Polimorfismo G894T da óxido nítrico-sintetase endotelial e o prognóstico na insuficiência cardíaca

FUNDAMENTO: Estudos prévios avaliaram o papel do polimorfismo genético da enzima óxido nítrico-sintetase endotelial sobre o prognóstico na insuficiência cardíaca. Entretanto, faltam estudos relacionando o G894T e a insuficiência cardíaca na população brasileira. OBJETIVO: Avaliar a associação do G894T com o prognóstico de amostra de pacientes brasileiros com insuficiência cardíaca. MÉTODOS: Coorte com 145 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica, num segmento de 40 meses (média = 22 meses), em dois hospitais universitários do Estado do Rio de Janeiro. Foi avaliada a relação do G894T com os desfechos: remodelamento reverso; melhora da classe funcional (NYHA); taxas de mortalidade e hospitalização. Os diâmetros do átrio e ventrículo esquerdos e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo foram medidos na admissão e após 6 meses, para avaliação do remodelamento reverso. A melhora na classe funcional foi avaliada após 6 meses e as taxas de mortalidade e de hospitalização durante todo o seguimento. A raça foi autodeclarada. O polimorfismo G894T foi analisado por reação em cadeia de polimerase e por análise do polimorfismo dos fragmentos de restrição. RESULTADOS: A frequência genotípica foi GG (40%), GT (48,3%) e TT (11,7%), e a frequência alélica foi guanina (64,1%) e tiamina (35,8%). Não houve diferença entre as frequências genotípica ou alélica conforme a raça autodeclarada, tampouco conforme as características basais. Não houve relação entre o genótipo ou a frequência alélica e os desfechos analisados. CONCLUSÃO: Não se observou associação do polimorfismo G894T (Glu298Asp) com o prognóstico de amostra de pacientes ambulatoriais brasileiros com insuficiência cardíaca sistólica.

A dissincronia mecânica é semelhante em diferentes padrões do bloqueio de ramo esquerdo

FUNDAMENTOS: O bloqueio do ramo esquerdo (BRE) e a presença de disfunção sistólica são as principais indicações de terapia de ressincronização cardíaca (TRC). A dissincronia ventricular mecânica pela ecocardiografia pode ajudar a identificar pacientes responsivos à TRC. O BRE pode mostrar diferentes padrões em sua morfologia. OBJETIVO: Comparar a prevalência de dissincronia mecânica em diferentes padrões de BRE em pacientes com disfunção sistólica esquerda. MÉTODOS: Analisaram-se 48 pacientes com fração de ejeção (FE) < 40% e BRE referidos consecutivamente para análise de dissincronia. Foram realizados ecocardiograma convencional e análise da dissincronia mecânica, interventricular e intraventricular, por 10 conhecidos métodos, usando modo M, Doppler e Doppler tecidual, sozinhos ou combinados. A morfologia do BRE foi categorizada pelo desvio esquerdo do eixo no plano frontal e duração de QRS > 150 ms. RESULTADOS: Eram 24 homens, com idade 60 ± 11 anos e FEVE de 29 ± 7%. Trinta e dois apresentavam QRS > 150 ms, e 22, ECG eixo entre -30º e +90º. A dissincronia interventricular foi identificada em 73% dos pacientes e a intraventricular em valores entre 37-98%. Portadores de QRS > 150 ms apresentaram maiores dimensões do átrio e ventrículo esquerdos, e menor FE (p < 0,05), e o desvio esquerdo do eixo associou-se a pior função diastólica e maior diâmetro atrial. A presença de dissincronia mecânica interventricular e intraventricular (10 métodos) foi semelhante entre os diferentes padrões de BRE (p = ns). CONCLUSÃO: Nos dois diferentes padrões eletrocardiográficos de BRE analisados, não foram observadas diferenças em relação à presença de dissincronia mecânica.

Índices de onda P na predição de recorrência de fibrilação atrial após isolamento da veia pulmonar

FUNDAMENTO: Índices de ondas P são marcadores interessantes para prever recorrências de fibrilação atrial (FA) pós ablação. OBJETIVO: Esse estudo avalia o valor dos índices de onda P para prever recorrências após isolamento da veia pulmonar (IVP) em pacientes com fibrilação atrial paroxística. MÉTODOS: Foram selecionados 198 pacientes (57 ± 8 anos, 150 homens) com FA paroxística sintomática refratária a medicamentos submetidos ao IVP em nosso hospital. Um eletrocardiograma de 12 derivações foi utilizado para medir a duração da onda P na derivação II, a força terminal de P (FTP) na derivação V1, o eixo e a dispersão da onda P. RESULTADOS: No acompanhamento de 9 ± 3 meses, as recorrências ocorreram em 60 (30,3%) pacientes. Os pacientes que apresentaram recorrência de FA tiveram maior duração média de onda P (122,9 ± 10,3 versus 104,3 ± 14,2 ms, p < 0,001), maior dispersão da onda P (40,7 ± 1,7 ms vs 36,6 ± 3,2 ms, p < 0,001). A duração da onda P > 125 ms apresenta 60% de sensibilidade, especificidade de 90%, valor preditivo positivo (VPP) de 72% e valor preditivo negativo (VPN) de 83,7%, enquanto a dispersão da onda P > 40 ms tem 78% de sensibilidade, 67% de especificidade, PPV 51% e VPN de 87,6%. 48/66 (72,7%) dos pacientes com FTP < -0,04 mm/segundo vs 12/132 (9%) com FTP > -0,04 mm/segundo tiveram recorrência de FA (p < 0,001). O eixo da onda P não diferiu entre os dois grupos. Na análise multivariada, os índices da onda P não foram independentes do tamanho do átrio esquerdo e da idade. CONCLUSÕES: A duração da onda P > 125 ms, a dispersão da onda P > 40 ms e FTP em V1 < -0,04 mm/sec são bons preditores clínicos das recorrências de FA pós IVP em pacientes com fibrilação atrial paroxística; contudo, eles não foram independentes do tamanho do átrio esquerdo e da idade.

Ablacao de Fibrilacao Atrial por Mapeamento Eletroanatomico: Eficacia e Fatores de Recorrencia

Fundamento: A ablação por cateter de radiofrequência guiada por mapeamento eletroanatômico é, atualmente, uma importante opção terapêutica para o tratamento da fibrilação atrial. A complexidade do procedimento, as diferentes técnicas e a diversidade de pacientes dificultam a reprodução dos resultados bem como a indicação do procedimento. Objetivo: Avaliar a eficácia e os fatores relacionados à recorrência de fibrilação atrial. Métodos: Estudo de coorte prospectivo com pacientes consecutivos submetidos ao tratamento de fibrilação atrial por ablação e mapeamento eletroanatômico. Foram incluídos os seguintes pacientes: idade acima de 18 anos; portadores de fibrilação atrial paroxística, persistente ou persistente de longa duração; com registro de fibrilação atrial em eletrocardiograma, Holter ou ergometria (duração > 15 minutos); com sintomas associados aos episódios de fibrilação atrial; e apresentando refratariedade a, pelo menos, duas drogas antiarrítmicas (entre elas amiodarona) ou impossibilidade do uso de drogas antiarrítmicas. Resultados: Foram incluídos 95 pacientes (idade 55 ± 12 anos, 84% homens, CHADS2 médio = 0,8) que realizaram 102 procedimentos com seguimento mediano de 13,4 meses. A taxa livre de recorrência após o procedimento foi de 75,5% após 12 meses. Os pacientes portadores de fibrilação atrial paroxística e fibrilação atrial persistente apresentaram recorrência de 26,9% versus 45,8% dos pacientes portadores de fibrilação atrial persistente de longa duração (p = 0,04). Das variáveis analisadas, o tamanho do átrio esquerdo demonstrou ser preditor independente de recorrência de fibrilação atrial após o procedimento (HR = 2,58, IC95% = 1,36-4,89). Houve complicações em 4,9% dos procedimentos. Conclusão: A ablação de fibrilação atrial guiada por mapeamento eletroanatômico demonstrou ser um procedimento com boa eficácia. O aumento do tamanho do átrio esquerdo foi associado à recorrência de fibrilação atrial.

Parâmetros Ecocardiográficos e Sobrevida na Cardiopatia Chagásica com Disfunção Sistólica Importante

Fundamento: O ecocardiograma fornece dados importantes na avaliação cardiológica de pacientes em insuficiência cardíaca. A identificação de parâmetros ecocardiográficos na cardiopatia chagásica grave auxiliaria na implementação terapêutica e na avaliação prognóstica. Objetivo: Correlacionar parâmetros ecocardiográficos com desfecho mortalidade cardiovascular em pacientes com fração de ejeção < 35%. Métodos: Estudo de análise retrospectiva de parâmetros ecocardiográficos coletados prospectivamente e pré-especificados em 60 pacientes incluídos no Estudo Multicêntrico Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias - braço cardiopatia chagásica. Os parâmetros foram: diâmetros e volumes diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo, fração de ejeção, diâmetro do átrio esquerdo, volume do átrio esquerdo, volume indexado do átrio esquerdo, pressão sistólica da artéria pulmonar, integral da velocidade do fluxo aórtico, índice de performance miocárdica, taxa de aumento da pressão do ventrículo esquerdo, tempo de relaxamento isovolumétrico, velocidade das ondas E, A, Em, Am e Sm, tempo de desaceleração da onda E, relação E/A , E/Em e insuficiência mitral. Resultados: No seguimento médio de 24,18 meses, 27 pacientes faleceram. a fração de ejeção média era de 26,6 ± 5,34%. Na análise multivariada, foram incluídos os parâmetros de fração de ejeção (HR = 1,114; p = 0,3704), volume indexado do átrio esquerdo (HR = 1,033; p < 0,0001) e relação E/Em (HR = 0,95; p = 0,1261). O volume indexado do átrio esquerdo foi um fator de predição independente em relação ao desfecho e observou-se que um valor > 70,71 mL/m2 foi associado ao aumento significativo na mortalidade (log rank p < 0,0001). Conclusão: O volume indexado do átrio esquerdo mostrou-se como único fator de predição independente de mortalidade nesta população de pacientes chagásicos e com disfunção sistólica importante.

Função Atrial Esquerda Prejudicada Associada com a Fibrilação Atrial Paroxística na Hipertensão

Fundamento: A hipertensão arterial é o fator de risco mais prevalente e modificável para a fibrilação atrial. A sobrecarga de pressão no átrio esquerdo induz alterações fisiopatológicas que ocasionam alterações na função contrátil e nas propriedades elétricas. Objetivo: Nesse estudo, o objetivo foi avaliar a função do átrio esquerdo em pacientes hipertensos para determinar a associação entre a função atrial esquerda e a fibrilação atrial paroxística (FAP). Método: Foram estudados 57 pacientes hipertensos (idade: 53 ± 4 anos, fração de ejeção do ventrículo esquerdo: 76 ± 6,7%), incluindo 30 pacientes consecutivos com FAP e 30 indivíduos de controle pareados por idade. Os volumes do átrio esquerdo (AE) foram medidos através do método biplano de Simpson modificado. Foram determinados três tipos de volume do AE: volume máximo do AE (AEVmax), contração atrial prematura do AE (AEVpreA) e volume mínimo do AE (AEVmin). Foram calculadas as funções de esvaziamento do AE. Volume total de esvaziamento do AE = AEVmax - AEVmin e a FEtotal do AE = (AEVmax - AEVmin)/AEVmax, volume de esvaziamento passivo do AE = AEVmax-AEVpreA, e a FE do AE = (AEVmax - AEVpreA)/AEVmax, o volume de esvaziamento ativo do AE = AEVpreA- AEVmin e a FE ativa do AE = (AEVpreA - AEVmin)/AEVpreA. Resultados: O período hipertenso é maior no grupo de hipertensos com FAP. O AEVmax aumentou significativamente no grupo de hipertensos com FAP quando comparado ao grupo de hipertensos sem FAP (p = 0,010). A FEAE diminuiu significativamente no grupo de hipertensos com FAP em comparação com o grupo de hipertensos sem FAP (p = 0,020). A' diminuiu no grupo de hipertensos com FAP quando comparado com hipertensos sem FAP (p = 0,044). Conclusão: O volume aumentado do AE e função de esvaziamento ativa do AE prejudicada foram associados com a FAP em pacientes hipertensos não tratados. Um período hipertenso mais longo está associado com a FAP.

Estudos anatômicos e histológicos sôbre a sub-família Triatominae (Heteroptera, Reduviidae): Parte XX: estudo comparado dos estigmas nas espécies mais importantes

É feito um estudo comparado sôbre a estrutura e o mecanismo dos estigmas de Triatoma vitticeps, Triatoma maculata, Triatoma sórdida, Triatoma brasiliensis, Rhodnius prolines e Panstrongyius megistus com os de Triatoma infestans, anteriormente já tratados. É, assim, elaborada uma tabela comparativa sôbre o tamanho e localização, dos espiráculos torácicos e abdominais, nas espécies citadas. Os estigmas mesotorácicos nas espécies do gênero Triatoma apresentam-se com várias modificações morfológicas, porém, não tão significantes como as encontradas em Panstrongyius megistus e Rhodnius prolixus. Seu mecanismo mostra acentuadas diferenças morfológicas. De um modo geral, os estigmas mesotorácicos possuem uma zona dorsal e outra ventral, que se diferenciam nas diferentes espécies e gêneros. A abertura do átrio para o exterior faz-se, perpendicularmente ao eixo maior do corpo do inseto. Nota-se uma região onde a cutícula é mais espêssa e que serve de base para a implantação dos músculos destinados ao seu funcionamento. O côndilo, que varia quanto à forma, nos diversos Triatomíneos, não é evidenciado nos estigmas metatorácicos. Os espiráculos metatorácicos encontram-se ocultos, totalmente, pelos escleritos do mesotórax e metatórax. O aspecto morfológico do mesmo é semelhante ao do mesotorácico, porém, apresenta algumas diferenças. Os espiraculos abdominais são em número de 8 pares. O 1.º par está situado na região látero-dorsal da membrana intersegmental, entre o tórax e o abdômen. Em Rhodnius prolixus o estigma apresenta-se circundado por zonas esclerosadas, em forma de listas. Nos demais Triatomíneos os escleritos estigmatíferos são semelhantes e menos reforçados. A forma e a estrutura e o mecanismo dêstes estigmas variam em todas as espécies citadas, Encontram-se 3 elementos de proteção à traquéia que se limita com o átrio. São eles: 1) rêde protetora que recobre parcialmente a entrada do estigma, semelhante a um peritrema; 2) côndilo interno que comanda a entrada e saída do ar das traquéias; e 3) falsos espinhos, situados no átrio e que variam de tamanho e espessura nos diferentes Triatomíneos. Finalmente, observa-se o VIII par de estigmas abdominais, cuja forma, mecanismo e localização o diferenciam dos demais. Êste par encontra-se citado por alguns autores, porém, na realidade, sua estrutura só é apresentada no presente trabalho.

A patologia da doença de Chagas experimental no cão

Cães jovens infectados pelo Trypanosoma cruzi desenvolveram a fase aguda da infecção e foram estudados durante o 7º até o 50º dia por métodos morfológicos, parasitológicos, imunológicos e eletrocardiográficos. ocorreu intensa miocardite que se iniciava nos átrios e se propagava aos ventrículos e, quando plenamente desenvolvida, predominava no átrio direito, na metade direita do septo interventricular e na parede livre do ventrículodireito. As alterações eletrocardiográficas foram progressivas e revelavam o progressivo e predominante comprometimento atrial, mas a interferência com a propagação do estímulo (bloqueio) só apareceu nas fases terminais, coincidente com a presença de inflamação e necrose ao longo do tecido de condução. Quinze cães foram submetidos a tratamento específico e em alguns destes as modificações anátomo-patológicas e eletrocardiográficas representaram uma reversão progressiva das lesões observadas antes. Dez animais evoluíram para a fase crônica indeterminada da infecção, três deles após tratamento, e foram acompanhados por períodos de oito meses a três anos, sem que nenhum desenvolvesse sinais de insuficiência cardíaca congestiva. As alterações eletrocardiográficas observadas nestes casos foram inespecíficas e algumas arritmias apareceram transitoriamente. No sistema excito-condutor foram encontradas lesões focais de fibrose, esclero-atrofia e infiltração adiposa, as quais foram interpretadas como seqüelas deixadas pela fase aguda. A miocardite encontrada foi focal e discreta. Foi examinado para complementação o material de um caso de forma crônica cardíaca no cão, o qual exibiu miocardite difusa com fibrose focal e intersticial e sinais de atividade do processo inflamatório, além de bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo. Assim, o modelo canino da doença de Chagas reproduz todas as fases da cardiopatia, tal como aparece no homem, sendo que as formas crõnicas sintomáticas são de reprodução experimental imprevisível. O presente trabalho objetivou caracterizar os aspectos da patologia da doença de Chagas no cão, tentar as suas correlações eletrocardiográficas, os seus aspectos evolutivos, com a finalidade de fornecer elementos para estudos futuros com o referido modelo experimental.

Estudo pareado da cardiopatia chagásica no Rio Grande do Sul, Brasil

São estudados 666 pares de indivíduos, sendo 344 masculinos e 322 femininos, com sorologia positiva/negativa para doença de Chagas, obtidos em inquérito sorológico-eletrocardiográfico entre populações rurais não selecionadas de 17 municípios do sul Rio Grande do Sul, Brasil. Na análise dos eletrocardiogramas foram consideradas só as alterações sugestivas de cardiopatia chagásica: bloqueio átrio-ventricular de 1º, e 2º e 3º, BCRD isolado ou associado ao HBAE, HBAE isolado, extrasístoles ventriculares freqüentes e/ou polifocais e/ou bigeminadas e trigeminadas; alterações de ST e T; zonas eletricamente inativas. Com este critério apresentaram eletrocardiogramas alterados 201 pessoas soropositivas (30,2%) e 66 soronegativas (9,9%). O gradiente de 20,3%, sendo 21,5% nos homens e 18,9% nas mulheres, mostrou-se significativo ao nível de p < 0,001.

Sobre a anatomia do sistema genital de Bradybaena similaris (Férussac, 1821) (Pulmonata, Stylommatophora, Bradybaenidae) ocorrentes em Porto Alegre, estado do Rio Grande do Sul, Brasil

Com base em material coletado em Porto Alegre, apresenta-se um estudo anatômico detalhado do sistema genital de Bradybena similaris (Férussac, 1821), comparado com trabalhos anteriores, propondo-se uma padronização da nomenclatura dos diversos órgãos e regiões, destacando-se a estrutura da região da encruzilhada ("carrefour"), do ovispermioducto até a vagina e do pênis e assinalando-se a independência das aberturas do pênis, vagina e saco do dardo num átrio genital.

Cooperative learning: learning to cooperate, cooperating to learn

This research project is an attempt to give arguments in favour of using cooperative learning activities in FL classrooms as an effective approach to learning. The arguments offered are presented from two different perspectives: the first one is based on the empirical study of three students working together to achieve a common goal. The second one is a compilation of the trainee teacher's experiences during her practicum periods in a high school regarding group work. This part is illustrated by some examples that emphasize that cooperative learning can facilitate learning, promote socialisation and increase students' self-esteem

Cooperative learning in the ESL classroom

This research explores the advantages and disadvantages of collaborative learning departing from two different methodological studies. In the first one, we will go deep into the reflections about group work of a student-teacher in her first experiences during a two months practicum in Sabadell's Emily Bronte. In the second one, we will analyze in a more empirical way the interaction that takes place among a trio of students engaged in a question-answering task about a text based on a three minutes vignette recorded on January 2010

Imaging Properties of MS Lesions Correlate with Attention Deficits in Early Multiple Sclerosis

Introduction: Cognitive impairment affects 40-65% of multiple sclerosis (MS) patients, often since early stages of the disease (relapsing remitting MS, RRMS). Frequently affected functions are memory, attention or executive abilities but the most sensitive measure of cognitive deficits in early MS is the information processing speed (Amato, 2008). MRI has been extensively exploited to investigate the substrate of cognitive dysfunction in MS but the underlying physiopathological mechanisms remain unclear. White matter lesion load, whole-brain atrophy and cortical lesions' number play a role but correlations are in some cases modest (Rovaris, 2006; Calabrese, 2009). In this study, we aimed at characterizing and correlating the T1 relaxation times of cortical and sub-cortical lesions with cognitive deficits detected by neuropsychological tests in a group of very early RR MS patients. Methods: Ten female patients with very early RRMS (age: 31.6 ±4.7y; disease duration: 3.8 ±1.9y; EDSS disability score: 1.8 ±0.4) and 10 age- and gender-matched healthy volunteers (mean age: 31.2 ±5.8y) were included in the study. All participants underwent the following neuropsychological tests: Rao's Brief Repeatable Battery of Neuropsychological tests (BRB-N), Stockings of Cambridge, Trail Making Test (TMT, part A and B), Boston Naming Test, Hooper Visual Organization Test and copy of the Rey-Osterrieth Complex Figure. Within 2 weeks from neuropsychological assessment, participants underwent brain MRI at 3T (Magnetom Trio a Tim System, Siemens, Germany) using a 32-channel head coil. The imaging protocol included 3D sequences with 1x1x1.2 mm3 resolution and 256x256x160 matrix, except for axial 2D-FLAIR: -DIR (T2-weighted, suppressing both WM and CSF; Pouwels, 2006) -MPRAGE (T1-weighted; Mugler, 1991) -MP2RAGE (T1-weighted with T1 maps; Marques, 2010) -FLAIR SPACE (only for patient 4-10, T2-weighted; Mugler, 2001) -2D Axial FLAIR (0.9x0.9x2.5 mm3, 256x256x44 matrix). Lesions were identified by one experienced neurologist and radiologist using all contrasts, manually contoured and assigned to regional locations (cortical or sub-cortical). Lesion number, volume and T1 relaxation time were calculated for lesions in each contrast and in a merged mask representing the union of the lesions from all contrasts. T1 relaxation times of lesions were normalized with the mean T1 value in corresponding control regions of the healthy subjects. Statistical analysis was performed using GraphPad InStat software. Cognitive scores were compared between patients and controls with paired t-tests; p values ≤ 0.05 were considered significant. Spearmann correlation tests were performed between the cognitive tests, which differed significantly between patients and controls, and lesions' i) number ii) volume iii) T1 relaxation time iv) disease duration and v) years of study. Results: Cortical and sub-cortical lesions count, T1 values and volume are reported in Table 1 (A and B). All early RRMS patients showed cortical lesions (CLs) and the majority consisted of CLs type I (lesions with a cortical component extending to the sub-cortical tissue). The rest of cortical lesions were characterized as type II (intra-cortical lesions). No type III/IV lesions (large sub-pial lesions) were detected. RRMS patients were slightly less educated (13.5±2.5y vs. 16.3±1.8y of study, p=0.02) than the controls. Signs of cortical dysfunction (i.e. impaired learning, language, visuo-spatial skills or gnosis) were rare in all patients. However, patients showed on average lower scores on measures of visual attention and information processing speed (TMT-part A: p=0.01; TMT-part B: p=0.006; PASAT-included in the BRB-N: p=0.04). The T1 relaxation values of CLs type I negatively correlated with the TMT-part A score (r=0.78, p<0.01). The correlations of TMT-part B score and PASAT score with T1 relaxation time of lesions as well and the correlation between TMT-part A, TMT-part B and PASAT score with lesions' i) number ii) volume iii) disease duration and iv) years of study did not reach significance. In order to preclude possible influences from partial volume effects on the T1 values, the correlation between lesion volume and T1 value of CLs type I was calculated; no correlation was found, suggesting that partial volume effects did not affect the statistics. Conclusions: The present pilot study reports for the first time the presence and the T1 characteristics at 3 T of cortical lesions in very early RRMS (< 6 y disease duration). It also shows that CLS type I represents the most frequent cortical lesion type in this cohort of RRMS patients. In addition, it reveals a negative correlation between the attentional test TMT-part A and the T1 properties of cortical lesions type I. In other words, lower attention deficits are concomitant with longer T1-relaxation time in cortical lesions. In respect to this last finding, it could be speculated that long relaxation time correspond to a certain degree of tissue loss that is enough to stimulate compensatory mechanisms. This hypothesis is in line with previous fMRI studies showing functional compensatory mechanisms to help maintaining normal or sub-normal attention performances in RR MS patients (Penner, 2003).

Lesion Recognition in Multiple Sclerosis: A Sequence Comparison and Quantification Study at 3T

Introduction Lesion detection in multiple sclerosis (MS) is an essential part of its clinical diagnosis. In addition, radiological characterisation of MS lesions is an important research field that aims at distinguishing different MS types, monitoring drug response and prognosis. To date, various MR protocols have been proposed to obtain optimal lesion contrast for early and comprehensive diagnosis of the MS disease. In this study, we compare the sensitivity of five different MR contrasts for lesion detection: (i) the DIR sequence (Double Inversion Recovery, [4]), (ii) the Dark-fluid SPACE acquisition schemes, a 3D variant of a 2D FLAIR sequence [1], (iii) the MP2RAGE [2], an MP-RAGE variant that provides homogeneous T1 contrast and quantitative T1-values, and the sequences currently used for clinical MS diagnosis (2D FLAIR, MP-RAGE). Furthermore, we investigate the T1 relaxation times of cortical and sub-cortical regions in the brain hemispheres and the cerebellum at 3T. Methods 10 early-stage female MS patients (age: 31.64.7y; disease duration: 3.81.9y; disability score, EDSS: 1.80.4) and 10 healthy controls (age and gender-matched: 31.25.8y) were included in the study after obtaining informed written consent according to the local ethic protocol. All experiments were performed at 3T (Magnetom Trio a Tim System, Siemens, Germany) using a 32-channel head coil [5]. The imaging protocol included the following sequences, (all except for axial FLAIR 2D with 1x1x1.2 mm3 voxel and 256x256x160 matrix): DIR (TI1/TI2/TR XX/3652/10000 ms, iPAT=2, TA 12:02 min), MP-RAGE (TI/TR 900/2300 ms, iPAT=3, TA 3:47 min); MP2RAGE (TI1/TI2/TR 700/2500/5000 ms, iPAT=3, TA 8:22 min, cf. [2]); 3D FLAIR SPACE (only for patient 4-6, TI/TR 1800/5000 ms, iPAT=2, TA=5;52 min, cf. [1]); Axial FLAIR (0.9x0.9x2.5 mm3, 256x256x44 matrix, TI/TR 2500/9000 ms, iPAT=2, TA 4:05 min). Lesions were identified by two experienced neurologist and radiologist, manually contoured and assigned to regional locations (s. table 1). Regional lesion masks (RLM) from each contrast were compared for number and volumes of lesions. In addition, RLM were merged in a single "master" mask, which represented the sum of the lesions of all contrasts. T1 values were derived for each location from this mask for patients 5-10 (3D FLAIR contrast was missing for patient 1-4). Results & Discussion The DIR sequence appears the most sensitive for total lesions count, followed by the MP2RAGE (table 1). The 3D FLAIR SPACE sequence turns out to be more sensitive than the 2D FLAIR, presumably due to reduced partial volume effects. Looking for sub-cortical hemispheric lesions, the DIR contrast appears to be equally sensitive to the MP2RAGE and SPACE, but most sensitive for cerebellar MS plaques. The DIR sequence is also the one that reveals cortical hemispheric lesions best. T1 relaxation times at 3T in the WM and GM of the hemispheres and the cerebellum, as obtained with the MP2RAGE sequence, are shown in table 2. Extending previous studies, we confirm overall longer T1-values in lesion tissue and higher standard deviations compared to the non-lesion tissue and control tissue in healthy controls. We hypothesize a biological (different degree of axonal loss and demyelination) rather than technical origin. Conclusion In this study, we applied 5 MR contrasts including two novel sequences to investigate the contrast of highest sensitivity for early MS diagnosis. In addition, we characterized for the first time the T1 relaxation time in cortical and sub-cortical regions of the hemispheres and the cerebellum. Results are in agreement with previous publications and meaningful biological interpretation of the data.

Early white matter alterations in men predisposed to FXTAS revealed by MT imaging.

Introduction: The Fragile X - associated Tremor Ataxia Syndrome (FXTAS) is a recently described, and under-diagnosed, late onset (≈ 60y) neurodegenerative disorder affecting male carriers of a premutation in the Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) gene. The premutation is an CGG (Cytosine-Guanine-Guanine) expansion (55 to 200 CGG repeats) in the proximal region of the FMR1 gene. Patients with FXTAS primarily present with cerebellar ataxia and intention tremor. Neuroradiological features of FXTAS include prominent white matter disease in the periventricular, subcortical, middle cerebellar peduncles and deep white matter of the cerebellum on T2-weighted or FLAIR MR imaging (Jacquemmont 2007, Loesch 2007, Brunberg 2002, Cohen 2006). We hypothesize that a significant white matter alteration is present in younger individuals many years prior to clinical symptoms and/or the presence of visible lesions on conventional MR sequences and might be detectable by magnetization transfer (MT) imaging. Methods: Eleven asymptomatic premutation carriers (mean age = 55 years) and seven intra-familial controls participated to the study. A standardized neurological examination was performed on all participants and a neuropsychological evaluation was carried out before MR scanning performed on a 3T Siemens Trio. The protocol included a sagittal T1-weighted 3D gradient-echo sequence (MPRAGE, 160 slices, 1 mm^3 isotropic voxels) and a gradient-echo MTI (FA 30, TE 15, matrix size 256*256, pixel size 1*1 mm, 36 slices (thickness 2mm), MT pulse duration 7.68 ms, FA 500, frequency offset 1.5 kHz). MTI was performed by acquiring consecutively two set of images; first with and then without the MT saturation pulse. MT images were coregistered to the T1 acquisition. The MTR for every intracranial voxel was calculated as follows: MTR = (M0 - MS)/M0*100%, creating a MTR map for each subject. As first analysis, the whole white matter (WM) was used to mask the MTR image in order to create an histogram of the MTR distribution in the whole tissue class over the two groups examined. Then, for each subject, we performed a segmentation and parcellation of the brain by means of Freesurfer software, starting from the high resolution T1-weighted anatomical acquisition. Cortical parcellations was used to assign a label to the underlying white matter by the construction of a Voronoi diagram in the WM voxels of the MR volume based on distance to the nearest cortical parcellation label. This procedure allowed us to subdivide the cerebral WM in 78 ROIs according to the cortical parcellation (see example in Fig 1). The cerebellum, by the same procedure, was subdivided in 5 ROIs (2 per each hemisphere and one corresponding to the brainstem). For each subject, we calculated the mean value of MTR within each ROI and averaged over controls and patients. Significant differences between the two groups were tested using a two sample T-test (p<0.01). Results: Neurological examination showed that no patient met the clinical criteria of Fragile X Tremor and Ataxia Syndrome yet. Nonetheless, premutation carriers showed some subtle neurological signs of the disorder. In fact, premutation carriers showed a significant increase of tremor (CRST, T-test p=0.007) and increase of ataxia (ICARS, p=0.004) when compared to controls. The neuropsychological evaluation was normal in both groups. To obtain general characterizations of myelination for each subject and premutation carriers, we first computed the distribution of MTR values across the total white matter volume and averaged for each group. We tested the equality of the two distributions with the non parametric Kolmogorov-Smirnov test and we rejected the null-hypothesis at a p=0.03 (fig. 2). As expected, when comparing the asymptomatic permutation carriers with control subjects, the peak value and peak position of the MTR values within the whole WM were decreased and the width of the distribution curve was increased (p<0.01). These three changes point to an alteration of the global myelin status of the premutation carriers. Subsequently, to analyze the regional myelination and white matter integrity of the same group, we performed a ROI analysis of MTR data. The ROI-based analysis showed a decrease of mean MTR value in premutation carriers compared to controls in bilateral orbito-frontal and inferior frontal WM, entorhinal and cingulum regions and cerebellum (Fig 3). The detection of these differences in these regions failed with other conventional MR techniques. Conclusions: These preliminary data confirm that in premutation carriers, there are indeed alterations in "normal appearing white matter" (NAWM) and these alterations are visible with the MT technique. These results indicate that MT imaging may be a relevant approach to detect both global and local alterations within NAWM in "asymptomatic" carriers of premutations in the Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) gene. The sensitivity of MT in the detection of these alterations might point towards a specific physiopathological mechanism linked to an underlying myelin disorder. ROI-based analyses show that the frontal, parahippocampal and cerebellar regions are already significantly affected before the onset of symptoms. A larger sample will allow us to determine the minimum CGG expansion and age associated with these subclinical white matter alterations.