Compositional ideas in the bayesian analysis of categorical data with application to dose finding clinical trials

Compositional random vectors are fundamental tools in the Bayesian analysis of categorical data. Many of the issues that are discussed with reference to the statistical analysis of compositional data have a natural counterpart in the construction of a Bayesian statistical model for categorical data. This note builds on the idea of cross-fertilization of the two areas recommended by Aitchison (1986) in his seminal book on compositional data. Particular emphasis is put on the problem of what parameterization to use

Efectividad de la vacuna acelular antipertussis en adolescentes: una revisión sistemática

La incidencia de la tosferina ha mostrado un incremento en los últimos años; afectando predominantemente a los niños menores de 1 año, adolescentes y adultos. En el 2005 el Comité Asesor de Prácticas en Inmunización (ACIP) recomendó administrar una dosis de refuerzo de la vacuna acelular antipertussis a los adolescentes. Esta estrategia ha sido adoptada por distintos países. Sin embargo hasta el momento no existe una revisión sistemática que evalúe la efectividad de esta medida de prevención primaria. Métodos: Revisión sistemática de la literatura de artículos acerca de la efectividad de la vacuna acelular antipertussis como dosis de refuerzo en adolescentes. Resultados: La búsqueda inicial arrojó un total de 121 resultados, de los cuales solo 4 cumplieron los criterios de selección. Se evaluó en éstos, la inmunogenicidad generada contra tétanos y difteria por la vacuna Tdap vs Td con resultados significativos y similares. Además se documentó la respuesta inmunológica protectora generada por la Tdap contra tosferina. En cuanto a la reactogenicidad, en general fue baja. Discusión: La vacuna Tdap genera inmunogenicidad similar a la Td contra tétanos y difteria. Además proporciona adecuada protección contra la tosferina como dosis de refuerzo en los adolescentes. Conclusión: La evidencia disponible sugiere que se puede recomendar la vacuna Tdap como dosis de refuerzo en adolescentes entre los 10 y los 18 años de edad por su baja reactogenicidad y adecuada inmunogenicidad contra tétanos, difteria y B. Pertussis.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Tratamiento de Artritis reumatoide con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa y su asociación con el desarrollo de melanoma cutáneo: revisión sistemática de la literatura y meta-análisis.

Introducción: El tratamiento con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti TNF) ha impactado el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con artritis reumatoide (AR) positivamente, sin embargo, se interroga un incremento en el riesgo de desarrollar melanoma. Objetivo: Conocer la asociación entre el uso de anti TNF y el desarrollo de melanoma maligno en pacientes con AR. Metodología: Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, COCHRANE LIBRARY y LILACS para ensayos clínicos, estudios observacionales, revisiones y meta-análisis en pacientes adultos con diagnóstico de AR y manejo con anti TNF (Certolizumab pegol, Adalimumab, Etanercept, Infliximab y Golimumab). Resultados: 37 estudios clínicos cumplieron los criterios de inclusión para el meta-análisis, con una población de 16567 pacientes. El análisis de heterogeneidad no fue significativo (p=1), no se encontró diferencia en el riesgo entre los grupos comparados DR -0.00 (IC 95% -0.001; -0.001). Un análisis adicional de los estudios en los que se reportó al menos 1 caso de melanoma (4222 pacientes) tampoco mostró diferencia en el riesgo DR -0.00 (IC 95% -0.004 ; -0.003). Conclusión: En la evidencia disponible a la fecha no encontramos asociación significativa entre el tratamiento con anti TNF en pacientes con diagnóstico de AR y el desarrollo de melanoma cutáneo.

Efficacy of a combined drug therapy for ameliorating noise-induced hearing loss

Experiments investigated the median effective dose of antiepileptic drugs and synthetic glucocorticoids for the prevention and treatment of noise-induced hearing loss for C57BL/6J mice. We also tested the possible synergistic effects of combining drugs from the two drug families.

Choosing the number of doses and the cohort size for phase I dose-escalation studies

This paper reviews Bayesian procedures for phase 1 dose-escalation studies and compares different dose schedules and cohort sizes. The methodology described is motivated by the situation of phase 1 dose-escalation studiesin oncology, that is, a single dose administered to each patient, with a single binary response ("toxicity"' or "no toxicity") observed. It is likely that a wider range of applications of the methodology is possible. In this paper, results from 10000-fold simulation runs conducted using the software package Bayesian ADEPT are presented. Four designs were compared under six scenarios. The simulation results indicate that there are slight advantages of having more dose levels and smaller cohort sizes.

Fungicide resistance: the dose rate debate

It makes economic sense to use as little fungicide as possible on a crop. In many settings, it is common to apply less than the manufacturer's recommended dose. If sources of disease are scarce, or conditions are unsuitable for it to increase, the reduced control from a low dose may be adequate. In other cases, a big reduction in dose may cause little reduction in control, again permitting savings - especially for growers prepared to run a little risk. But the label recommendations for most fungicides state that to avoid resistance, a full dose must always be used. Are individual cost-savings therefore endangering everyone's access to an exceptionally useful tool? The emergence of fungicide resistance is evolution in action. In all cases, it involves the genetic replacement of the original susceptible population of the pathogen by a new population with genetically distinct biochemistry, which confers resistance. The resistant biochemistry originates in rare genetic mutations, so rare that initially the population is hardly altered. Replacement of susceptible forms by resistant ones happens because, with fungicide present, the resistant form multiplies more rapidly than the susceptible form. The key point to notice is that only the relative rates of multiplication of the resistant and susceptible types are involved in the evolution of resistance. The absolute rates are irrelevant.

A Bayesian approach for dose-escalation in a phase I clinical trial incorporating pharmacodynamic endpoints

Bayesian decision procedures have already been proposed for and implemented in Phase I dose-escalation studies in healthy volunteers. The procedures have been based on pharmacokinetic responses reflecting the concentration of the drug in blood plasma and are conducted to learn about the dose-response relationship while avoiding excessive concentrations. However, in many dose-escalation studies, pharmacodynamic endpoints such as heart rate or blood pressure are observed, and it is these that should be used to control dose-escalation. These endpoints introduce additional complexity into the modeling of the problem relative to pharmacokinetic responses. Firstly, there are responses available following placebo administrations. Secondly, the pharmacodynamic responses are related directly to measurable plasma concentrations, which in turn are related to dose. Motivated by experience of data from a real study conducted in a conventional manner, this paper presents and evaluates a Bayesian procedure devised for the simultaneous monitoring of pharmacodynamic and pharmacokinetic responses. Account is also taken of the incidence of adverse events. Following logarithmic transformations, a linear model is used to relate dose to the pharmacokinetic endpoint and a quadratic model to relate the latter to the pharmacodynamic endpoint. A logistic model is used to relate the pharmacokinetic endpoint to the risk of an adverse event.

Carbohydrate-based micelle clusters which enhance hydrophobic drug bioavailability by up to 1 order of magnitude

Amphiphilic chitosan-based polymers (M-w < 20 kDa) self-assemble in aqueous media at low micromolar concentrations to give previously unknown micellar clusters of 100-300 nm in size. Micellar clusters comprise smaller 10-30 nm aggregates, and the nanopolarity/drug incorporation efficiency of their hydrophobic domains can be tailored by varying the degree of lipidic derivatization and molecular weight of the carbohydrate. The extent of drug incorporation by these novel micellar clusters is 1 order of magnitude higher than is seen with triblock copolymers, with molar polymer/drug ratios of 1:48 to 1:67. On intravenous injection, the pharmacodynamic activity of a carbohydrate propofol formulation is increased by 1 order of magnitude when compared to a commercial emulsion formulation, and on topical ocular application of a carbohydrate prednisolone formulation, initial drug aqueous humor levels are similar to those found with a 10-fold dose of prednisolone suspension.

Assessing the accuracy of a computerized decision support system for digoxin dosing in primary care: an observational study

Background: This study was carried out as part of a European Union funded project (PharmDIS-e+), to develop and evaluate software aimed at assisting physicians with drug dosing. A drug that causes particular problems with drug dosing in primary care is digoxin because of its narrow therapeutic range and low therapeutic index. Objectives: To determine (i) accuracy of the PharmDIS-e+ software for predicting serum digoxin levels in patients who are taking this drug regularly; (ii) whether there are statistically significant differences between predicted digoxin levels and those measured by a laboratory and (iii) whether there are differences between doses prescribed by general practitioners and those suggested by the program. Methods: We needed 45 patients to have 95% Power to reject the null hypothesis that the mean serum digoxin concentration was within 10% of the mean predicted digoxin concentration. Patients were recruited from two general practices and had been taking digoxin for at least 4 months. Exclusion criteria were dementia, low adherence to digoxin and use of other medications known to interact to a clinically important extent with digoxin. Results: Forty-five patients were recruited. There was a correlation of 0·65 between measured and predicted digoxin concentrations (P < 0·001). The mean difference was 0·12 μg/L (SD 0·26; 95% CI 0·04, 0·19, P = 0·005). Forty-seven per cent of the patients were prescribed the same dose as recommended by the software, 44% were prescribed a higher dose and 9% a lower dose than recommended. Conclusion: PharmDIS-e+ software was able to predict serum digoxin levels with acceptable accuracy in most patients.

The anti-epileptic drug Valproic Acid (VPA) inhibits steroidogenesis in bovine theca and granulosa cells in vitro

Valproic acid (VPA) is used widely to treat epilepsy and bipolar disorder. Women undergoing VPA treatment reportedly have an increased incidence of polycystic ovarian syndrome (PCOS)-like symptoms including hyperandrogenism and oligo- or amenorrhoea. To investigate potential direct effects of VPA on ovarian steroidogenesis we used primary bovine theca (TC) and granulosa (GC) cells maintained under conditions that preserve their 'follicular' phenotype. Effects of VPA (7.8-500 µg/ml) on TC were tested with/without LH. Effects of VPA on GC were tested with/without FSH or IGF analogue. VPA reduced (P<0.0001) both basal (70% suppression; IC(50) 67±10 µg/ml) and LH-induced (93% suppression; IC(50) 58±10 µg/ml) androstenedione secretion by TC. VPA reduced CYP17A1 mRNA abundance (>99% decrease; P<0.0001) with lesser effects on LHR, STAR, CYP11A1 and HSD3B1 mRNA (<90% decrease; P<0.05). VPA only reduced TC progesterone secretion induced by the highest (luteinizing) LH dose tested; TC number was unaffected by VPA. At higher concentrations (125-500 µg/ml) VPA inhibited basal, FSH- and IGF-stimulated estradiol secretion (P<0.0001) by GC without affecting progesterone secretion or cell number. VPA reversed FSH-induced upregulation of CYP19A1 and HSD17B1 mRNA abundance (P<0.001). The potent histone deacetylase (HDAC) inhibitors trichostatin A and scriptaid also suppressed TC androstenedione secretion and granulosal cell oestrogen secretion suggesting that the action of VPA reflects its HDAC inhibitory properties. In conclusion, these findings refute the hypothesis that VPA has a direct stimulatory action on TC androgen output. On the contrary, VPA inhibits both LH-dependent androgen production and FSH/IGF-dependent estradiol production in this in vitro bovine model, likely by inhibition of HDAC.

Proteomic analysis of Artemisia annua – towards elucidating the biosynthetic pathways of the antimalarial pro-drug artemisinin

Background: MS-based proteomics was applied to the analysis of the medicinal plant Artemisia annua, exploiting a recently published contig sequence database (Graham et al. (2010) Science 327, 328–331) and other genomic and proteomic sequence databases for comparison. A. annua is the predominant natural source of artemisinin, the precursor for artemisinin-based combination therapies (ACTs), which are the WHO-recommended treatment for P. falciparum malaria. Results: The comparison of various databases containing A. annua sequences (NCBInr/viridiplantae, UniProt/ viridiplantae, UniProt/A. annua, an A. annua trichome Trinity contig database, the above contig database and another A. annua EST database) revealed significant differences in respect of their suitability for proteomic analysis, showing that an organism-specific database that has undergone extensive curation, leading to longer contig sequences, can greatly increase the number of true positive protein identifications, while reducing the number of false positives. Compared to previously published data an order-of-magnitude more proteins have been identified from trichome-enriched A. annua samples, including proteins which are known to be involved in the biosynthesis of artemisinin, as well as other highly abundant proteins, which suggest additional enzymatic processes occurring within the trichomes that are important for the biosynthesis of artemisinin. Conclusions: The newly gained information allows for the possibility of an enzymatic pathway, utilizing peroxidases, for the less well understood final stages of artemisinin’s biosynthesis, as an alternative to the known non-enzymatic in vitro conversion of dihydroartemisinic acid to artemisinin. Data are available via ProteomeXchange with identifier PXD000703.

Resting-state functional connectivity following a single dose treatment with CB1 neutral antagonist tetrahydrocannabivarin (THCv) in healthy volunteers

BACKGROUND: The cannabinoid cannabinoid type 1 (CB1) neutral antagonist tetrahydrocannabivarin (THCv) has been suggested as a possible treatment for obesity, but without the depressogenic side-effects of inverse antagonists such as Rimonabant. However, how THCv might affect the resting state functional connectivity of the human brain is as yet unknown. METHOD: We examined the effects of a single 10mg oral dose of THCv and placebo in 20 healthy volunteers in a randomized, within-subject, double-blind design. Using resting state functional magnetic resonance imaging and seed-based connectivity analyses, we selected the amygdala, insula, orbitofrontal cortex, and dorsal medial prefrontal cortex (dmPFC) as regions of interest. Mood and subjective experience were also measured before and after drug administration using self-report scales. RESULTS: Our results revealed, as expected, no significant differences in the subjective experience with a single dose of THCv. However, we found reduced resting state functional connectivity between the amygdala seed region and the default mode network and increased resting state functional connectivity between the amygdala seed region and the dorsal anterior cingulate cortex and between the dmPFC seed region and the inferior frontal gyrus/medial frontal gyrus. We also found a positive correlation under placebo for the amygdala-precuneus connectivity with the body mass index, although this correlation was not apparent under THCv. CONCLUSION: Our findings are the first to show that treatment with the CB1 neutral antagonist THCv decreases resting state functional connectivity in the default mode network and increases connectivity in the cognitive control network and dorsal visual stream network. This effect profile suggests possible therapeutic activity of THCv for obesity, where functional connectivity has been found to be altered in these regions.

Dose response relationship of droplet applications for the leaf-specific weed control in vegetable crops

As a prelude to leaf-specific weed control using droplets targeted by a robotic weeder, amounts of herbicide required to control individual weed seedlings were estimated. Roundup Biactive was applied at doses equivalent to 1/128th to four times the recommended rate in addition to undiluted Roundup and water controls. Based on the mean ground cover of the seedlings, the recommended dose (1.5 l ha 1) was estimated and droplets were applied to individual plants by micropipette. All treatments contained 1% AS 500 SL, Agromix (adjuvant). Three weeks after application dry weights (DW) of each seedling was recorded. DW reductions of 50% were achieved in the five species tested at less than the recommended rate whereas only in one species was a 90% reduction obtained at that rate. In Galium aparine for example, 19.3 μg of glyphosate reduced DW per plant by 90% compared to the recommended dose of 8.4 μg.