Design, synthesis and evaluation of cyclothialidine analogues as DNA gyrase inhibitors

Cyclothialidine, a natural product isolated from Streptomyces .filipinensis NR0484, has been proven to be a potent and selective inhibitor of the bacterial enzyme DNA gyrase. Gyrase inhibition results in cell death, the enzyme being the target of several currently used antibiotics. Cyclothialidine showed poor activity against whole bacterial cells, highlighting scope for improvement regarding cell membrane pemeability in order for the full potential of this new class of antibiotics to be realised, Structurally, cyclothialidine contains a 12-membered lactone ring which is partly integrated into a pentapeptide chain, with a substituted aromatic moiety bordering the lactone, Retrosynthetically it can be traced back to cis-3-hydroxyproline, 3,5-dihydroxy-2,6-dimethylbenzoic acid and four commercially available amino acids; two serine, one cysteine and one alanine. In this work, a model of cyclothialidine was synthesised in order to establish the methodology for more complex compounds. Analogues with hydroxy, dihydroxy and dihydroxymethyl substituted aromatic moieties were then prepared to ensure successful protection methods could be performed and the pharmacophore synthesised. The key aromatic moiety, 2,6-dimethyl-3,5-dihydroxybenzoic acid was produced via two successive Mannich reaction/reduction steps. Acid protection using 4-nitrobenzyl bromide and TBDMS hydroxyl protection followed by bromination of one methyl afforded the desired intermediate. Reaction with a serine/cysteine dipeptide, followed by deprotection and cyclisation under Mitsunobu conditions lead to the 12-membered lactone. An amine substituted aromatic analogue and also replacement of the cysteine sulphur by oxygen were attempted but without success. In an effort to improve cell permeability, a conjugate was synthesised between the pharmacophore and a cholesterol moiety. It was hoped the steroid fragment would serve to increase potency by escorting the molecule through the lipid environment of the cell membrane. The pharmacophore and conjugate were tested against a variety of bacterial strains but the conjugate failed to improve activity.

The development of novel chiral tethers for controlling intramolecular aryl-aryl coupling and their application in the synthesis of gomisin M1 and analogues

The primary focus of this thesis was the development of a novel chiral tether that could be used to control axial chirality around a newly formed aryl-aryl bond, and the extension of this methodology to the model synthesis of gomisin M1. In chapter 1, a review detailing the use of chiral tethers in the synthesis of atropisomers is discussed. The use of a variety of chiral molecules including 1,2-diols, 1,3-diols and other diol-based tethers, as well as amine-based and miscellaneous tethers are detailed. In chapter 2, the rationale behind the design of our novel molecular tethers, along with the subsequent synthesis of three chiral 1,3-diol-based tethers, is outlined. The method by which the enantiopurity of these diols was determined is also reviewed. This chapter also includes the attempted Mitsunobu and intramolecular couplings in the model synthesis of BINOL. Chapter 3 discusses the synthesis of suitable aryl halide substrates, and their employment in the attempted tether-controlled asymmetric model synthesis of gomisin M1. A comprehensive investigation into the attempted intramolecular biaryl coupling of these tethered substrates is also included. The non-stereoselective model synthesis of gomisin M1 is outlined in chapter 4. The installation of the desired biaryl linkage and the subsequent attempted intramolecular McMurry couplings are discussed. The impact of different protecting groups in the molecule on the intramolecular McMurry reaction is also outlined. Chapter 5 details the full experimental procedures, including spectroscopic and analytical data for the compounds prepared during this research.

Amélioration des propriétés pharmacocinétiques de peptides par différentes alkylations N-terminales

Modélisations moléculaires réalisés avec le logiciel HyperChem 8.

Total Synthesis of the Antitumor Macrolides, (+)-Brefeldin A and 4‑Epi-Brefeldin A from D‑Glucose: Use of the Padwa Anionic Allenylsulfone [3+2]-Cycloadditive Elimination To Construct Trans-Configured Chiral Cyclopentane Systems

A new synthesis of (+)-brefeldin A is reported via Padwa allenylsulfone [3+2]-cycloadditive elimination. Cycloadduct 13 was initially elaborated into iodide
27, which, following treatment with Zn, gave aldehyde 28 whose C(9) stereocenter was epimerized. Further elaboration into enoate 38 and Julia−Kocienski olefination with 5 subsequently afforded 39, which was deprotected at C(1) and O(15). Yamaguchi macrolactonization of the seco-acid thereafter afforded a macrocycle that underwent O-desilylation and inversion at C(4) to give (+)-brefeldin A following deprotection

Las pr?cticas de laboratorio como mediador pedag?gico en la construcci?n de conocimiento cient?fico escolar

El presente trabajo se desarroll? con el fin de responder la siguiente pregunta: ?C?mo favorecer la construcci?n de conocimiento cient?fico escolar en estudiantes de und?cimo grado, utilizando como mediador pedag?gico las pr?cticas de laboratorio desde el concepto reacci?n qu?mica? Para resolver este interrogante se construyeron una serie de pr?cticas de laboratorio ubicadas desde una postura de laboratorio constructivista, encaminada al desarrollo conceptual del estudiante, en donde, el conocimiento cient?fico se lleva al aula por medio de pr?cticas de laboratorio que tienen como caracter?stica especial niveles de abertura o categor?as de experimento que act?an como mediador pedag?gico en el desarrollo de conocimiento cient?fico escolar en estudiantes. Todo lo anterior, permiti? en los estudiantes desarrollar y plantear conclusiones, manejo de terminolog?a cient?fica, construcci?n y realizaci?n de experimentos e hip?tesis.

Las reacciones qu?micas: un an?lisis de la ret?rica en los libros de texto universitarios

El an?lisis de libros de texto se ha convertido desde hace muchos a?os en un amplio campo de investigaci?n en el cual existen numerosos trabajos, algunos autores preocupados por analizar el contenido (Cabrera, 2011), otros por la ret?rica (Izquierdo, 2005), las ilustraciones (Perales, 2002), los errores presentes en ellos (Qu?lez, 2009). El presente trabajo se realiza en el marco del proyecto de investigaci?n Pr?cticas Experimentales y Textos de Ciencias1 con el prop?sito de dar respuesta a las preguntas ?Cu?les son las concepciones de los textos sobre las pr?cticas experimentales? y ?Qu? tipo de pr?cticas experimentales se consideran en los textos? Y cuyo objetivo central era el de caracterizar las concepciones de los textos sobre las pr?cticas experimentales y sus implicaciones en la ense?anza de las ciencias. En esta l?nea cobra sentido tambi?n la manera en la que los autores de dichos libros hacen uso de la historia y la experimentaci?n para el desarrollo del concepto. Para este trabajo se enfoca espec?ficamente en los LT m?s utilizados por los maestros en formaci?n de la licenciatura en educaci?n b?sica con ?nfasis en ciencias naturales y educaci?n ambiental de la Universidad del Valle en el ?rea de qu?mica. Para lograr dicho prop?sito se utiliz? una metodolog?a de tipo cualitativo ? descriptivo que consisti? en tres fases a saber: Fase 1. Identificaci?n de los libros de texto universitarios de ciencias m?s utilizados, Fase 2. Descripci?n de las tres unidades sem?nticas, Fase 3. Descripci?n del aspecto hist?rico y el uso de la experimentaci?n sobre la reacci?n qu?mica. Para fase 1 se formul? una encuesta para determinar los LT universitarios de qu?mica m?s consultados por los docentes en formaci?n inicial. En la fase 2 fueron analizados los LT de mayor preferencia seg?n la encuesta, teniendo en cuenta su superestructura y macroestructura de acuerdo con Van Dijk (1992), as? como, la inclusi?n de la historia y la experimentaci?n en el cap?tulo correspondiente a las reacciones qu?micas teniendo en cuenta el modelo de las tablas de eventos utilizado por Garc?a (2011). Arrojando como resultado que la inclusi?n de la historia en estos LT universitarios es de car?cter anecd?tico y que la experimentaci?n juega un papel comprobatorio de las teor?as, constatando que existen diversas formas de presentar el contenido conceptual de la reacci?n qu?mica, observando en la mayor?a de los casos fragmentaci?n de este. Bas?ndose principalmente en actividades pr?cticas, de l?piz y papel que no necesitan de materiales extras para su soluci?n, evaluaci?n de tipo tradicional, ?nfasis en resoluci?n de problemas algor?tmicos, sin profundizar en: el an?lisis, comparaci?n, formulaci?n y comprobaci?n de hip?tesis, y la presentaci?n de una sola visi?n de ciencia de car?cter aproblem?tica y descontextualizada, en ese sentido, una visi?n cientificista donde solo importan los productos de esta actividad. Este trabajo permite reconocer el an?lisis de los LT especialmente los universitarios como un campo de estudio muy importante para los docentes en formaci?n inicial debido: a la gran penetraci?n que estos tienen en el proceso ense?anza ? aprendizaje; la necesidad (para los futuros docentes) de realizar una reflexi?n cr?tica sobre la visi?n de ciencia que se est? aprendiendo y que es principalmente transmitida por los LT.

Amélioration des propriétés pharmacocinétiques de peptides par différentes alkylations N-terminales

Modélisations moléculaires réalisés avec le logiciel HyperChem 8.

Correlaci?n entre la ubicaci?n del centro de gravedad corporal y los cambios posturales en ni?os patinadores

El contenido de este trabajo y en especial el tema, pretende dar un aporte a las investigaciones que se han realizado en el patinaje, con el fin de aumentar el conocimiento cient?fico en los cambios morfol?gicos funcionales que se presentan en los ni?os patinadores debido a su pr?ctica a temprana edad, teniendo como objetivo relacionar la ubicaci?n de su centro de gravedad corporal y la influencia que este tiene en la postura. Esta investigaci?n se har? por medio de la valoraci?n postural bipodal y la ubicaci?n del centro de gravedad corporal por el m?todo de reacci?n en 9 ni?os patinadores de la escuela de patinaje Club Pat?n Sport de la ciudad de Yumbo-Colombia. Para este estudio se necesitara evaluar variables antropom?tricas, posturales, podometricas, podograficas, y motoras, las cuales permitir?n alcanzar el objetivo de esta investigaci?n. El an?lisis de todos los datos recogidos se har? por medio de una estad?stica descriptiva, se comparara las variables de cada ni?o con la valoraci?n obtenida en su postura bipodal, analizando los cambios morfol?gicos y funcionales que se han presentado en ellos. La importancia de esta investigaci?n es poder identificar cu?les han sido los cambios morfol?gicos funcionales que se han presentado en los ni?os evaluados debido a la pr?ctica deportiva del patinaje a temprana edad.