Distinct gene-specific mechanisms of arrhythmia revealed by cardiac gene transfer of two long QT disease genes, HERG and KCNE1

The long QT syndrome (LQTS) is a heritable disorder that predisposes to sudden cardiac death. LQTS is caused by mutations in ion channel genes including HERG and KCNE1, but the precise mechanisms remain unclear. To clarify this situation we injected adenoviral vectors expressing wild-type or LQT mutants of HERG and KCNE1 into guinea pig myocardium. End points at 48–72 h included electrophysiology in isolated myocytes and electrocardiography in vivo. HERG increased the rapid component, IKr, of the delayed rectifier current, thereby accelerating repolarization, increasing refractoriness, and diminishing beat-to-beat action potential variability. Conversely, HERG-G628S suppressed IKr without significantly delaying repolarization. Nevertheless, HERG-G628S abbreviated refractoriness and increased beat-to-beat variability, leading to early afterdepolarizations (EADs). KCNE1 increased the slow component of the delayed rectifier, IKs, without clear phenotypic sequelae. In contrast, KCNE1-D76N suppressed IKs and markedly slowed repolarization, leading to frequent EADs and electrocardiographic QT prolongation. Thus, the two genes predispose to sudden death by distinct mechanisms: the KCNE1 mutant flagrantly undermines cardiac repolarization, and HERG-G628S subtly facilitates the genesis and propagation of premature beats. Our ability to produce electrocardiographic long QT in vivo with a clinical KCNE1 mutation demonstrates the utility of somatic gene transfer in creating genotype-specific disease models.

Altered potassium balance and aldosterone secretion in a mouse model of human congenital long QT syndrome

The voltage-dependent K+ channel responsible for the slowly activating delayed K+ current IKs is composed of pore-forming KCNQ1 and regulatory KCNE1 subunits, which are mutated in familial forms of cardiac long QT syndrome. Because KCNQ1 and KCNE1 genes also are expressed in epithelial tissues, such as the kidneys and the intestine, we have investigated the adaptation of KCNE1-deficient mice to different K+ and Na+ intakes. On a normal K+ diet, homozygous kcne1−/− mice exhibit signs of chronic volume depletion associated with fecal Na+ and K+ wasting and have lower plasma K+ concentration and higher levels of aldosterone than wild-type mice. Although plasma aldosterone can be suppressed by low K+ diets or stimulated by low Na+ diets, a high K+ diet provokes a tremendous increase of plasma aldosterone levels in kcne1−/− mice as compared with wild-type mice (7.1-fold vs. 1.8-fold) despite lower plasma K+ in kcne1−/− mice. This exacerbated aldosterone production in kcne1−/− mice is accompanied by an abnormally high plasma renin concentration, which could partly explain the hyperaldosteronism. In addition, we found that KCNE1 and KCNQ1 mRNAs are expressed in the zona glomerulosa of adrenal glands where IKs may directly participate in the control of aldosterone production by plasma K+. These results, which show that KCNE1 and IKs are involved in K+ homeostasis, might have important implications for patients with IKs-related long QT syndrome, because hypokalemia is a well known risk factor for the occurrence of torsades de pointes ventricular arrhythmia.

Medidas de dispersão de gás em células mecânicas industriais e seus condicionantes.

A qualidade da dispersão de gás em células de flotação é comumente caracterizada através de parâmetros como velocidade superficial do gás (Jg), hold-up do gás (?g), distribuição de tamanho de bolha (db ou D3,2) e fluxo de superfície de bolha (Sb). Sendo um processo de separação de minerais que é dependente da interação (colisão + adesão) entre partículas hidrofóbicas e bolhas de ar, a flotação tem seu desempenho dependente de uma dispersão de gás apropriada na polpa de minério. Desta forma, este trabalho objetivou caracterizar o estado da dispersão de gás de duas células em um banco composto por quatro células Wemco de 42,5 m³ (subaeradas), operando em série na usina da Vale Fertilizantes (Cajati-SP). Realizaram-se três campanhas de medidas que foram conduzidas sob diferentes condições operacionais: a) Diâmetro do rotor (D) de 1,09 m e rotação (N) entre 145 RPM e 175 RPM; b) D = 0,99 m e N entre 110 RPM e 190 RPM; c) D = 0,99 m e N de 120 RPM e de 130 RPM. Observaram-se os seguintes valores de dispersão de gás: 0,7 <= Jg <= 5,4 cm/s, 7 <= ?g <= 15%, 1,6 <= D3,2 <= 2,4 mm e Sb na faixa de 24 a 162 s-1. A magnitude de Jg medida na 1ª e 2ª campanhas mostrou-se acima dos valores reportados pela literatura, indicando necessidade de modificação de condições operacionais dos equipamentos, assim como cuidadosa manutenção. Posteriormente, a 3ª campanha indicou maior conformidade dos parâmetros de dispersão de gás em relação à literatura, constatando-se uma considerável melhora de desempenho do processo de flotação.

Análise quantitativa de dispersão de vazamentos de substâncias inflamáveis e/ou tóxicas em ambientes com barreiras ou semi confinados.

Com o atual desenvolvimento industrial e tecnológico da sociedade, a presença de substâncias inflamáveis e/ou tóxicas aumentou significativamente em um grande número de atividades. A possível dispersão de gases perigosos em instalações de armazenamento ou em operações de transporte representam uma grande ameaça à saúde e ao meio ambiente. Portanto, a caracterização de uma nuvem inflamável e/ou tóxica é um ponto crítico na análise quantitativa de riscos. O objetivo principal desta tese foi fornecer novas perspectivas que pudessem auxiliar analistas de risco envolvidos na análise de dispersões em cenários complexos, por exemplo, cenários com barreiras ou semi-confinados. A revisão bibliográfica mostrou que, tradicionalmente, modelos empíricos e integrais são usados na análise de dispersão de substâncias tóxicas / inflamáveis, fornecendo estimativas rápidas e geralmente confiáveis ao descrever cenários simples (por exemplo, dispersão em ambientes sem obstruções sobre terreno plano). No entanto, recentemente, o uso de ferramentas de CFD para simular dispersões aumentou de forma significativa. Estas ferramentas permitem modelar cenários mais complexos, como os que ocorrem em espaços semi-confinados ou com a presença de barreiras físicas. Entre todas as ferramentas CFD disponíveis, consta na bibliografia que o software FLACS® tem bom desempenho na simulação destes cenários. Porém, como outras ferramentas similares, ainda precisa ser totalmente validado. Após a revisão bibliográfica sobre testes de campo já executados ao longo dos anos, alguns testes foram selecionados para realização de um exame preliminar de desempenho da ferramenta CFD utilizado neste estudo. Foram investigadas as possíveis fontes de incertezas em termos de capacidade de reprodutibilidade, de dependência de malha e análise de sensibilidade das variáveis de entrada e parâmetros de simulação. Os principais resultados desta fase foram moldados como princípios práticos a serem utilizados por analistas de risco ao realizar análise de dispersão com a presença de barreiras utilizando ferramentas CFD. Embora a revisão bibliográfica tenha mostrado alguns dados experimentais disponíveis na literatura, nenhuma das fontes encontradas incluem estudos detalhados sobre como realizar simulações de CFD precisas nem fornecem indicadores precisos de desempenho. Portanto, novos testes de campo foram realizados a fim de oferecer novos dados para estudos de validação mais abrangentes. Testes de campo de dispersão de nuvem de propano (com e sem a presença de barreiras obstruindo o fluxo) foram realizados no campo de treinamento da empresa Can Padró Segurança e Proteção (em Barcelona). Quatro testes foram realizados, consistindo em liberações de propano com vazões de até 0,5 kg/s, com duração de 40 segundos em uma área de descarga de 700 m2. Os testes de campo contribuíram para a reavaliação dos pontos críticos mapeados durante as primeiras fases deste estudo e forneceram dados experimentais para serem utilizados pela comunidade internacional no estudo de dispersão e validação de modelos. Simulações feitas utilizando-se a ferramenta CFD foram comparadas com os dados experimentais obtidos nos testes de campo. Em termos gerais, o simulador mostrou bom desempenho em relação às taxas de concentração da nuvem. O simulador reproduziu com sucesso a geometria complexa e seus efeitos sobre a dispersão da nuvem, mostrando claramente o efeito da barreira na distribuição das concentrações. No entanto, as simulações não foram capazes de representar toda a dinâmica da dispersão no que concerne aos efeitos da variação do vento, uma vez que as nuvens simuladas diluíram mais rapidamente do que nuvens experimentais.

Modelagem estocástica da dispersão axial: aplicação em um reator tubular de polimerização.

Reatores tubulares de polimerização podem apresentar um perfil de velocidade bastante distorcido. Partindo desta observação, um modelo estocástico baseado no modelo de dispersão axial foi proposto para a representação matemática da fluidodinâmica de um reator tubular para produção de poliestireno. A equação diferencial foi obtida inserindo a aleatoriedade no parâmetro de dispersão, resultando na adição de um termo estocástico ao modelo capaz de simular as oscilações observadas experimentalmente. A equação diferencial estocástica foi discretizada e resolvida pelo método Euler-Maruyama de forma satisfatória. Uma função estimadora foi desenvolvida para a obtenção do parâmetro do termo estocástico e o parâmetro do termo determinístico foi calculado pelo método dos mínimos quadrados. Uma análise de convergência foi conduzida para determinar o número de elementos da discretização e o modelo foi validado através da comparação de trajetórias e de intervalos de confiança computacionais com dados experimentais. O resultado obtido foi satisfatório, o que auxilia na compreensão do comportamento fluidodinâmico complexo do reator estudado.

Urbanismo disperso en EEUU: ciudades sin pasado

Reseña del libro "Antípolis" de Carlos García Vázquez, Gustavo Gili, Barcelona, 2011, redactada por A. Martínez Medina, y publicada en la sección de bibliografía de la revista Arquitectura Viva nº 142, año 2012.

Caracterização elementar das alterações em tecidos carcinomatosos da cavidade oral por técnica de fluorescência de raio-x por dispersão em comprimento de onda

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz

El germen disperso.

Mode of access: Internet.

Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of QT interval prolongation following citalopram overdoses

Aims To develop a pharmacokinetic-pharmacodynamic model describing the time-course of QT interval prolongation after citalopram overdose and to evaluate the effect of charcoal on the relative risk of developing abnormal QT and heart-rate combinations. Methods Plasma concentrations and electrocardiograph (ECG) data from 52 patients after 62 citalopram overdose events were analysed in WinBUGS using a Bayesian approach. The reported doses ranged from 20 to 1700 mg and on 17 of the events a single dose of activated charcoal was administered. The developed pharmacokinetic-pharmacodynamic model was used for predicting the probability of having abnormal combinations of QT-RR, which was assumed to be related to an increased risk for torsade de pointes (TdP). Results The absolute QT interval was related to the observed heart rate with an estimated individual heart-rate correction factor [alpha = 0.36, between-subject coefficient of variation (CV) = 29%]. The heart-rate corrected QT interval was linearly dependent on the predicted citalopram concentration (slope = 40 ms l mg(-1), between-subject CV = 70%) in a hypothetical effect-compartment (half-life of effect-delay = 1.4 h). The heart-rate corrected QT was predicted to be higher in women than in men and to increase with age. Administration of activated charcoal resulted in a pronounced reduction of the QT prolongation and was shown to reduce the risk of having abnormal combinations of QT-RR by approximately 60% for citalopram doses above 600 mg. Conclusion Citalopram caused a delayed lengthening of the QT interval. Administration of activated charcoal was shown to reduce the risk that the QT interval exceeds a previously defined threshold and therefore is expected to reduce the risk of TdP.

REUNIÃO & DISPERSÃO: UM ESTUDO DOS DISCURSOS SOBRE A REFORMA DO CÓDIGO FLORESTAL NOS JORNAIS FOLHA DE S.PAULO E O ESTADO DE S. PAULO

Este trabalho aborda os textos sobre a reforma do Código Florestal nos jornais Folha de S.Paulo e O Estado de S.Paulo entre maio de 2011 e junho de 2012 com o objetivo de descrever as características da cobertura dos dois jornais sobre o tema. Trata-se de uma pesquisa qualitativa, descritiva, documental e bibliográfica, na qual teorias da Análise do Discurso de linha francesa e o conceito de ética discursiva da teoria da ação comunicativa de Habermas serviram como subsídio à análise. O corpus se compõe de 80 textos, de um universo de 450 pesquisados. Constatou-se que os dois veículos endossaram o discurso de defesa da reforma, que foi o mesmo dos representantes do agronegócio. Mas suas redações atuaram de formas distintas. A da Folha foi influenciada pela linha editorial da empresa. A do Estadão se revelou mais independente e deu mais espaço para as vozes dos cientistas e ambientalistas, contrários à reforma. Com isso, atendeu aos pressupostos de uma ética discursiva.

QT interval prolongation related to psychoactive drug treatment:a comparison of monotherapy versus polytherapy

Background - Several antipsychotic agents are known to prolong the QT interval in a dose dependent manner. Corrected QT interval (QTc) exceeding a threshold value of 450 ms may be associated with an increased risk of life threatening arrhythmias. Antipsychotic agents are often given in combination with other psychotropic drugs, such as antidepressants, that may also contribute to QT prolongation. This observational study compares the effects observed on QT interval between antipsychotic monotherapy and psychoactive polytherapy, which included an additional antidepressant or lithium treatment. Method - We examined two groups of hospitalized women with Schizophrenia, Bipolar Disorder and Schizoaffective Disorder in a naturalistic setting. Group 1 was composed of nineteen hospitalized women treated with antipsychotic monotherapy (either haloperidol, olanzapine, risperidone or clozapine) and Group 2 was composed of nineteen hospitalized women treated with an antipsychotic (either haloperidol, olanzapine, risperidone or quetiapine) with an additional antidepressant (citalopram, escitalopram, sertraline, paroxetine, fluvoxamine, mirtazapine, venlafaxine or clomipramine) or lithium. An Electrocardiogram (ECG) was carried out before the beginning of the treatment for both groups and at a second time after four days of therapy at full dosage, when blood was also drawn for determination of serum levels of the antipsychotic. Statistical analysis included repeated measures ANOVA, Fisher Exact Test and Indipendent T Test. Results - Mean QTc intervals significantly increased in Group 2 (24 ± 21 ms) however this was not the case in Group 1 (-1 ± 30 ms) (Repeated measures ANOVA p < 0,01). Furthermore we found a significant difference in the number of patients who exceeded the threshold of borderline QTc interval value (450 ms) between the two groups, with seven patients in Group 2 (38%) compared to one patient in Group 1 (7%) (Fisher Exact Text, p < 0,05). Conclusions - No significant prolongation of the QT interval was found following monotherapy with an antipsychotic agent, while combination of these drugs with antidepressants caused a significant QT prolongation. Careful monitoring of the QT interval is suggested in patients taking a combined treatment of antipsychotic and antidepressant agents.

Subject identification via ECG fiducial-based systems:influence of the type of QT interval correction

Electrocardiography (ECG) has been recently proposed as biometric trait for identification purposes. Intra-individual variations of ECG might affect identification performance. These variations are mainly due to Heart Rate Variability (HRV). In particular, HRV causes changes in the QT intervals along the ECG waveforms. This work is aimed at analysing the influence of seven QT interval correction methods (based on population models) on the performance of ECG-fiducial-based identification systems. In addition, we have also considered the influence of training set size, classifier, classifier ensemble as well as the number of consecutive heartbeats in a majority voting scheme. The ECG signals used in this study were collected from thirty-nine subjects within the Physionet open access database. Public domain software was used for fiducial points detection. Results suggested that QT correction is indeed required to improve the performance. However, there is no clear choice among the seven explored approaches for QT correction (identification rate between 0.97 and 0.99). MultiLayer Perceptron and Support Vector Machine seemed to have better generalization capabilities, in terms of classification performance, with respect to Decision Tree-based classifiers. No such strong influence of the training-set size and the number of consecutive heartbeats has been observed on the majority voting scheme.