Amphotericin B nano-formulations : development, characterisation and suitability for oral administration

In der Form von Nanokapseln (AmB-HST), Nanoemulsion beziehungsweise multilamellaren Vesikeln (MLV) wurden drei Amphotericin-B-Formulierungen für die orale Applikation entwickelt, charakterisiert und verglichen. Die neuartige homogene Nanokapsel-Formulierung des hydrophoben Polyen-Antimykotikums Amphotericin B wurde in Analogie zu einem für Simvastatin und andere Arzneistoffe etablierten Prozess aus der Reinsubstanz, Lezithin und Gelatine mit Hilfe des HST-Verfahrens hergestellt. Photometrische Untersuchungen zeigten, dass das Endprodukt aus Monomeren aufgebaut ist. Mittels Mikroskopie ließen sich die Aggregate vor der Umhüllung mit Lezithin und Gelatine im Ausgangsmaterial als individuelle kugelförmige Arzneistoffpartikel darstellen. Strukturuntersuchungen mit dynamischer licht streuung (DLS) zeigten eine enge Größenverteilung der verkapselten Partikel von ca. 1 µm. Die Struktur der Hülle der HST-Partikel wurde erstmalig mit Neutronenstreuung unter Verwendung der Deuterium-basierten Lösungsmittel kontrastmethode aufgeklärt. Durch die teilweise Kontrastmaskierung des Partikelkerns bei der Neutronenstreuung konnte die Lezithin-Gelatine-Hülle als eine dünne, 5,64 ± 0.18 nm dicke Schicht aufgelöst werden, welche der biologischen Lipidmembran ähnlich, im Vergleich aber geringfügig größer ist. Dieses Resultat eröffnet Wege für die Optimierung der Formulierung von pharmazeutischen Nanopartikeln, z.B. durch Oberflächenmodifizierungen. Weitere Untersuchungen mittels Kleinwinkelneutronenstreuung unter Verwendung der D-Kontrastvariation deuten darauf hin, dass die Komponenten der Nanokapseln nicht den gleichen Masseschwerpunkt haben, sondern asymmetrisch aufgebaut sind und dass die stärker streuenden Domänen weiter außen liegen. Die Partikel sind im Vergleich zu Liposomen dichter. In-Vitro Freisetzungsstudien belegen das Solubilisierungsvermögen des HST-Systems, wonach die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Formulierung zu allen gemessenen Zeitpunkten höher als diejenige der Reinsubstanz war. rnDie Nanoemulsion-Formulierung von Amphotericin B wurde mit einem Öl und Tensid system, jedoch mit unterschiedlichen Co-Solvenzien, erfolgreich entwickelt. Gemäß der Bestimmung der Löslichkeit in verschiedenen Hilfsstoffen erwies sich der Arzneistoff Amphotericin B als nicht-lipophil, gleichzeitig aber auch als nicht-hydrophil. Die zur Ermittlung der für die Emulsionsbildung notwendigen Hilfstoffkonzentrationen erstellten ternären Diagramme veranschaulichten, dass hohe Öl- und Tensidgehalte zu keiner Emulsionsbildung führten. Dementsprechend betrug der höchste Ölgehalt 10%. Die Tröpfchengröße wuchs mit zunehmender Tensidkonzentration, wobei die Co-Solventmenge der Propylenglykol-haltigen Nanoemulsion indirekt verringert wurde. Für die Transcutol®P-haltige Nanoemulsion hingegen wurde das Gegenteil beobachtet, nämlich eine Abnahme der Tröpfchengröße bei steigenden Tensidkonzentrationen. Durch den Einschluss des Arzneistoffes wurde nicht die Viskosität der Formulierung, sondern die Tröpfchengröße beeinflusst. Der Wirkstoffeinschluss führte zu höheren Tröpfchengrößen. Mit zunehmender Propylenglykolkonzentration wurde der Wirkstoffgehalt erhöht, mit zunehmender Transcutol®P-Konzentration dagegen vermindert. UV/VIS-spektroskopische Analysen deuten darauf hin, dass in beiden Formulierungen Amphotericin B als Monomer vorliegt. Allerdings erwiesen sich die Formulierungen Caco-2-Zellen und humanen roten Blutkörperchen gegenüber als toxisch. Da die Kontrollproben eine höhere Toxizität als die wirkstoffhaltigen Formulierungen zeigten, ist die Toxizität nicht nur auf Amphotericin, sondern auch auf die Hilfsstoffe zurückzuführen. Die solubilisierte Wirkstoffmenge ist in beiden Formulierungen nicht ausreichend im Hinblick auf die eingesetzte Menge an Hilfsstoff nach WHO-Kriterien. Gemäß diesen Untersuchungen erscheinen die Emulsions-Formulierungen für die orale Gabe nicht geeignet. Dennoch sind Tierstudien notwendig, um den Effekt bei Tieren sowie die systemisch verfügbare Wirkstoffmenge zu ermitteln. Dies wird bestandskräftige Schlussfolgerungen bezüglich der Formulierung und Aussagen über mögliche Perspektiven erlauben. Nichtsdestotrotz sind die Präkonzentrate sehr stabil und können bei Raumtemperatur gelagert werden.rnDie multilamellar-vesikulären Formulierungen von Amphotericin B mit ungesättigten und gesättigten neutralen Phospholipiden und Cholesterin wurden erfolgreich entwickelt und enthielten nicht nur Vesikel, sondern auch zusätzliche Strukturen bei zunehmender Cholesterinkonzentration. Mittels Partikelgrößenanalyse wurden bei den Formulierungen mit gesättigten Lipiden Mikropartikel detektiert, was abhängig von der Alkylkettenlänge war. Mit dem ungesättigten Lipid (DOPC) konnten hingegen Nanopartikel mit hinreichender Verkapselung und Partikelgrößenverteilung gebildet werden. Die Ergebnisse der thermischen und FTIR-spektroskopischen Analyse, welche den Einfluss des Arzneistoffes ausschließen ließen, liefern den Nachweis für die mögliche, bereits in der Literatur beschriebene Einlagerung des Wirkstoffs in lipid- und/oder cholesterinreiche Membranen. Mit Hilfe eines linearen Saccharosedichtegradienten konnte die Formulierung in Vesikel und Wirkstoff-Lipid-Komplexe nach bimodaler Verteilung aufgetrennt werden, wobei der Arzneistoff stärker mit den Komplexen als mit den Vesikeln assoziiert ist. Bei den Kleinwinkelneutronenstreu-Experimenten wurde die Methode der Kontrastvariation mit Erfolg angewendet. Dabei konnte gezeigt werden, dass Cholesterol in situ einen Komplex mit Amphotericin B bildet. Diesen Sachverhalt legt unter anderem die beobachtete Differenz in der äquivalenten Streulängendichte der Wirkstoff-Lipid- und Wirkstoff-Lipid-Cholesterin-haltigen kleinen unilamellaren Vesikeln nahe. Das Vorkommen von Bragg-Peaks im Streuprofil weist auf Domänen hin und systematische Untersuchungen zeigten, dass die Anzahl der Domänen mit steigendem Cholesteringehalt zunimmt, ab einem bestimmten Grenzwert jedoch wieder abnimmt. Die Domänen treten vor allem nahe der Außenfläche der Modellmembran auf und bestätigen, dass der Wirkstoff in den Cholesterinreichen Membranen vertikal eingelagert ist. Die Formulierung war sowohl Caco-2-Zellen als auch humanen roten Blutkörperchen gegenüber nicht toxisch und erwies sich unter Berücksichtigung der Aufnahme in Caco-2-Zellen als vielversprechend für die orale Applikation. Die Formulierung zeigt sich somit aussichtsreich und könnte in Tabletten weiterverarbeitet werden. Ein Filmüberzug würde den Wirkstoff gegen die saure Umgebung im Magen schützen. Für die Bestimmung der systemischen Verfügbarkeit der Formulierung sind Tierstudien notwendig. Die entwickelten multilamellaren Formulierungen einschließlich der Wirkstoff-Cholesterin-Komplexe bieten somit gute Aussichten auf die mögliche medizinische Anwendung. rnrn

Posttranskriptionale Regulation von Myelin-mRNAs

Die Myelinisierung neuronaler Axone ermöglicht eine schnelle und energieeffiziente Weiterleitung von Informationen im Nervensystem. Durch lokale Synthese von Myelinproteinen kann die Myelinschicht, zeitlich und räumlich reguliert, gebildet werden. Dieser Prozess ist abhängig von verschiedensten axonalen Eigenschaften und muss damit lokal reguliert werden. Die Myelinisierung im zentralen sowie im peripheren Nervensystem hängt unter anderem stark von kleinen regulatorischen RNA Molekülen ab. In Oligodendrozyten wird das Myelin Basische Protein (MBP) von der sncRNA715 translational reguliert, indem diese direkt innerhalb der 3’UTR der Mbp mRNA bindet und damit die Proteinsynthese verhindert. Mbp mRNA wird in hnRNP A2‐enthaltenen RNA Granula in die Zellperipherie transportiert, wo in Antwort auf axonale Signale die membranständige Tyrosin‐ Kinase Fyn aktiviert wird, welche Granula‐Komponenten wie hnRNP A2 und F phosphoryliert wodurch die lokale Translation initiiert wird. Während des Transports wird die mRNA durch die Bindung der sncRNA715 translational reprimiert. SncRNAs bilden zusammen mit Argonaut‐Proteinen den microRNA induced silencing complex (miRISC), welcher die translationale Inhibition oder den Abbau von mRNAs vermittelt. In der vorliegenden Arbeit sollte zum einen die Regulation der sncRNA715‐abhängigen translationalen Repression der Mbp mRNA in oligodendroglialen Zellen genauer untersucht werden und im zweiten Teil wurde die Rolle der sncRNA715 in den myelinbildenden Zellen des peripheren Nervensystems, den Schwann Zellen, analysiert. Es konnte in oligodendroglialen Zellen die mRNA‐Expression der vier, in Säugern bekannten Argonaut‐Proteinen nachgewiesen werden. Außerdem konnten die beiden Proteine Ago1 und Ago2 in vitro sowie in vivo detektiert werden. Ago2 interagiert mit hnRNP A2, Mbp mRNA und sncRNA715, womit es als neue Komponente des Mbp mRNA Transportgranulas identifiziert werden konnte. Des Weiteren colokalisiert Ago2 mit der Fyn‐Kinase und alle vier Argonaut‐Proteine werden Fyn‐abhängig Tyrosin‐phosphoryliert. Die Fyn‐abhängige Phosphorylierung der Granula‐Komponenten in Antwort auf axo‐glialen Kontakt führt zum Zerfall des RNA‐Granulas und zur gesteigerten MBP Proteinsynthese. Dies wird möglicherweise durch Abstoßungskräfte der negativ geladenen phosphorylierten Proteine vermittelt, wodurch diese sich voneinander und von der mRNA entfernen. Durch die Ablösung des miRISCs von der Mbp mRNA wird die Translation möglicherweise reaktiviert und die Myelinisierung kann starten. Mit der Identifizierung von Ago2 als neuer Mbp mRNA Transportgranula‐Komponente konnte ein weiterer Einblick in die Regulation der lokalen Translation von MBP gewährt werden. Das Verständnis dieses Prozesses ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapien von demyelinisierenden Erkrankungen, da neue Faktoren als eventuelle Ziele für pharmakologische Manipulationen identifiziert und möglichweise neue Therapiemöglichkeiten entstehen könnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die translationale Regulation von Mbp mRNA in Schwann Zellen untersucht. Auch Schwann Zell‐Mbp wird als mRNA translational inaktiviert zur axo‐glialen Kontaktstelle transportiert, wo vermutlich auch lokale Translation in Antwort auf spezifische Signale stattfindet. Allerdings bleiben die genauen Mechanismen der mRNA‐Lokalisation und damit verbundenen translationalen Repression bislang ungeklärt. Es konnte hier gezeigt werden, dass auch in Schwann Zellen die sncRNA715 exprimiert wird und die Translation von Mbp reguliert. Überexpression der synthetischen sncRNA715 führt zu einer signifikanten Reduktion der MBP Proteinmengen in differenzierten primären Schwann Zellen. Damit kann vermutet werden, dass die Regulation der lokalen MBP Proteinsynthese in Schwann Zellen der in Oligodendrozyten ähnelt

Novyj God, Ded Moroz e Snegurochka. Osservazione del fenomeno culturale.

Questa tesi si pone come obiettivo la conoscenza di una parte culturale molto importante per la Russia, ovvero il Capodanno e le sue due figure principali, Ded Moroz e Snegurochka. Per i Russi infatti questa è una delle festività più importanti del paese, oltre al Giorno della Vittoria e altre tipiche feste russe. In questo elaborato verrà fatto un viaggio “storico”, per scoprire come è nata questa ricorrenza e come si è “evoluta” nel tempo.

La traduzione turistica nel web: proposta di traduzione del sito turistico di Mamoiada

Questa tesi si incentra sulla traduzione dall’italiano all’inglese di un insieme di testi turistici estrapolati dal sito web www.mamoiada.org di Raffaele Ballore. Si tratta di uno dei pochi siti dedicati alla promozione del mio paese natale, Mamoiada. I testi che ho tradotto ricoprono diversi domini linguistici: si inizia fornendo delle informazioni tecniche su come raggiungere l’abitato, per poi proseguire con testi relativi alla storia, alle tradizioni e alle usanze tipiche, e concludersi con testi di carattere gastronomico. Mamoiada è un piccolo paese situato nell’entroterra della Sardegna, ricco di storia e tradizioni. Ha vissuto l’occupazione di diversi popoli, fra cui i Romani, ed è conosciuto per le sue feste, in particolare per il Carnevale. Chi si reca a Mamoiada si può inoltre deliziare il palato con i piatti tipici di cui si parlerà nei testi.

Caratterizzazione del microbiota della "colomba" durante le fasi del processo produttivo.

Il consumo di prodotti da forno lievitati in Italia, è rilevante in occasione di alcune feste religiose quali Pasqua e Natale. Prodotti come il Panettone e Colomba hanno acquisito una diffusione nazionale ed internazionale. Questi prodotti sono ottenuti mediante procedure specifiche caratterizzate da passaggi simili. In ogni caso la loro preparazione parte dall’utilizzo di un lievito madre continuamente rinfrescato. Il lievito madre (o impasto acido) è una miscela di acqua e farina fermentata da un microbiota complesso che include LAB, che producono acido lattico, e lieviti fermentativi che producono CO2 ed etanolo con conseguenze sulle caratteristiche reologiche e organolettiche, soprattutto per il profilo aromatico del prodotto finale. In questo lavoro mi sono occupato di valutare l’evoluzione della composizione microbica della Colomba nelle diverse fasi del processo produttivo, cercando di individuare le relazioni fra il microbiota e alcune caratteristiche chimico-fisiche del prodotto. Il lavoro di caratterizzazione del microbiota del prodotto, effettuato nelle diverse fasi del processo produttivo, ha mostrato come l’impasto madre sia caratterizzato da una bassa biodiversità sia di LAB che di lieviti. I microorganismi dominanti risultano essere due biotipi della specie L. sanfranciscensis e, per i lieviti, un solo biotipo della specie T. delbrueckii, con la comparsa di C. humilis solo in un campione con una frequenza relativa molto bassa. Per quel che riguarda l’evoluzione del microbiota durante il processo produttivo, l’aggiunta del lievito commerciale altera i rapporti tra LAB/ lieviti dove le concentrazioni dei LAB, durante impastamento, si riducono incidendo sulle caratteristiche chimico-fisiche degli impasti stessi in termini di maggiori valori di pH e ridotto contenuto in acido lattico. L’aggiunta di S. cerevisiae e successiva lievitazione incidono significativamente sul profilo aromatico del prodotto, in termini di riduzione di acidi (acido acetico) e di esteri ed aumento di molecole: etanolo, alcol fenetilico, acetaldeide ed acetoino, derivanti del lievito commerciale.

Beitrag zur Dimensionierung von automatischen Sortiersystemen (Sorter)

Automatischen Sortiersysteme (Sorter) besitzen in der Intralogistik eine große Bedeutung. Sorter erreichen eine ausdauernd hohe Sortierleistung bei gleichzeitig geringer Fehlsortierrate und bilden deshalb oft den zentralen Baustein in Materialflusssystemen mit hoher Umschlagsrate. Distributionszentren mit Lager und Kommissionierfunktion sind typische Vertreter solcher Materialflusssysteme. Ein Sorter besteht aus den Subsystemen Einschleusung, Verteilförderer und Endstellen. Die folgenden Betrachtungen fokussieren auf ein Sortermodell mit einem Verteilförderer in Ringstruktur und einer Einzelplatzbelegung. Auf jedem Platz kann genau ein Gut transportiert werden. Der Verteilförderer besitzt somit eine feste Transportkapazität. Derartige Förderer werden in der Regel als Kippschalen- oder Quergurt-Sorter ausgeführt. Die theoretische Sortierleistung für diesen Sortertyp kann aus Fahrgeschwindigkeit und Transportplatzabstand bestimmt werden. Diese Systemleistung wird im praktischen Betrieb kaum erreicht. Verschiedene Faktoren im Einschleusbereich und im Ausschleusbereich führen zu einer Leistungsminderung. Betrachtungen zur Bestimmung der mittleren Warteschlangenlänge im Einschleusbereich sowie zur Ermittlung des Rundläuferanteils auf dem Verteilförderer werden im folgenden Beitrag vorgestellt. Diesem Beitrag liegt ein Forschungsvorhaben zugrunde, das aus Mitteln des Bundesministeriums für Wirtschaft und Technologie (BMWi) über die Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen "Otto von Guericke" (AiF) gefördert und im Auftrage der Bundesvereinigung Logistik e.V. (BVL) ausgeführt wurde.

Ego in amorem inciderem ... et ego tristis spectator - Die Autobiographie des jülich-bergischen Rates Petrus Simonius Ritz (1562-1622)

Der vorliegende Beitrag stellt die 1604 verfasste und bislang unveröffentlichte Autobiographie des kurtrierischen, jülich-bergischen und nach dem Zerfall der Vereinigten Herzogtümer Jülich-Kleve-Berg pfalz-neuburgischen Rates Petrus Simonius Ritz (1562-1622) vor. Seit 1595 stand der Schreiber in jülich-bergischen Diensten und nahm bis zu seinem Tod an fast allen bedeutsamen Ereignissen der damals angespannten politischen Situation am Niederrhein teil. Bei Beachtung der Klischees, die Simonius in seiner Selbstdarstellung verwendet, dürfte die mitunter sehr detaillierte und aufmerksame Beschreibung seiner alltäglichen Wahrnehmungen den besonderen Wert der Aufzeichnungen ausmachen. Er erzählt von seinem Bildungsweg, von Heirat, Krankheit und dem Tode seiner ersten Frau, der anschließenden Wiederverheiratung und natürlich auch vom Alltag bei Hofe.

Eheschließung auf japanisch

Hochzeiten sind Feste, die in der Regel von lokalen Traditionen bestimmt werden. Anders in Japan: Japanische Paare orientieren sich bei ihrer Hochzeit sehr häufig nicht mehr an der eigenen kulturellen Überlieferung, sondern kopieren westlich-christliche Hochzeitsfeiern mit langen weißen Brautkleidern und gotischen Kapellen. Rund um diese Hochzeitskultur existiert eine Infrastruktur aus kopierten Bauten, Kulissen und Atmosphären.

E-Learning: Bildung 2.0?

Einzelne Projekte bildeten den Anfang für die E-Learning-Integration im Hochschulbereich. Heute, nach dem Ende der großen E-Learning-Förderprojekte, haben sich an vielen Hochschulen feste E-Learning-Einrichtungen etabliert. Learning Management Systeme (LMS) sind flächendeckend Realität. Die Pädagogische Hochschule Ludwigsburg war in der Lage, E-Learning auch strukturell fest in der Hochschulorganisation zu verankern – ein ‚luxuriöser‘ und beruhigend zukunftsfähiger, nachhaltiger Zustand. Didaktische Konzepte sind erprobt, der Einsatz von E-Learning in den Hochschulveranstaltungen vielzählig in allen Fachgebieten etabliert; die technische Realisation stellt kein Problem mehr dar. Das ‚klassische E-Learning‘ sozusagen haben wir hinter uns – was bringt die mobile Zukunft? Genau jetzt ist der richtige Zeitpunkt festzuhalten, welche Umsetzungen und Anwendungen es für E-Learning an der Pädagogischen Hochschule Ludwigsburg gibt – und dies sicher beispielhaft für viele Hochschulen. Welche Projekte bewegen die Hochschule auf diesem Feld, welche Partner wurden gefunden und welche Antworten auf die Grundfragen des E-Learning? UND: Wie soll es weiter gehen auf dem elektronischen Weg der individualisierten Lernumgebungen; welchen Anforderungen stellen wir uns?

Das Dortnunder Museum am Ostwall von Leonie Reygers

In der europäischen Museumslandschaft der Nachkriegszeit war das Dortmunder Museum am Ostwall eine feste Größe. Gründungsdirektorin Leonie Reygers holte die weite Welt in die vom Bombenkrieg verwüstete Industriestadt. Sie übernahm 1947 eine ruinöses Haus, das bereits Resultat eines Umbaus war: das 1872–75 errichtete Königliche Oberbergamt war 1911 zum Museum für Kunst und Gewerbe umgebaut worden. Reygers entwickelte die Kriegsruine als Direktorin und gestaltende Bauherrin zu einem Museum der Gegenwartskunst weiter und strebte danach, in der Kombination von Alt und Neu eine „harmonische Atmosphäre“ entstehen zu lassen. Die verschiedenen historischen Schichten wurden unter ihrer Regie zu einer neuen Einheit verschmolzen. Das aus heutiger Perspektive eher unscheinbar wirkende Haus ist eines der ganz wenigen Zeugnisse eines Museumsbaus der unmittelbaren Nachkriegszeit in Deutschland und zudem ein exemplarisches Beispiel für die architektonische Strategie des Einfügens im Umgang mit Kriegsruinen.

Anatomy, biology, physiology and basic pathology of the nail organ

The nail is the largest skin appendage. It grows continuously through life in a non-cyclical manner; its growth is not hormone-dependent. The nail of the middle finger of the dominant hand grows fastest with approximately 0.1 mm/day, whereas the big toe nail grows only 0.03-0.05 mm/d. The nails' size and shape vary characteristically from finger to finger and from toe to toe, for which the size and shape of the bone of the terminal phalanx is responsible. The nail apparatus consists of both epithelial and connective tissue components. The matrix epithelium is responsible for the production of the nail plate whereas the nail bed epithelium mediates firm attachment. The hyponychium is a specialized structure sealing the subungual space and allowing the nail plate to physiologically detach from the nail bed. The proximal nail fold covers most of the matrix. Its free end forms the cuticle which seals the nail pocket or cul-de-sac. The dermis of the matrix and nail bed is specialized with a morphogenetic potency. The proximal and lateral nail folds form a frame on three sides giving the nail stability and allowing it to grow out. The nail protects the distal phalanx, is an extremely versatile tool for defense and dexterity and increases the sensitivity of the tip of the finger. Nail apparatus, finger tip, tendons and ligaments of the distal interphalangeal joint form a functional unit and cannot be seen independently. The nail organ has only a certain number of reaction patterns that differ in many respects from hairy and palmoplantar skin.

Ms. Ff. Mus. 1467 - Festum Johannis Baptistae

[Georg Philipp Telemann]. [Text: Erdmann Neumeister]

Monarchie oder Republik? : ein Urtheil

Boberach: Eine soziale Bundesrepublik soll als wahrer Freistaat allen Menschen Freiheit gewähren und auf der Souveränität des Volkes gegründet sein. Ihr können auch [noch bestehende] Monarchien angehören, die [jedoch] grundsätzlich alle, auch wie sie in Frankreich und England bestehen, abzulehnen sind, weil dort der Adel und die Geldaristokratie die Politik bestimmen. Preußen und Österreich sollen sich in ihre Provinzen auflösen. - Wentzke: Tritt ein für eine Bundesrepublik mit Parlament und Präsident, in der die Einzelstaaten teils Republiken, teils Monarchien bleiben. Der Zerfall Österreichs und Preußens in ihre Provinzen und die Verschmelzung der kleineren Staaten wird den Übergang erleichtern. Gegen die Anhänger der konstitutionellen Monarchie als die einzigen zu beachtenden Gegner. Hinweis auf den Kampf der Chartisten gegen die gepriesene englische Staatsordnung