate this phenomenon on functional, morphological and biochemical level in human internal thoracic arteries (ITA) serving as coronary artery model. METHODS After exposure to rapamycin for 20 h, functional activity of ITA rings was investigated using the organ bath technique. Morphological analysis was performed by scanning electron microscopy and evaluated by two independent observers in blinded fashion. For measurement of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) release, mammalian target of rapamycin (mTOR) and protein kinase B (PKB) (Akt) activation, Western blotting on human mammary epithelial cells-1 and on ITA homogenates was performed. RESULTS Comparison of the acetylcholine-induced relaxation revealed a significant concentration-dependent decrease to 66 ± 7 % and 36 ± 7 % (mean ± SEM) after 20-h incubation with 1 and 10 μM rapamycin. Electron microscopic evaluation of the endothelial layer showed no differences between controls and samples exposed to 10 μM rapamycin. Western blots after 20-h incubation with rapamycin (10 nM-1 μM) revealed a significant and concentration-dependent reduction of p (Ser 1177)-eNOS (down to 38 ± 8 %) in human mammary epithelial cells (Hmec)-1. Furthermore, 1 μM rapamycin significantly reduced activation of p (Ser2481)-mTOR (58 ± 11 %), p (Ser2481)-mTOR (23 ± 4 %) and p (Ser473)-Akt (38 ± 6 %) in ITA homogenates leaving Akt protein levels unchanged. CONCLUSIONS The present data suggests that 20-h exposure of ITA rings to rapamycin reduces endothelium-mediated relaxation through down-regulation of Akt-phosphorylation via the mTOR signalling axis within the ITA tissue without injuring the endothelial cell layer.

Disrupting frontal eye-field activity impairs memory recall

A large body of research demonstrated that participants preferably look back to the encoding location when retrieving visual information from memory. However, the role of this 'looking back to nothing' is still debated. The goal of the present study was to extend this line of research by examining whether an important area in the cortical representation of the oculomotor system, the frontal eye field (FEF), is involved in memory retrieval. To interfere with the activity of the FEF, we used inhibitory continuous theta burst stimulation (cTBS). Before stimulation was applied, participants encoded a complex scene and performed a short-term (immediately after encoding) or long-term (after 24 h) recall task, just after cTBS over the right FEF or sham stimulation. cTBS did not affect overall performance, but stimulation and statement type (object vs. location) interacted. cTBS over the right FEF tended to impair object recall sensitivity, whereas there was no effect on location recall sensitivity. These findings suggest that the FEF is involved in retrieving object information from scene memory, supporting the hypothesis that the oculomotor system contributes to memory recall.

Aberrant association of misfolded SOD1 with Na+/K+ATPase-α3 impairs its activity and contributes to motor neuron vulnerability in ALS.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an adult onset progressive motor neuron disease with no cure. Transgenic mice overexpressing familial ALS associated human mutant SOD1 are a commonly used model for examining disease mechanisms. Presently, it is well accepted that alterations in motor neuron excitability and spinal circuits are pathological hallmarks of ALS, but the underlying molecular mechanisms remain unresolved. Here, we sought to understand whether the expression of mutant SOD1 protein could contribute to altering processes governing motor neuron excitability. We used the conformation specific antibody B8H10 which recognizes a misfolded state of SOD1 (misfSOD1) to longitudinally identify its interactome during early disease stage in SOD1G93A mice. This strategy identified a direct isozyme-specific association of misfSOD1 with Na+/K+ATPase-α3 leading to the premature impairment of its ATPase activity. Pharmacological inhibition of Na+/K+ATPase-α3 altered glutamate receptor 2 expression, modified cholinergic inputs and accelerated disease pathology. After mapping the site of direct association of misfSOD1 with Na+/K+ATPase-α3 onto a 10 amino acid stretch that is unique to Na+/K+ATPase-α3 but not found in the closely related Na+/K+ATPase-α1 isozyme, we generated a misfSOD1 binding deficient, but fully functional Na+/K+ATPase-α3 pump. Adeno associated virus (AAV)-mediated expression of this chimeric Na+/K+ATPase-α3 restored Na+/K+ATPase-α3 activity in the spinal cord, delayed pathological alterations and prolonged survival of SOD1G93A mice. Additionally, altered Na+/K+ATPase-α3 expression was observed in the spinal cord of individuals with sporadic and familial ALS. A fraction of sporadic ALS cases also presented B8H10 positive misfSOD1 immunoreactivity, suggesting that similar mechanism might contribute to the pathology.

C9ORF72 Regulates Stress Granule Formation and Its Deficiency Impairs Stress Granule Assembly, Hypersensitizing Cells to Stress

Hexanucleotide repeat expansions in the C9ORF72 gene are causally associated with frontotemporal lobar dementia (FTLD) and/or amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The physiological function of the normal C9ORF72 protein remains unclear. In this study, we characterized the subcellular localization of C9ORF72 to processing bodies (P-bodies) and its recruitment to stress granules (SGs) upon stress-related stimuli. Gain of function and loss of function experiments revealed that the long isoform of C9ORF72 protein regulates SG assembly. CRISPR/Cas9-mediated knockdown of C9ORF72 completely abolished SG formation, negatively impacted the expression of SG-associated proteins such as TIA-1 and HuR, and accelerated cell death. Loss of C9ORF72 expression further compromised cellular recovery responses after the removal of stress. Additionally, mimicking the pathogenic condition via the expression of hexanucleotide expansion upstream of C9ORF72 impaired the expression of the C9ORF72 protein, caused an abnormal accumulation of RNA foci, and led to the spontaneous formation of SGs. Our study identifies a novel function for normal C9ORF72 in SG assembly and sheds light into how the mutant expansions might impair SG formation and cellular-stress-related adaptive responses.

β2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis

Aging drives cognitive and regenerative impairments in the adult brain, increasing susceptibility to neurodegenerative disorders in healthy individuals. Experiments using heterochronic parabiosis, in which the circulatory systems of young and old animals are joined, indicate that circulating pro-aging factors in old blood drive aging phenotypes in the brain. Here we identify β2-microglobulin (B2M), a component of major histocompatibility complex class 1 (MHC I) molecules, as a circulating factor that negatively regulates cognitive and regenerative function in the adult hippocampus in an age-dependent manner. B2M is elevated in the blood of aging humans and mice, and it is increased within the hippocampus of aged mice and young heterochronic parabionts. Exogenous B2M injected systemically, or locally in the hippocampus, impairs hippocampal-dependent cognitive function and neurogenesis in young mice. The negative effects of B2M and heterochronic parabiosis are, in part, mitigated in the hippocampus of young transporter associated with antigen processing 1 (Tap1)-deficient mice with reduced cell surface expression of MHC I. The absence of endogenous B2M expression abrogates age-related cognitive decline and enhances neurogenesis in aged mice. Our data indicate that systemic B2M accumulation in aging blood promotes age-related cognitive dysfunction and impairs neurogenesis, in part via MHC I, suggesting that B2M may be targeted therapeutically in old age.

Forma normalizada de los nombres. Un desafío permanente para la catalogación: segunda etapa. 16H355

Esta propuesta de investigación pretende dar continuidad al proyecto sobre la “forma autorizada de los nombres” (2010-2011) cuyo aporte fue un manual de fundamentos teóricos y prácticos sobre autoridades, que reúne normas e instrucciones referidos a la normalización de los puntos de acceso de nombres de personas físicas destinado a relevar autores y confeccionar registros de autoridades de la producción local. Esta segunda etapa está orientada a realizar un trabajo complementario agregando los nombres corporativos como puntos de acceso normalizados. Se avanzará en la elaboración de la segunda parte del Manual cuyos contenidos serán: los fundamentos teóricos referidos a nombres corporativos; la descripción y la ejemplificación de los campos mínimos tomados del estándar internacional Formato MARC 21 de Autoridades y el diseño de una base de datos que incluya los campos mínimos de MARC 21 de Autoridades. Operativamente se procederá a la recolección de la información referente a las autoridades y a la construcción automatizada de registros de autoridad de nombres personales y corporativos locales. Se utilizará un software compatible en el entorno bibliotecológico para dar disponibilidad y acceso público al producto generado.

Forma normalizada de los nombres. Un desafío permanente de la catalogación. 16H305

El empleo de la forma normalizada de los nombres y la creación de catálogos de autoridades es un desafío permanente de los catalogadores de todas las regiones, fundamentalmente en aquellas donde el desarrollo bibliotecario y la creación de catálogos es una actividad de avance incipiente. Si bien el impulso de estas actividades tiene lugar desde la segunda mitad del siglo XX, con la evolución de las bibliografías nacionales automatizadas y la creación de entidades nacionales de control bibliográfico, es una realidad que en nuestro país –Argentina- no se disponen de tales centros y en nuestra provincia de Misiones se cuenta con muy pocos desarrollos al respecto. Así es que se pretende cooperar con la comunidad bibliotecaria de la región, creando la estructura general para catálogos de autoridades que permitan un uso uniforme de los nombres personales (y corporativos) -como puntos de acceso- para lograr una recuperación eficiente de la información. Se crearán las bases y estructuras teóricas y prácticas, sustentadas en estándares, necesarias para construir registros de autoridades de nombres personales (y corporativos) relacionados con la producción informativa local, a fin de que Bibliotecas, Editoriales e Investigadores puedan recurrir a estas fuentes para nutrirse de los aportes y productos generados.

Simplicidad de Dios y pluralidad de nombres divinos : ¿una contradicción?

En el siglo XIII, ningún autor negaba la absoluta simplicidad de Dios. Sin embargo, se utilizaban múltiples nombres para hablar de lo divino. ¿Se pueden considerar verdaderos todos esos predicados, sin que ello implique concebir una multiplicidad real en la esencia divina? Este trabajo intenta mostrar, bajo la guía de Tomás de Aquino, que la pluralidad de atributos divinos no contradice la simplicidad divina y que, sin entenderlos como sinónimos, dichos nombres constituyen predicaciones verdaderas in divinis.

La difícil otredad americana : la disputa por las imágenes y el conflicto por los nombres

Desde que Europa se encontró con aquellos territorios que denominó «América», se ha venido desarrollando una historia de desencuentros y conflictos que aún no se detiene. Apelando a la recepción del “mito" en Occidente, se indaga sobre las influencias que este tendría en la conformación de las imágenes de identidad que a partir de él se hacen sobre América. Se fija la atención en la cuestión de las imágenes que proliferan y de las disputas en torno al modo de dar nombres a estos territorios, como un locus privilegiado desde donde rastrear las conflictividades implícitas en el ser que somos.

En torno a los mitos y nombres míticos clásicos en Antonio Buero Vallejo

En primer lugar reviso las obras teatrales en sentido diacrónico (vol. I de la Obra completa): La tejedora de sueños (1952), con numerosas huellas de la Odisea, ofrece un tratamiento muy novedoso de las figuras de Penélope y Ulises (la obra es un alegato contra las guerras, las mentiras históricas, las humillaciones sufridas por las mujeres, la pretendida superioridad del varón sobre la mujer); Las Meninas (1960) presenta abundantes referencias a Venus y Marte; El concierto de San Ovidio (1962) alude a Midas, y, asimismo, al pavo real, símbolo de la necedad; y, finalmente, Diálogo secreto (1984) con el tema de Palas y Aracne. En segundo lugar examino el volumen II de su Obra completa (eds. Feijoo-De Paco, Madrid, 1994) donde me adentro en las reflexiones de Buero sobre los mitos clásicos y, asimismo, el problema de la desmitificación y la creación de nuevos mitos. Fuera de eso expongo de modo sumario los principales personajes míticos que hallamos en el orden seguido por buenos manuales de mitología: Venus, Erinis, Júpiter, Juno, Muerte, Parcas, Némesis, Atenea (Palas), Musas, Apolo, Diana, Eurídice, Prometeo, Pandora, Atridas, Dioniso, Edipo y su familia, Medea, Minos, Procrustes, Laocoonte, Orestes, Escila, Caribdis, Mirra.

Propuesta de aplicación del modelo FRAD (IFLA) para el control de nombres de personas y de entidades corporativas en el contexto de la Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación de la Universidad Nacional de La Plata

Se analiza particularmente el modelo FRAD de la IFLA con el fin de aproximar a la comunidad bibliotecaria local a los nuevos modelos que están siendo desarrollados internacionalmente. A partir de este acercamiento, el estudio de las GARR y las ISAAR[CFP], normas utilizadas para la descripción de autoridades en los archivos, y un análisis del entorno de la Facultad de Humanidades y Ciencias de la Educación de la Universidad Nacional de la Plata, se define un modelo de base de datos acorde con las necesidades detectadas en el análisis del entorno para la institución mencionada que permitiría controlar los nombres de personas y de entidades corporativas, y se propone también, una aplicación para cargar, visualizar y consultar los datos en un sistema web. Se estima que una aplicación de este tipo beneficiaría la recuperación de información en las distintas bases de datosinstitucionales, colaboraría con la memoria de la organización y con el resguardo de la identidad de las personas que conforman la comunidad académica y que han elegido un nombre para firmar los trabajos que han producido. La aplicación de FRAD ante un entorno concreto con necesidades propias y tangibles comprueba en cierta forma la factibilidad de aplicación de este modelo conceptual para la solución de problemas

Proceso de creación de una lista de autoridades de nombres geográficos de Argentina

La diversidad de los nombres geográficos de Argentina, sumados a los casos de sinonimia, homonimia y variantes de la forma del nombre ?incluida la ortografía-hace necesario realizar el control de puntos de acceso para asegurar la coherencia del catálogo y, por ende, el acceso a la colección documental. Se propone entonces, una metodología para la confección de una Lista de nombres geográficos de Argentina que proporcione un punto de acceso controlado y sus referencias, de acuerdo a las Reglas angloamericanas de catalogación, 2ª edición, revisión de 2002, actualización de 2003 [AACR2]. Se presentan los ejemplos en una base de datos diseñada sobre el software CDS/ISIS 1.5 [build3] para Windows [versión completa: AR], UNESCO, 2003 [llamado comúnmente Winisis], con el formato de autoridades UNIMARC de IFLA [International Federation of Library Associations and Institutions], 2ª edición y actualización, siguiendo las Directrices para registros de autoridad y referencias [GARR], 2ª edición y las Directrices para los registros de autoridad y referencia de materia [GSARE]