Doença arterial periférica e função renal na hipertensão arterial

FUNDAMENTO: Pacientes com Doença Arterial Periférica (DAP) possuem um risco elevado de eventos cardiovasculares existindo uma elevada prevalência dessa patologia em pacientes com doença renal crônica. OBJETIVO: O objetivo deste estudo consiste em verificar se existe uma associação entre a DAP e a função renal em pacientes hipertensos. MÉTODOS: A amostra deste estudo foi constituída por um total de 909 pacientes com hipertensão arterial. Foi avaliada a presença de DAP, com recurso ao índice tornozelo-braço (ITB), e a determinação da função renal com base no cálculo da taxa de filtração glomerular. Os indivíduos foram divididos em grupos de acordo com o ITB anormal (< 0,9) e normal (0,9-1,4). RESULTADOS: A porcentagem de pacientes com um ITB anormal foi de 8%. No grupo de pacientes com ITB anormal a prevalência de doença renal crônica foi de 23,4%, comparativamente a uma prevalência de 11,2% no grupo com ITB normal. Por meio da análise de regressão logística multivariável, ajustando o modelo aos factores de risco cardiovasculares convencionais, identificou-se um efeito estatisticamente significativo e independente da eTFG sobre a probabilidade de desenvolvimento de DAP, com um OR de 0,987 (IC: 0,97-1,00). CONCLUSÃO: Demonstrou-se uma associação independente entre a DAP e a doença renal crônica. Dessa forma, a combinação de um diagnóstico preciso da doença renal e a medida de rotina do ITB poderá constituir um meio mais eficiente de identificação de DAP subclínica, permitindo aos indivíduos se beneficiarem de intervenções precoces com o intuito da diminuição do risco cardiovascular.

Comportamento da síndrome coronariana aguda: resultados de um registro brasileiro

FUNDAMENTO: O Brasil carece de registros multicêntricos publicados de síndrome coronariana aguda. OBJETIVO: O Registro Brasileiro de Síndrome Coronariana Aguda é um estudo multicêntrico nacional com objetivo de apresentar dados representativos das características clínicas, e manejo e evolução hospitalares dessa síndrome. MÉTODOS: Participaram 23 hospitais de 14 cidades. Foram elegíveis pacientes que se apresentaram com suspeita de síndrome coronariana aguda nas primeiras 24 horas, com quadro clínico sugestivo, associado a alterações eletrocardiográficas compatíveis e/ou marcadores de necrose. O seguimento foi realizado até o óbito ou a alta hospitalar. RESULTADOS: Entre os anos de 2003 e 2008, foram incluídos 2.693 pacientes com diagnóstico de síndrome coronariana aguda, sendo 864 (32,1%) mulheres. O diagnóstico final foi de angina instável para 1.141 (42,4%) pacientes, com mortalidade de 3,06% deles; de infarto agudo do miocárdio sem supradesnível de ST para 529 (19,6%) pacientes, com mortalidade de 6,8% deles; e de infarto agudo do miocárdio com supradesnível de ST para 950 (35,3%) pacientes, com mortalidade de 8,1% deles; tiveram diagnóstico não confirmado 73 (2,7%) pacientes, com mortalidade de 1,36% deles. A mortalidade global foi de 5,53%. O modelo de regressão logística múltipla identificou o gênero feminino (OR=1,45), o diabetes melito (OR=1,59), o índice de massa corporal (OR=1,27) e a intervenção coronariana percutânea (OR=0,70) como fatores de risco de óbito, para demografia e intervenções. Um modelo para óbito por complicações maiores identificou choque cardiogênico/Edema Agudo de Pulmão (OR=4,57), reinfarto (OR=3,48), acidente vascular cerebral (OR=21,56), sangramento grave (OR=3,33), parada cardiorrespiratória (OR=40,27) e classe funcional de Killip (OR=3,37). CONCLUSÃO: Os dados do Registro Brasileiro de Síndrome Coronariana Aguda não diferem de outros coletados fora do país. Seus achados poderão ajudar a promover um melhor planejamento e manejo do atendimento da síndrome coronariana aguda a nível público e privado.

Avaliação do ventrículo direito pelo ecocardiograma com doppler tecidual na embolia pulmonar aguda

FUNDAMENTO: A avaliação da função Ventricular Direita (VD) pelo ecocardiograma em pacientes com Tromboembolismo Pulmonar (TEP) é complexa, frequentemente qualitativa; o Doppler tecidual tem sido utilizado para avaliação semiquantitativa dessa câmara, com algumas limitações. OBJETIVO: Avaliar a função do VD no TEP pelo ecocardiograma com Doppler tecidual, complementando com o peptídeo atrial natriurético (BNP). MÉTODOS: Foram estudados pacientes com TEP pelo ecocardiograma com Doppler tecidual e BNP até 24 horas do diagnóstico, obtendo-se as velocidades miocárdicas (s'), strain, strain rate e índice de performance miocárdica do VD; disfunção do VD foi iagnosticada por hipocinesia da câmara, movimento anormal septal e relação VD/VE >1. De acordo com o BNP os pacientes foram divididos em Grupo I, BNP < 50 pg/mL e Grupo II, BNP > 50 pg/mL. RESULTADOS: De 118 pacientes, 100 (60 homens, idade = 55 ± 17 anos) foram analisados; observou-se disfunção do VD em 28%, mais frequentemente no grupo II (19 vs. 9 pacientes, p < 0,001). O grupo II era mais idoso (64 ± 19 vs. 50 ± 15 anos), apresentava menor velocidade de s' (10,5 ± 3,5 vs. 13,2 ± 3,1 cm/s) e maior pressão pulmonar (48 ± 11 vs. 35 ± 11 mmHg), p < 0,001 para todos. O ponto de corte de s' para disfunção do VD foi de 10,8 cm/s (especificidade = 85%, sensibilidade = 54%), com moderada correlação entre o BNP e a onda s'(r = -0,39). CONCLUSÃO: No TEP, a disfunção do VD pelo ecocardiograma se acompanha de elevação do BNP; apesar confirmar adequadamente a presença de disfunção do VD, o Doppler tecidual apresenta sensibilidade limitada para este diagnóstico.

O carvedilol potencializa o efeito antioxidante das vitaminas E e C na cardiopatia chagásica crônica

FUNDAMENTO: A doença de Chagas continua a ser uma importante doença endêmica no país, sendo o acometimento cardíaco a sua manifestação mais grave. OBJETIVO: Verificar se o uso concomitante de carvedilol potencializará o efeito antioxidante das vitaminas E e C na atenuação do estresse oxidativo sistêmico na cardiopatia chagásica crônica. MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes com cardiopatia chagásica, agrupados de acordo com a classificação modificada de Los Andes, em quatro grupos: 10 pacientes no grupo IA (eletrocardiograma e ecocardiograma normais: sem envolvimento do coração), 20 pacientes do grupo IB (eletrocardiograma normal e ecocardiograma anormal: ligeiro envolvimento cardíaco), oito pacientes no grupo II (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais, sem insuficiência cardíaca: moderado envolvimento cardíaco) e quatro pacientes no grupo III (eletrocardiograma e ecocardiograma anormais com insuficiência cardíaca: grave envolvimento cardíaco). Os marcadores de estresse oxidativo foram medidos no sangue, antes e após um período de seis meses de tratamento com carvedilol e após seis meses de terapia combinada com vitaminas E e C. Os marcadores foram: atividades da superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, glutationa S-transferase e redutase, mieloperoxidase e adenosina deaminase, e os níveis de glutationa reduzida, de espécies reativas do ácido tiobarbitúrico, proteína carbonilada, vitamina E e óxido nítrico. RESULTADOS: Após o tratamento com carvedilol, todos os grupos apresentaram diminuições significativas dos níveis de proteína carbonilada e glutationa reduzida, enquanto os níveis de óxido nítrico e atividade da adenosina aumentaram significativamente apenas no grupo menos acometido (IA). Além disso, a maioria das enzimas antioxidantes mostrou atividades diminuídas nos grupos menos acometidos (IA e IB). Com a adição das vitaminas ao carvedilol houve diminuição dos danos em proteínas, nos níveis de glutationa e na maior parte da atividade das enzimas antioxidantes. CONCLUSÕES: A queda dos níveis de estresse oxidativo, verificada pelos marcadores testados, foi mais acentuada quando da associação do fármaco carvedilol com as vitaminas antioxidantes. Os dados sugerem que tanto o carvedilol isoladamente como sua associação com as vitaminas foram eficazes em atenuar o dano oxidativo sistêmico em pacientes com CC, especialmente aqueles menos acometidos, sugerindo a possibilidade de sinergismo entre esses compostos.

Pressao Arterial na Adolescencia, Adipocinas e Inflamacao no Adulto Jovem. Estudo do Rio de Janeiro

Fundamento: O impacto pressão arterial (PA) na adolescência sobre outros fatores de risco cardiovascular em adultos jovens é importante para a prevenção primária. Objetivo: Avaliar a PA, índices antropométricos, perfil metabólico e inflamatório de jovens estratificados pelo comportamento da sua PA obtida há 18 anos. Métodos: Avaliaram-se 116 indivíduos, sendo 63 homes, pertencentes ao estudo do Rio de Janeiro (seguimento 17,76 ± 1,63 anos) em dois momentos: A1 (12,40 ± 1,49 anos) e A2 (30,09 ± 2,01 anos). Os 116 indivíduos foram divididos em dois grupos: GN (n = 71), PA normal em A1; e GH (n = 45): PA anormal em A1. A PA, o peso, a altura e o índice de massa corporal (IMC) foram obtidos em A1 e A2. Em A2, acrescentaram-se a circunferência abdominal (CA) e variáveis laboratoriais, metabólicas e inflamatórias. Resultados: 1) Os grupos não diferiram quanto à idade e sexo; 2) Em A2, GH apresentou maiores médias de peso, IMC, PA, insulina, HOMA-IR (p < 0,001), leptina (p < 0,02), Apolipoproteína B100 e A1 (p < 0,02), relação Apolipoproteína B100 / Apolipoproteína A1 (p < 0,010), maiores prevalências de sobrepeso/obesidade (p < 0,001), da CA aumentada (p < 0,001) e de hipertensão arterial (p < 0,02); 3) Não houve diferença entre os grupos para as variáveis inflamatórias; 4) Houve correlação positiva da PA em A1 com a PA, o IMC, e com a insulina, a leptina e o HOMA-IR em A2 (p < 0,05). Conclusões: A PA na adolescência se associou a maiores valores de PA, variáveis antropométricas e metabólicas na fase adulta jovem, mas não a variáveis inflamatórias.

Estudo da Fase Intra-hospitalar da Revascularizacao Cirurgica do Miocardio em Pacientes Dialiticos

Fundamentos: Atualmente, a revascularização cirúrgica do miocárdio é o melhor tratamento para o paciente dialítico com lesão coronariana multiarterial, contudo a mortalidade e a morbidade hospitalar do procedimento ainda permanecem altas. Objetivos: Avaliar os resultados e a evolução intra-hospitalar da revascularização cirúrgica do miocárdio isolada em pacientes dialíticos. Métodos: Estudo retrospectivo unicêntrico de 50 pacientes dialíticos consecutivos e não selecionados, submetidos à revascularização cirúrgica do miocárdio em um hospital terciário universitário no período de 2007 a 2012. Resultados: A casuística apresentou alta prevalência de fatores de risco cardiovasculares (100% hipertensos, 68% diabéticos e 40% dislipidêmicos). Não houve óbito intraoperatório, e 60% dos procedimentos foram feitos sem circulação extracorpórea. Houve sete (14%) óbitos intra-hospitalares. Infecção pós-operatória, insuficiência cardíaca prévia, uso de circulação extracorpórea, função ventricular anormal e reexploração cirúrgica foram os fatores associados a maior mortalidade. Conclusão: A revascularização cirúrgica do miocárdio é um procedimento factível para essa classe de pacientes, contudo com alta morbidade e mortalidade intra-hospitalar. É necessário melhor entendimento das particularidades metabólicas desses pacientes para o planejamento adequado das condutas.

Escore Prognóstico para Síndrome Coronariana Aguda em Hospital Terciário Privado

Fundamento: Os modelos prognósticos disponíveis para Síndrome Coronariana Aguda (SCA) podem ter limitações de performance, por terem sido elaborados há vários anos, ou problemas de aplicabilidade. Objetivos: Elaborar escores para predição de eventos desfavoráveis em 30 dias e 6 meses, em pacientes com SCA, com ou sem Supradesnivelamento de ST (SST), atendida em hospital privado terciário. Métodos: Coorte prospectiva de pacientes consecutivos com SCA admitidos entre agosto/2009 a junho/2012. O desfecho primário composto foi a ocorrência de óbito, infarto ou reinfarto, Acidente Vascular Cerebral (AVC), parada cardiorrespiratória e sangramento maior. As variáveis preditoras foram selecionadas de dados clínicos, laboratoriais, eletrocardiográficos e da terapêutica. O modelo final foi obtido por meio de regressão logística e submetido a validação interna, utilizando-se bootstraping. Resultados: Incluímos 760 pacientes, 132 com SCA com SST e 628 sem SST. A idade média foi 63,2 ± 11,7 anos, sendo 583 homens (76,7%). O modelo final para eventos em 30 dias contém cinco preditores: idade ≥ 70 anos, antecedente de neoplasia, Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 40%, troponinaI > 12,4 ng/mL e trombólise. Na validação interna, o modelo mostrou ter boa performance com área sob a curva de 0,71.Os preditores do modelo para 6 meses são: antecedente de neoplasia, FEVE < 40%, trombólise, troponina I > 14,3 ng/mL, creatinina > 1,2 mg/dL, antecedente de doença pulmonar obstrutiva crônica e hemoglobina < 13,5 g/dL. Na validação interna, o modelo apresentou boa performance com área sob a curva de 0,69. Conclusões: Desenvolvemos escores de fácil utilização e boa performance para predição de eventos adversos em 30 dias e 6 meses em pacientes com SCA.

Observações sôbre a estrutura foliar de Spathodea nilotica Seem

O autor descreve observações sôbre a estrutura da fôlha de Spathodea nilotica Seem., bignoniácea arbórea, ornamental, de origem africana, aclimatada e cultivada no Estado de S. Paulo, para arborização urbana. A estrutura dos folíolos é estudada com vistas à interpretação do seu comportamento anormal, quando sujeitos a condições de alta perda de água por transpiração. A fôlha é composta penada e os folíolos são hipostomáticos. A epiderme adaxial é glabra e a abaxial tem enormes pêlos tricelulares, localizados nas regiões das nervuras. Os estômatos são protrusos, situados, nas regiões interfibrovasculares da epiderme abaxial. O mesofilo é heterobárico, com três camadas de parênquima paliçádico, e o parênquima lacunoso é constituido de células elipsoidais, em fileiras moniliformes. A cutícula é muito delgada e apresenta espaços subcuticulares. O autor sugere que a presença dos espaços subcuticulares, aliada à estrutura heterobárica, poderia ter influência em um possível descolamento parcial da cutícula, em condições de alta desidratação dos folíolos.

Desnutrição cálcica em milheto em condições de campo

Em uma plantação de milheto forrageiro, cultivar Bulk 1 localizada sobre um Latossolo Vermelho Escuro Orto, série "Luiz de Queiroz" no Campus da E.S.A. "Luiz de Queiroz", USP, foram observados na parte final do ciclo vegetativo intensos sintomas de deficiência de cálcio. No intuito de identificar as causas, amostras de terras foram coletadas nas áreas com plantas apresentando sintomas e analisadas para fins de fertilidade. Plantas foram coletadas de ambas as áreas e analisadas para cálcio, potassío, magnésio e boro. Dados de precipitação pluviométrica e a umidade relativa do ar foram levantados. Observaram os autores que o nível de cálcio, potássio e magnésio, eram elevados nas amostras de terra, sendo observado contudo uma concentração inferior em cálcio, potássio no material vegetal provenientes das áreas afetadas. Os dados pluviométricos indicam uma precipitação anormal durante o final do ciclo das plantas. Os autores concluem que houve uma deficiência de cálcio induzida por excesso de chuva.

Efectes de l'hàbit tabàquic sobre la termoregulació durant l'activitat física

El fumar cigarretes, a un ritme habitual i sense evitar el seu consum les hores prèvies a l’activitat física, pot comprometre de forma significativa els mecanismes termoreguladors de pèrdua de calor i provocar una resposta hemodinàmica anormal durant l’exercici. L’associació de tabac i activitat física d’alta intensitat pot fer augmentar la temperatura central al pertorbar els mecanismes de pèrdua de calor mitjançant la redistribució del flux vascular cutani. A més, durant exercicis perllongats com els exercicis de resistència, i en ambients alorosos, el consum de cigarretes pot actuar com a factor limitant en el rendiment esportiu, i incrementar el risc d’hipertèrmia.

Efectes de l'abstinència tabàquica sobre la termoregulació durant l'activitat física

La situació de fumador actiu 1 hora abans de la pràctica d’activitat física pot alterar la resposta termoreguladora, comprometen de forma significativa els mecanismes vasodilatadors cutànis de pèrdua de calor i provocar una resposta hemodinàmica anormal durant l’exercici. L’efecte additiu de la nicotina i de l’activitat física d’alta intensitat pot fer augmentar la temperatura central al pertorbar els mecanismes de pèrdua de calor mitjançant la redistribució del flux vascular cutani. A més, durant exercicis perllongats com els exercicis de resistència, i en ambients calorosos, el consum actiu de cigarretes podria actuar com a factor limitant en el rendiment esportiu, i poder incrementar el risc d’induir hipertèrmia.

Panencefalite subaguda esclerosante (SSPE) de longa evolução

Este trabalho tem por finalidade relatar um caso de "panencefalite subaguda esclerosante" (SSPE) com características muito especiais, ocorrendo em uma criança do sexo masculino, com 8 anos de idade. O processo desenvolveu-se de maneira gradativa durante alguns anos. Ao dar-se o óbito, 6 anos após as manifestações clínicas iniciais, cosntatou-se, ao estudo anátomo-patológico, um processo encefalítico em plena evolução, com microgranulomas, infiltrados inflamatórios perivasculares, focos de neuronofagia e inclusões acidófilas intranucleares em células oligodêndricas. Os astrócitos da substância branca cerebral, onde havia desmielinização maciça, exibiam uma reação hiperplástica anormal, com atipias nucleares muito intesnsas. Este caso apresentou, portanto, as características histopatológicas de uma virose crônica, com anos de evolução. Além disso, tendo-se em vista a possibilidade da existência de vírus do grupo papova em casos de SSPE, fato já demonstrado, é possível que no presente caso existissem vírus desde grupo participando do processo, dadas as intensas atipias apresentadas pelos astrócitos nas áreas desmielinizadas.

The role of Malt1 proteolytic activity in T cell activation and lymphoma development

Abstract Long term contact with pathogens induces an adaptive immune response, which is mainly mediated by T and B cells. Antigen-induced activation of T and B cells is an important event, since it facilitates the transition of harmless, low proliferative lymphocytes into powerful and fast expanding cells, which can, if deregulated, be extremely harmful and dangerous for the human body. One of the most important events during lymphocyte activation is the induction of NF-xB activity, a transcription factor that controls not only cytokine secretion, but also lymphocyte proliferation and survival. Recent discoveries identified the CBM complex as the central regulator of NF-xB activity in lymphocytes. The CBM complex consists of the three proteins Carma1, Bcl10 and Malt1, in which Carma1 serves as recruitment platform of the complex and Bcl10 as an adaptor to recruit Malt1 to this platform. But exactly how Malt1 activates NF-x6 is still poorly understood. We discovered that Malt1 is a protease, which cleaves its interaction partner Bcl10 upon T and B cell stimulation. We mapped the Bcl10 cleavage site by single point mutations as well as by a proteomics approach, and used this knowledge to design a fluorogenic Malt1 reporter peptide. With this tool were we able to the first time demonstrate proteolytic activity of Malt1 in vitro, using recombinant Malt1, and in stimulated T cells. Based on similarities to a metacaspase, we designed a Malt1inhibitor, which allowed unto investigate the role of Malt1 activity in T cells. Malt1-inhibited T cells showed a clear defect in NF-xB activity, resulting in impaired IL-2 cytokine secretion levels. We also found a new unexpected role for Bcl10; the blockade of Bcl10 cleavage resulted in a strongly impaired capability of stimulated T cells to adhere to the extracellular matrix protein fibronectin. Because of the central position of the C8M complex, it is not surprising that different lymphomas show abnormal expressions of Carma1, Bcl10 and Malt1. We investigated the role of Malt1 proteolytic activity in the most aggressive subtype of diffuse large B cell lymphomas called ABC, which was described to depend on the expression of Carmal, and frequently carries oncogenic Carmal mutations. We found constitutive high Malt1 activity in all tested ABC cell lines visualized by detection of cleavage products of Malt1 substrates. With the use of the Malt1-inhibitor, we could demonstrate that Malt-inhibition in those cells had two effects. First, the tumor cell proliferation was decreased, most likely because of lower autocrine stimulation by cytokines. Second, we could sensitize the ABC cells towards cell death, which is most likely caused by reduced expression of prosurvival NF-xB target gens. Taken together, we identified Malt1 as a protease in T and B cells, demonstrated its importance for NF-xB signaling and its deregulation in a subtype of diffuse large B cell lymphoma. This could allow the development of a new generation of immunomodulatory and anti-cancer drugs. Résumé Un contact prolongé avec des pathogènes provoque une réponse immunitaire adaptative qui dépend principalement des cellules T et 8. L'activation des lymphocytes T et B, suite à la reconnaissance d'un antigène, est un événement important puisqu'il facilite la transition pour ces cellules d'un état de prolifération limitée et inoffensive à une prolifération soutenue et rapide. Lorsque ce mécanisme est déréglé ìl peut devenir extrêmement nuisible et dangereux pour le corps humain. Un des événement les plus importants lors de l'activation des lymphocytes est l'induction du facteur de transcription NFxB, qui organise la sécrétion de cytokines ainsi que la prolifération et la survie des lymphocytes. Le complexe CBM, composé des trois protéines Carmai, Bc110 et Malt1, a été récemment identifié comme un régulateur central de l'activité de NF-x8 dans les lymphocytes. Carma1 sert de plateforme de recrutement pour ce complexe alors que Bc110 permet d'amener Malt1 dans cette plateforme. Cependant, le rôle exact de Malt1 dans l'activation de NF-tcB reste encore mal compris. Nous avons découvert que Malt1 est une protéase qui clive son partenaire d'interaction BcI10 après stimulation des cellules T et B. Nous avons identifié le site de clivage de BcI10 par une série de mutations ponctuelles ainsi que par une approche protéomique, ce qui nous a permis de fabriquer un peptide reporteur fluorogénique pour mesurer l'activité de Malt1. Grâce à cet outil, nous avons démontré pour la première fois l'activité protéolytique de Malt1 in vitro à l'aide de protéines Malt1 recombinantes ainsi que dans des cellules T stimulées. La ressemblance de Malt1 avec une métacaspase nous a permis de synthétiser un inhibiteur de Malt1 et d'étudier ainsi le rôle de l'activité de Malt1 dans les cellules T. L'inhibition de Malt1 dans les cellules T a révélé un net défaut de l'activité de NF-x8, ayant pour effet une sécrétion réduite de la cytokine IL-2. Nous avons également découvert un rôle inattendu pour Bcl10: en effet, bloquer le clivage de Bcl10 diminue fortement la capacité d'adhésion des cellules T stimulées à la protéine fïbronectine, un composant de la matrice extracellulaire. En raison de la position centrale du complexe CBM, il n'est pas étonnant que le niveau d'expression de Carmai, Bcl10 et Malt1 soit anormal dans plusieurs types de lymphomes. Nous avons examiné le rôle de l'activité protéolytique de Malt1 dans le sous-type le plus agressif des lymphomes B diffus à grandes cellules, appelé sous-type ABC. Ce sous-type de lymphomes dépend de l'expression de Carmai et présente souvent des mutations oncogéniques de Carma1. Nous avons démontré que l'activité de Malt1 était constitutivement élevée dans toutes les lignées cellulaires de type ABC testées, en mettant en évidence la présence de produits de clivage de différents substrats de Malt1. Enfin, l'utilisation de l'inhibiteur de Malt1 nous a permis de démontrer que l'inhibition de Malt1 avait deux effets. Premièrement, une diminution de la prolifération des cellules tumorales, probablement dûe à leur stimulation autocrine par des cytokines fortement réduite. Deuxièmement, une sensibilisation des cellules de type ABC à ia mort cellulaire, vraisemblablement causée par l'expression diminuée de gènes de survie dépendants de NF-tcB. En résumé, nous avons identifié Malt1 comme une protéase dans les cellules T et B, nous avons mis en évidence son importance pour l'activation de NF-xB ainsi que les conséquences du dérèglement de l'activité de Malt1 dans un sous-type de lymphome B diffus à larges cellules. Notre étude ouvre ainsi la voie au développement d'une nouvelle génération de médicaments immunomodulateurs et anti-cancéreux.

No role for CSF myelin basic protein levels in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia

RESUME Introduction : La prophylaxie du système nerveux central lors d'un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant a permis de réduire le risque de rechute mais a été associée dans certains cas à des neurotoxicités cliniques ou des anomalies radiologiques. Des moyens de prédire ces neurotoxicités font défaut, en particulier en raison de l'absence de corrélation claire entre les signes cliniques et les images radiologiques. Quelques auteurs ont suggéré que les taux de protéine basique de la myéline (MBP) mesurés dans le liquide céphalo-rachidien pouvaient avoir un intérêt dans ce contexte. Uné étude rétrospective de ces taux en relation avec des données cliniques et radiologiques est présentée dans ce travail. Matériel et Méthodes : Les taux de MBP mesurés dans le liquide céphalo-rachidien lors d'administration de chimiothérapie intrathécale, les examens cliniques neurologiques et les rapports radiologiques ont été rétrospectivement étudiés chez nos patients. Les données concernant des difficultés académiques éventuelles, ainsi que le niveau académique atteint ont été récoltées par l'intermédiaire de contacts téléphoniques réguliers organisés dans le cadre du suivi à long terme de nos patients. Résultats : Un total de 1248 dosages de MBP chez 83 patients, 381 examens neurologiques chez 34 patients et 69 rapports d'investigations neuroradiologiques chez 27 patients ont été analysés. Cinquante-deux patients ont eut au moins un taux anormal de MBP. Des anomalies radiologiques ont été décrites chez 47% de ces patients, parmi lesquels 14% ont présenté des difficultés scolaires sous une forme ou sous une autre. La proportion de patients ayant présenté des difficultés scolaires dans les groupes avec taux de MBP normal mais sans anomalies radiologiques décrites ou sans investigations radiologiques étaient respectivement de 0% et 3%, inférieurs dans tous les cas au groupe avec des taux normaux de MBP (100%, 22% and 5% respectivement). Discussion : Tout en prenant en compte les limitations dues à l'aspect rétrospectif de cette étude, nous avons conclu à une utilité limitée de ces dosages systématiques comme indicateur d'une neurotoxicité induite parle traitement dans le contexte de nos patients oncologiques. ABSTRACT Introduction : Central nervous system (CSF) prophylaxis of childhood acute lymphoblastic leukemia has dropped rates of relapses but has been associated wíth neurotoxicity and imaging abnormalities. Predictors of neurotoxícity are lacking, because of inconsistency between clinical symptoms and imaging. Some have suggested CSF Myelin Basic Protein (MBP) levels to be of potential interest. A retrospective analysis of MBP levels in correlation with clinical and radiological data is presented. Materials and Methods : MBP levels obtained at the time of intrathecals, charts, and neuroradiology reports were retrospectively analyzed. Academic achievement data were obtained from phone contacts with patients and families. Results : We retrieved 1248 dosages of MBP in 83 patients, 381 neurological exams in 34 patients and 69 neuroradiological investigations in 27 patients. Fifty-two patients had abnormal MBP levels. Radiological anomalies were present in 47% of those investigated, 14% of them having school difficulties. Proportions of patients with school difficulties in the groups with abnormal MBP levels but no radiological anomalies or with no radiological investigations were 0% and 3% respectively, which was lower than in the group of patients with normal MBP levels (100%, 22% and 5% respectively). Discussion : Notwithstanding the retrospective character of our study, we conclude that there is limited usefulness of systematic dosage of MBP as indicator of treatment-induced neurotoxicity in ALL patients.

Role of the epithelial sodium channel (ENaC) and its positive regulator, the channel-activating protease 1 (CAP1) in skin

Summary: The mammalian epidermis is a pluristratified epithelium composed of 90% keratinocytes, and its main function is to serve as barrier for the body. The epithelial sodium channel (ENaC), formed by three homologous subunits α, β and γ is found in a variety of epithelia including epidermis. Previous studies showed that ENaC modulates different aspects of epidermal differentiation, such as synthesis of differentiation-specific proteins and lipid secretion. ENaC plays also a critical role in sodium homeostasis of renal and pulmonary epithelia, and its activity is thereby well controlled by hormones and non-hormonal factors, such as the serine protease CAP1 (channel-activating protease 1), also termed prostasin encoded by Prss8 gene. Serine proteases are proteolytic enzymes involved in numerous physiological and pathological processes in the epidermis. In order to evaluate the role of β and γENaC in epidermis, we analyzed the skin phenotype of β and γENaC null mutant (βENaC-/- and γENaC-/-) mice in comparison with the phenotype of αENaC-deficient mice. Furthermore, keratin14-specific CAP1-deficient mice (Prss8lox/Δ /K14-Cre) were generated in order to unveil the role of the serine protease CAP1 in epidermal development and function. This study reveals that the skin phenotype of βENaC and γENaC null mutant mice is less severe than the one of αENaC-deficient mice. However, all these mice present a common premature lipid secretion in the mid-granular layer of the epidermis. Further, the composition of the lipids of the stratum corneum in αENaC-deficient mice is strongly altered, suggesting that epidermal barrier function is compromised. K14-specific CAP1-deficient newborn mice are born at the expected Mendelian ratio, but die soon after birth, showing that CAP1 is required for postnatal survival. The epidermis of these mice exhibits striking malformations of the stratum corneum showing hyperkeratosis. These defects seriously affect both inward and outward epidermal barrier function, leading to rapid and fatal dehydration. As in αENaC-deficient mice, the lipid composition of the stratum corneum of K14-specific CAP1-deficient mice is disturbed. Furthermore, lack of CAP1 leads to the selective loss of filaggrin monomers, important for keratins aggregation and skin moisturization, and to an increased of aberrant profilaggrin precursors. In conclusion, both ENaC and CAP1 expression in the epidermis are crucial for keratinocyte differentiation processes and/or barrier function. Since the abnormalities in K14-specific CAP1-deficient mice resemble key features of human skin ichthyosis, in particular Harlequin ichthyosis, the study of ENaC and CAP1 mutant mice might allow new insights into mechanisms underlying skin diseases. Résumé: L'épiderme des mammifères est un épithélium pluristratifié, protégeant le corps contre les perturbations extérieures et la déshydratation. Le canal épithélial à sodium (ENaC), formé de trois sous-unités α, β et γ, est exprimé dans de nombreux épithélia, comme l'épiderme. Des études ont montré que l'absence de la sous-unité αENaC modulait différents aspects de la différenciation des kératinocytes de l'épiderme, comme la synthèse de protéines spécifiques ou la sécrétion de lipides dans la couche granulaire de l'épiderme. ENaC joue également un rôle crucial dans l'homéostasie du sodium dans les épithélia électriquement étanches, comme l'épithélium rénal ou pulmonaire. L'activité de ENaC est par conséquent finement régulée, en partie par des hormones, mais aussi par des facteurs non-hormonaux, telle que la sérine protéase CAP1 (« channel-activating protease 1 >>) (nommée également prostasine et codée par le gène Prss8). Le but de ce travail a donc été d'étudier le rôle des sous-unités β et γENaC dans l'épiderme en comparaison avec celui de la sous-unité α en utilisant des souris mutantes βENaC-/- et γENaC-/-. Dans un deuxième temps, le phénotype d'une souris chez qui CAP1 a été spécifiquement invalidé dans l'épiderme (Prsslox/Δ/K14-Cre) a été analysé, dans le but de mettre en évidence le rôle de cette protéase dans l'épiderme. Comme déjà montré pour les souris αENaC-/-, la sécrétion des lipides dans la couche granulaire de l'épiderme des souris βENaC-/- et γENaC-/- est prématurée. Cependant, l'hyperplasie et l'expression anormale des protéines marqueurs de la différenciation présents chez les souris αENaC-/- n'ont pas été observés dans l'épiderme des souris βENaC-/- et γENaC-/-. La composition lipidique de la couche cornée des souris αENaC-/- est fortement altérée suggérant que la fonction de barrière de l'épiderme de ces souris est compromise. Les souris mutantes CAP1 ont quant à elles révélé des malformations sévères de leur couche cornée, affectant la fonction de barrière de leur épiderme et conduisant à la mort de ces souris par déshydratation quelques jours après leur naissance. De plus, la composition en lipides de la couche cornée ainsi que la taille des cellules cornées, les cornéocytes, de ces souris sont modifiées par rapport aux souris contrôles. L'invalidation de la protéine CAP1 dans l'épiderme conduit aussi à la perte de la filaggrine, une protéine cruciale pour l'agrégation des kératines dans la couche cornée et le maintien du niveau d'hydratation de la peau, et à l'accumulation de ses précurseurs. En conclusion, l'expression de ENaC et de CAP1 est cruciale pour la différenciation de l'épiderme et/ou sa fonction de barrière. De plus, le phénotype des souris mutantes CAP1 présente des caractéristiques qui ressemblent à celles observées dans certaines pathologies humaines cutanées, comme l'ichthyose d'Harlequin. L'étude des souris mutantes ENaC et CAP1 pourrait donc apporter de nouvelles connaissances dans les mécanismes impliqués dans l'ichthyose d'Harlequin ou d'autres maladies de la peau chez l'homme. Résumé tout public: La peau est le plus grand organe vital du corps humain. Sa fonction principale est de protéger le corps comme une barrière, contre les agressions extérieures et la déshydratation. De nombreuses maladies de la peau résultent d'une perte de fonction de cette barrière. Bien que les pathologies cutanées soient très bien décrites, leur cause génétique n'est en général pas encore connue. La souris est alors un modèle de choix pour la recherche fondamentale. En effet, grâce aux progrès récents de la science, le génome de la souris peut aujourd'hui être modifié dans le but d'étudier le rôle de nombreuses protéines. Dans différents organes, comme le rein et le poumon, le canal épithélial à sodium (ENaC), composé de trois sous-unités protéiques homologues (α, β, et γ), joue un rôle essentiel dans la réabsorption du sodium. L'activité de ENaC est régulée par de nombreux facteurs hormonaux et non-hormonaux, telle que la protéase CAP1 (« channel-activating protease 1 »). L'invalidation de la sous-unité αENaC chez la souris a permis de montrer que dans la peau, le canal ENaC est impliqué dans la différenciation des cellules de l'épiderme et la croissance des poils. Durant ce travail, le phénotype des souris chez qui la protéine βENaC, γENaC ou CAP1 a été invalidée (souris mutantes), a été étudié dans le but de mieux comprendre le rôle des sous-unités du canal ENaC et de son régulateur CAP1 dans la peau. Les résultats de ce projet ont montré que les souris mutantes βENaC et γENaC présentent un épiderme anormal avec une synthèse prématurée de lipides dans la couche granulaire, suggérant l'implication de ENaC dans la fonction de barrière de la peau. De plus, quand CAP1 est invalidé de manière totale chez les souris, le développement embryonnaire est perturbé et ces souris meurent avant la naissance. CAP1 a donc été invalidé spécifiquement dans l'épiderme des souris. Ces souris mutantes « épiderme-spécifique » naissent normalement, mais meurent peu après la naissance de déshydratation. La couche superficielle de l'épiderme, appelée couche cornée, de ces souris est malformée et ne confère plus à la peau sa fonction de barrière. De plus, les composants de la couche cornée, les cellules cornées entourées de lipides, sont sévèrement altérés. Le phénotype de ces souris ressemble aux caractéristiques présentes chez les patients atteints d'ichthyoses, en particulier l'ichthyose d'Harlequin. En conclusion, le canal ENaC ainsi que son régulateur CAP1 jouent un rôle clé dans les processus de différenciation de l'épiderme et/ou de sa fonction de barrière. De plus, les souris mutantes pour CAP1 et ENaC se révéleront peut-être comme des modèles appropriés dans l'étude de l'ichthyose d'Harlequin ou d'autres maladies cutanées.