Impact de facteurs sanguins et d'agents thérapeutiques sur la survie de fibroblastes de sujets atteints de la forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC)

La forme canadienne-française du syndrome de Leigh (LSFC) est une maladie métabolique associée à une déficience en cytochrome oxydase (COX) et caractérisée par des crises d’acidose lactique, menant à une mort prématurée. Les mécanismes qui sous-tendent l’induction des crises restent inconnus et il n’existe aucune thérapie efficace pour les prévenir. Cette étude vise à caractériser l'effet de facteurs métaboliques périphériques potentiellement altérés chez les patients LSFC sur la mort de lignées cellulaires issues de ces patients et de témoins puis, à identifier des agents thérapeutiques pouvant la prévenir. Nous postulons que (i) ces facteurs métaboliques induiront une mort prématurée des cellules de patients et que (ii) les interventions susceptibles de la prévenir pallieront les conséquences de la déficience en COX, soit la diminution des taux d’adénosine triphosphate (ATP) et l’augmentation du stress oxydant, du nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) et des lipides toxiques. Un criblage de 8 facteurs sanguins et 10 agents thérapeutiques a été réalisé. Les paramètres mesurés incluent la nécrose, l’apoptose, l’ATP et l’activité de la COX. Les fibroblastes LSFC sont plus susceptibles à la mort par nécrose (39±6%) induite par du palmitate plus lactate, un effet associé à des niveaux d’ATP diminués (53±8%). La mort cellulaire est réduite de moitié par l’ajout combiné d’agents ciblant le NADH, l’ATP et les lipides toxiques, alors que l’ajout d’antioxydants l’augmente. Ainsi, un excès de nutriments pourrait induire la mort prématurée des cellules LSFC et, pour atténuer cette mort, il serait important de combiner plusieurs interventions ciblant différents mécanismes.

Association entre les dérégulations des cellules dendritiques et les altérations des lymphocytes B présentes chez les patients infectés par le VIH

La dérégulation du compartiment B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), qui peut mener à des manifestations autoimmunes et ultimement à des lymphomes B. Parmi les premières anomalies détectées, on dénote l’activation polyclonale, reflétée par la présence d’hyperglobulinémie (hyper-Ig) et des titres élevés d’autoanticorps chez les patients. On observe également une altération des dynamiques des populations, notamment une expansion de la population des cellules matures activées. De plus, les patients évoluent vers l’incapacité de générer une réponse humorale efficace, et sont sujets à une perte de la mémoire immunologique en phase chronique, caractérisée par une diminution de la population des cellules mémoires et par l’épuisement cellulaire. Toutefois, on connaît très peu les mécanismes impliqués dans de telles altérations. Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières populations cellulaires à rencontrer et à propager le VIH lors d’une infection, et s’en trouvent affectées directement et indirectement, par le virus et ses composantes. On retrouve en effet une diminution des fréquences de DC dans le sang, les muqueuses et les organes lymphoïdes de patients infectés par le VIH, ainsi qu’un blocage au niveau de la maturation cellulaire. Toutefois, un débat perdure quant à l’apparition de ces altérations durant la phase aigüe de l’infection, et à la restauration des fréquences et des fonctions des DC chez les patients sous traitement. Cette controverse est due à la rareté des études longitudinales incluant des suivis qui s’échelonnent de la phase aigüe à la phase chronique de l’infection. Les DC jouent un rôle important dans le développement, la survie et l’activation des lymphocytes B, de façon T-dépendante et T-indépendante, notamment via des facteurs de croissance tel que BLyS (B lymphocyte stimulator). Par conséquent, nous formulons l’hypothèse que dans le cadre d’une infection VIH, les altérations observées au niveau des cellules B sont modulées par les DC. L’objectif majeur de cette étude est donc d’évaluer l’implication potentielle des DC dans les altérations des cellules B au cours de l’infection par le VIH. Pour ce faire, nous avons d’abord caractérisé de façon longitudinale le statut des populations de DC du sang périphérique de patients infectés au VIH et présentant différents types de progression de la maladie. Cela nous a permis d’évaluer la présence d’une corrélation entre les dynamiques de DC et le type de progression. Par la suite, nous avons évalué la capacité des DC à exprimer BLyS, puis mesuré sa concentration ainsi que celles d’autres facteurs de croissance des cellules B dans le plasma des patients. Enfin, nous avons caractérisé le statut des lymphocytes B, en fonction du stade de l’infection et du taux de progression clinique des patients. Cette étude démontre une diminution de la fréquence des populations de DC myéloïdes (mDC) dans le sang de patients infectés par le VIH sujets à une progression clinique. Cette diminution est observée dès le stade aigu de l’infection et au-delà du traitement antirétroviral (ART). Des concentrations élevées de MCP-1 (monocyte chemotactic protein), MIP (macrophage inflammatory protein) -3α et MIP-3β suggèrent la possibilité d’un drainage vers des sites périphériques. Nous observons également des niveaux supérieurs à la normale de précurseurs CD11c+CD14+CD16- en phase chronique, possiblement liés à une tendence de régénération des DC. Les patients en phase chronique présentent de hautes concentrations plasmatiques de BLyS, reflétée par un haut taux d’expression de cette cytokine par les mDC et leurs précurseurs. Parallèlement, nous observons une expansion des cellules B matures activées ainsi que des taux élevés d’IgG et IgA dans le sang de ces patients. De plus, nous constatons l’expansion d’une population de cellules B qui présente à la fois des caractéristiques de cellules B immatures transitionnelles (TI, transitional immature), et de cellules B recirculantes activées de la zone marginale (MZ, marginal zone), considérées ici comme des «précurseurs/activées de la MZ». Cette étude démontre aussi, chez les progresseurs lents, une meilleure préservation du compartiment des DC du sang périphérique, accompagnée d’une augmentation de précurseurs des DC de phénotype CD11c+CD14+CD16+, ainsi que des concentrations plasmatiques et niveaux d’expression normaux de BLyS. Conséquemment, nous n’avons pas observé d’augmentation des cellules B matures activées et des cellules B précurseurs/activées de la MZ. Toutefois, la fréquence des cellules B matures de la MZ est diminuée, reflétant possiblement leur recrutement vers des sites périphériques et leur contribution à un mécanisme actif de contrôle de la progression de la maladie. L’ensemble de ce travail suggère que dans le cadre d’une infection au VIH, les altérations observées au niveau des DC modulent les anomalies des cellules B. Par conséquent, le maintien de l’équilibre des fonctions DC, notamment les fonctions noninflammatoires, pourrait avoir un impact important dans la prévention de la progression de maladies associées aux altérations du compartiment des cellules B.

Évaluation des éléments facilitants et des barrières à l’implantation d’un programme d’éducation à la nutrition Camille, Antoine et l’archipel Ôlait tels que perçus par les enseignants du préscolaire

Cette étude vise à évaluer les éléments facilitants et les barrières à l’implantation du programme d’éducation à la nutrition Camille, Antoine et l’archipel Ôlait, développé par les Producteurs laitiers du Canada (PLC), auprès d’enseignants du préscolaire provenant de six régions du Québec et ayant reçu un atelier de formation animé par une diététiste des PLC. Elle vise également à connaître le degré d’implantation et la fidélité du programme ainsi que son appréciation, son utilisation et sa pertinence. Après une moyenne de 5 mois d’implantation, un questionnaire auto-administré a été complété par 37 enseignants (N = 86, 43 %), dont 10 utilisateurs (27 %) et 27 non-utilisateurs (73 %). Puis, des groupes de discussion ont eu lieu avec 13 enseignants (N = 170, 8 %). En moyenne, 11,4 activités sur 30 ont été réalisées (38 %), dont 6,3 telles quelles (55 %) et 5,1 modifiées (45 %), et les enseignants ont rapporté avoir l’intention de refaire 6,1 activités (54 %). L’implantation du programme a été facilitée ou limitée par différentes caractéristiques des enseignants, par l’appréciation de son contenu et son format, par sa pertinence concernant les exigences pédagogiques au préscolaire, la réalité des élèves et des parents et les objectifs d’apprentissages en nutrition, par le milieu scolaire, familial et communautaire ainsi que par la crédibilité et le support des PLC. Plusieurs de ces facteurs sont à la fois des éléments facilitants et des barrières. Les résultats obtenus aideront à ajuster ce programme et guider le développement et l’évaluation de programmes similaires.

Analyse de la localisation génomique et identification de nouvelles fonctions des sous-unités Rpb4/Rpb7 de l’ARN polymérase II et des facteurs TFIIF, TFIIS et UBR5

Grâce à un grand nombre d’études biochimiques, génétiques et structurales effectuées dans les dernières années, des avancements considérables ont été réalisés et une nouvelle vision du processus par lequel la machinerie transcriptionnelle de l’ARN polymérase II (Pol II) décode l’information génétique a émergé. De nouveaux indices ont été apportés sur la diversité des mécanismes de régulation de la transcription, ainsi que sur le rôle des facteurs généraux de transcription (GTFs) dans cette diversification. Les travaux présentés dans cette thèse amènent de nouvelles connaissances sur le rôle des GTFs humains dans la régulation des différentes étapes de la transcription. Dans la première partie de la thèse, nous avons analysé la fonction de la Pol II et des GTFs humains, en examinant de façon systématique leur localisation génomique. Les patrons obtenus par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) des versions de GTFs portant une étiquette TAP (Tandem-Affinity Purification) indiquent de nouvelles fonctions in vivo pour certains composants de cette machinerie et pour des éléments structuraux de la Pol II. Nos résultats suggèrent que TFIIF et l’hétérodimère Rpb4–Rpb7 ont une fonction spécifique pendant l’étape d’élongation transcriptionnelle in vivo. De plus, notre étude amène une première image globale de la fonction des GTFs pendant la réaction transcriptionnelle dans des cellules mammifères vivantes. Deuxièmement, nous avons identifié une nouvelle fonction de TFIIS dans la régulation de CDK9, la sous-unité kinase du facteur P-TEFb (Positive Transcription Elongation Factor b). Nous avons identifié deux nouveaux partenaires d’interaction pour TFIIS, soit CDK9 et la E3 ubiquitine ligase UBR5. Nous montrons que UBR5 catalyse l’ubiquitination de CDK9 in vitro. De plus, la polyubiquitination de CDK9 dans des cellules humaines est dépendante de UBR5 et TFIIS. Nous montrons aussi que UBR5, CDK9 and TFIIS co-localisent le long du gène  fibrinogen (FBG) et que la surexpression de TFIIS augmente les niveaux d’occupation par CDK9 de régions spécifiques de ce gène, de façon dépendante de UBR5. Nous proposons que TFIIS a une nouvelle fonction dans la transition entre les étapes d’initiation et d’élongation transcriptionnelle, en régulant la stabilité des complexes CDK9-Pol II pendant les étapes précoces de la transcription.

Stress oxydatif cérébrovasculaire et rupture de la barrière hémato-encéphalique dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff expérimental

Le syndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) est un désordre neuropsychiatrique causé par la déficience en thiamine (DT). Dans la DT expérimentale comme dans le SWK, on observe une mort neuronale et des hémorragies dans certaines régions précises du diencéphale et du tronc cérébral. Les lésions diencéphaliques du SWK sont particulièrement sévères et entraînent souvent des séquelles amnésiques permanentes. Le lien entre la dysfonction métabolique induite par la DT et la mort neuronale n’est pas connu. Des rapports précédents ont démontré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était altérée et ce, précédant l’apparition du dommage neuronal, suggérant un rôle critique de la dysfonction vasculaire. Les jonctions serrées (JS) interendothéliales, la base anatomique de la BHE, constituent un réseau moléculaire incluant l’occludin et les zonula occludens (ZOs). Cette thèse démontre une perte d’expression et une altération de la morphologie de ces protéines en relation avec la dysfonction de la BHE dans le thalamus de souris déficientes en thiamine, fournissant une explication pour la présence d’hémorragies. Le stress oxydatif peut entraîner des dommages directs aux protéines des JS et interférer avec leurs mécanismes de régulation. De plus, l’oxyde nitrique (NO) peut induire la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) impliquée dans la dégradation de ces protéines. L’endothélium vasculaire cérébral (EVC) semble être une source importante de NO dans la DT, l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) étant sélectivement induite dans les régions vulnérables. Le NO peut réagir avec les espèces réactives oxygénées et former du peroxynitrite, entraînant un stress oxydatif/nitrosatif endothélial. Les résultats présentés démontrent que la délétion du gène de eNOS prévient le stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, l’extravasation des immunoglobulins G (IgGs) et l’altération de l’occludin et des ZOs dans le thalamus de souris déficientes en thiamine. De plus, cette délétion prévient l’induction de l’expression de MMP-9 dans l’EVC. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’antioxydant N-acétylcystéine (NAC). Les mécanismes précis par lesquels les espèces réactives altèrent les protéines des JS sont inconnus. Caveolin-1, une composante majeure du caveolæ de l’EVC, est impliquée dans la régulation de l’expression des protéines des JS, et celle-ci est modulée par le stress oxydatif/nitrosatif; l’altération de l’expression de caveolin-1 a été récemment associée à la rupture de la BHE. Les résultats présentés démontrent que l’expression de caveolin-1 est sélectivement altérée dans l’EVC du thalamus de souris déficientes en thiamine, coïcidant avec la rupture de la BHE, et démontrent que la normalisation de l’expression de caveolin-1 par le NAC est associée avec l’atténuation du dommage à la BHE. Pris ensemble, ces résultats démontrent un rôle central du stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, particulièrement celui provenant de eNOS, dans l’altération des JS de la BHE via des dommages directs et via l’induction de MMP-9 et de caveolin-1. Cette rupture de la BHE contribue par conséquent à la mort neuronale dans le thalamus, puisque la prévention des altérations cérébrovasculaires par la délétion du gène de eNOS et le NAC atténue significativement la mort neuronale. L’administration précoce d’antioxydants en combinaison avec la thiamine devrait donc être une considération importante pour le traitement du SWK.

Médicaliser la maternité en Chine du Sud : l'exemple des postes médicaux consulaires français, 1898-1938

L’histoire de la médicalisation de la maternité en Chine reste encore mal connue et ce mémoire constitue une amorce pour tenter de défricher ce riche et vaste terrain. Il examine dans quel cadre et dans quelle mesure la prise en charge de la maternité des femmes chinoises a évolué au sein des postes médicaux consulaires français du sud de la Chine (Guangdong, Guangxi, Yunnan), de l’arrivée des premiers médecins en 1898, jusqu’à la veille de la Seconde Guerre mondiale en 1938. Il démontre comment a pu se traduire l’œuvre médicale française en matière de prise en charge de la grossesse, de l’accouchement et des soins à donner au nouveau-né dans les établissements de santé consulaires, et tente de voir jusqu’à quel point, pourquoi et dans quels domaines précisément l’offre de soins à l’occidentale proposée par les Français dans ces régions a pu atteindre les futures et nouvelles mères chinoises.

Les variations géographiques de la mortalité par cancer au Québec en relation avec l’incidence et la létalité, 2000-2004

Le cancer occupe le premier rang parmi les causes de décès au Québec. Les taux de mortalité diffèrent cependant à travers les régions du Québec. En considérant les territoires des Centres de santé et de services sociaux (CSSS), ce mémoire propose dans un premier temps d’étudier la distribution des taux de mortalité pour les principaux sièges de cancer, d’identifier les régions où une différence significative du taux avec le reste du Québec est perceptible et d’approfondir des éléments impliqués dans la mortalité, soit l’incidence et la létalité. D’autre part, dans le but d’expliquer les variations des taux de mortalité, des variables socio-économiques liées aux territoires retenus serviront de variables explicatives au modèle de régression utilisé. Les résultats ont permis de constater que c’est pour le cancer du poumon que les écarts significatifs sont les plus nombreux. Quant au cancer colorectal, un seul territoire présentait un écart significatif. Pour ce qui est du cancer de la prostate et du sein, aucun écart n’est perceptible dans les taux de mortalité. Concernant la partie explicative de la mortalité, dans le cas du cancer du poumon, les taux d’incidence sont fortement corrélés aux taux de mortalité. On ne peut cependant faire le même constat pour les cancers colorectal, du sein et de la prostate. De plus, les variables socio-économiques considérées pour les territoires de CSSS ne permettaient pas d’arriver à un modèle explicatif convaincant. Ces résultats montrent la nécessité d’avoir des données longitudinales permettant de suivre les individus dès le moment où le diagnostic de cancer est établi afin d’être en mesure de mieux mesurer les liens entre l’incidence, la survie, le niveau socio-économique et la mortalité.

Le redoublement, la réussite scolaire et l’objectif de la Scolarisation Primaire Universelle (SPU) d’ici à 2015 dans le cadre de l’Éducation Pour Tous (EPT) : cas du Sénégal à partir des données longitudinales du PASEC

L’Éducation Pour Tous mobilise la communauté internationale et les gouvernements depuis 1990. Cet engagement global renouvelé en 2000 sous l’auspice de l’UNESCO puis des Nations-Unies, porte notamment sur un objectif de base : l’universalisation de la scolarisation primaire complète pour tous les enfants d’âge scolaire à l’horizon de 2015. Plusieurs études sur la réalisation de cet objectif montrent que les pays en développement sont les plus à risque et que les progrès accomplis dans la plupart de ces pays, pourraient être plus importants si la pratique du redoublement faisait davantage l’objet de régulation et de contrôle. Cela contribuerait à améliorer la réussite scolaire et accroître la rétention des élèves au sein des systèmes éducatifs. La pratique du redoublement est en effet une tradition dans plusieurs systèmes éducatifs. Elle est particulièrement prépondérante dans certains groupes de pays ou régions, notamment en Afrique francophone au sud du Sahara. Dans ces pays, le PASEC - Programme d’Analyse des Systèmes Éducatifs de la CONFEMEN (Conférence des Ministres de l’Éducation Nationale des pays ayant le français en partage) - œuvre à améliorer l’accès à une éducation de qualité pour tous, par exemple, en informant les politiques sur la situation nationale du redoublement. Cette recherche sur le redoublement, la réussite scolaire et l’objectif de la Scolarisation Primaire Universelle (SPU) privilégie la dimension pédagogique, l’analyse empirique et étudie le cas du Sénégal. Elle présente et discute les indicateurs internationaux de suivi de l’objectif de la SPU, fait le point de l’état des connaissances sur le redoublement et la réussite scolaire et montre le défi que représente la réalisation de l’objectif de la SPU notamment dans les pays francophones d’Afrique sub-Saharienne. Exploitant les données existantes de l’enquête longitudinale de suivi de cohorte du PASEC au Sénégal entre 1995 et 2000, cette recherche examine le parcours scolaire des élèves en vue de la réalisation de l’objectif de la SPU. L’examen effectué combine des approches d’analyse transversale et longitudinale du redoublement et des apprentissages par rapport aux caractéristiques personnelles, familiales et scolaires de l’élève. Les résultats d’analyse montrent des variabilités, notamment par rapport aux caractéristiques personnelles de l’élève et à celles de sa classe et de son milieu de scolarisation. L’analyse longitudinale du redoublement s’est appuyée sur le diagramme de flux scolaire et a permis de produire un ensemble d’indicateurs d’efficacité interne du système éducatif du Sénégal. Pour la cohorte étudiée, du fait de l’importance des redoublements et des abandons scolaires, il faut en moyenne 9,4 années de scolarité pour que l’élève progresse du deuxième au sixième (dernier) grade du primaire. Seulement 39% de l’effectif de la cohorte survivent au dernier grade ce qui suggère que si cette tendance se maintenait, le Sénégal serait à risque de ne pas réaliser l’objectif de la SPU. Une évaluation de la situation courante à partir de données plus récentes serait requise. Le diagramme de flux scolaire constitue un outil de planification de l’éducation et représente de ce fait un important levier aux mains des autorités politiques pour agir sur les paramètres du système éducatif (paramètres liés à la qualité de l’éducation, à l’efficacité interne, etc.) afin de répondre à des objectifs spécifiques ou d’étapes pouvant conduire, par exemple, à la réalisation de l’objectif de la SPU.

L’amélioration de la performance et de la structure cardiaque par la moxonidine chez les SHR est accompagnée d’une diminution des cytokines, de la MAPK p38 et de l’Akt

L’hypertrophie du ventricule gauche (HVG) est un processus adaptif et compensatoire qui se développe conséquemment à l’hypertension artérielle pour s’opposer à l’élévation chronique de la pression artérielle. L’HVG est caractérisée par une hypertrophie des cardiomyocytes suite à l’augmentation de la synthèse d’ADN, une prolifération des fibroblastes, une augmentation du dépôt de collagène et une altération de la matrice extracellulaire (MEC). Ces changements génèrent des troubles de relaxation et mènent au dysfonctionnement diastolique, ce qui diminue la performance cardiaque. La suractivité du système nerveux sympathique (SNS) joue un rôle essentiel dans le développement de l’hypertension artérielle et de l’HVG à cause de la libération excessive des catécholamines et de leurs effets sur la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et sur les différentes voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives. Le traitement antihypertenseur avec de la moxonidine, un composé sympatholytique d’action centrale, permet une régression de l’HVG suite à une réduction soutenue de la synthèse d'ADN et d’une stimulation transitoire de la fragmentation de l'ADN qui se produit au début du traitement. En raison de l’interaction entre l’HVG, les cytokines inflammatoires, le SNS et leurs effets sur les protéines de signalisation hypertrophiques, l’objectif de cette étude est de détecter dans un modèle animal d’hypertension artérielle et d’HVG, les différentes voies de signalisation associées à la régression de l’HVG et à la performance cardiaque. Des rats spontanément hypertendus (SHR, 12 semaines) ont reçu de la moxonidine à 0, 100 et 400 µg/kg/h, pour une période de 1 et 4 semaines, via des mini-pompes osmotiques implantées d’une façon sous-cutanée. Après 4 semaines de traitement, la performance cardiaque a été mesurée par écho-doppler. Les rats ont ensuite été euthanasiés, le sang a été recueilli pour mesurer les concentrations des cytokines plasmatiques et les cœurs ont été prélevés pour la détermination histologique du dépôt de collagène et de l'expression des protéines de signalisation dans le ventricule gauche. Le traitement de 4 semaines n’a eu aucun effet sur les paramètres systoliques mais a permis d’améliorer les paramètres diastoliques ainsi que la performance cardiaque globale. Par rapport au véhicule, la moxonidine (400 µg/kg/h) a permis d’augmenter transitoirement la concentration plasmatique de l’IL-1β après une semaine et de réduire la masse ventriculaire gauche. De même, on a observé une diminution du dépôt de collagène et des concentrations plasmatiques des cytokines IL-6 et TNF-α, ainsi qu’une diminution de la phosphorylation de p38 et d’Akt dans le ventricule gauche après 1 et 4 semaines de traitement, et cela avec une réduction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Fait intéressant, les effets anti-hypertrophiques, anti-fibrotiques et anti-inflammatoires de la moxonidine ont pu être observés avec la dose sous-hypotensive (100 µg/kg/h). Ces résultats suggèrent des effets cardiovasculaires bénéfiques de la moxonidine associés à une amélioration de la performance cardiaque, une régulation de l'inflammation en diminuant les niveaux plasmatiques des cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’en inhibant la MAPK p38 et Akt, et nous permettent de suggérer que, outre l'inhibition du SNS, moxonidine peut agir sur des sites périphériques.

Changements dans la répartition des décès selon l'âge : une approche non paramétrique pour l'étude de la mortalité adulte

Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement.

A zooarchaeological analysis of a late Dorset faunal assemblage from the KcFs-2 site (Nunavik, Quebec).

Ce mémoire consiste en une analyse zooarchéologique d’un assemblage faunique provenant d’un site Dorsétien des Îles Nuvuk dans l’Arctique canadien. Les données fauniques ont été analysées statistiquement en appliquant des indices d’utilité économique et des indices de densité des os. Une étude concernant le niveau de conservation de l’assemblage a révélé peu d’évidence de modification taphonomique des spécimens. Les analyses fauniques ont permis d’identifier une stratégie de subsistance de type généraliste et basée sur l’exploitation de mammifères marins, surtout des phoques annelés, pratiquée par les occupants du site de KcFs-2. Une prédominance d’individus immatures (phoques annelés) dans l’assemblage indique une abondance de ressources marines dans les régions du nord de la Baie d’Hudson et du détroit d’Hudson au moment de l’occupation, ce qui est aussi manifeste dans des études antérieures concernant les économies des peuples du Paléoesquimau tardif pour la période donnée. L’occupation du site de KcFs-2 s’est produite durant la période du Dorsétien récent au Nunavik (1500-800 B.P.), et la séquence est définie comme ayant été multi-saisonnière (de l’hiver à l’été). L’analyse des produits de l’industrie osseuse (têtes de harpons et sculptures en ivoire) a permis de confirmer l’affiliation culturelle des occupants.

The neurobiology of meditation for the control of pain

La douleur est une expérience multidimensionnelle comportant des aspects sensoriels, émotionnels et cognitifs. Il a été montré que cette expérience peut être modulée par des facteurs psychologiques ou des interventions cognitives comme l’attention, la distraction, l’hypnose ou les attentes. La tradition orientale suggère également que la pratique de la méditation pourrait avoir des effets analgésiques. D’un point de vue théorique, plusieurs mécanismes pourraient expliquer ces effets. Cependant, très peu d’études ont testé ces hypothèses. Les études présentées dans cette thèse avaient donc pour objectif d’examiner les mécanismes analgésiques de la méditation. Dans un premier temps, une étude psychophysique a été réalisée afin de comparer les réponses à la douleur entre des adeptes de la méditation Zen et des sujets contrôles, dans différentes conditions attentionnelles. Durant la condition attentionnelle de type « mindful », les adeptes de la méditation ont présenté une plus faible sensibilité à la douleur, des réponses attentionnelles à la douleur atypiques et une diminution de la perception de la douleur associée à l’entraînement à la méditation. Une deuxième étude a été réalisée en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) avec des groupes de participants similaires. Dans une condition sans méditation, les adeptes de la méditation ont présenté de plus fortes réponses nociceptives dans les régions primaires de la douleur. Les régions cérébrales associées aux processus d’évaluation, à la mémoire et aux émotions ont quant à elles montré une diminution d’activité. De plus, cette diminution était plus importante chez les adeptes de la méditation les plus expérimentés et elle était associée à des évaluations de douleur plus faibles. Par ailleurs, des changements de connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal et une région primaires de la douleur étaient associés à la sensibilité à la douleur chez les adeptes de la méditation. Finalement, une étude d’imagerie cérébrale structurale (publiée comme deux études séparées) a été réalisée pour examiner les différences d’épaisseur corticale entre les groupes, pour des régions associées à la douleur. Les adeptes de la méditation ont présenté une épaisseur plus importante de matière grise dans plusieurs régions associées à la douleur et l’attention. De plus, ces différences étaient associées à une mesure expérientielle de l’attention, à la sensibilité à la douleur et à l’expérience de méditation. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que la méditation pourrait influencer la perception de la douleur par des changements fonctionnels et physiques dans le cerveau. De plus, le patron d’activation et la modulation de l’expérience paraissent uniques en comparaison à ceux d’autres interventions, ce qui suggère qu’un état de détachement et un focus mental favorisent la dissociation entre les aspects désagréables et sensoriels d’un stimulus nociceptif.

Caractérisation de la fonction des complexes histone déacétylases Rpd3S et Set3C

La chromatine est essentielle au maintien de l’intégrité du génome, mais, ironiquement, constitue l’obstacle principal à la transcription des gènes. Plusieurs mécanismes ont été développés par la cellule pour pallier ce problème, dont l’acétylation des histones composant les nucléosomes. Cette acétylation, catalysée par des histones acétyl transférases (HATs), permet de réduire la force de l’interaction entre les nucléosomes et l’ADN, ce qui permet à la machinerie transcriptionnelle de faire son travail. Toutefois, on ne peut laisser la chromatine dans cet état permissif sans conséquence néfaste. Les histone déacétylases (HDACs) catalysent le clivage du groupement acétyle pour permettre à la chromatine de retrouver une conformation compacte. Cette thèse se penche sur la caractérisation de la fonction et du mécanisme de recrutement des complexes HDACs Rpd3S et Set3C. Le complexe Rpd3S est recruté aux régions transcrites par une interaction avec le domaine C-terminal hyperphosphorylé de Rpb1, une sous-unité de l’ARN polymérase II. Toutefois, le facteur d’élongation DSIF joue un rôle dans la régulation de cette association en limitant le recrutement de Rpd3S aux régions transcrites. L’activité HDAC de Rpd3S, quant à elle, dépend de la méthylation du résidu H3K36 par l’histone méthyltransférase Set2. La fonction du complexe Set3C n’est pas clairement définie. Ce complexe est recruté à la plupart de ses cibles par l’interaction entre le domaine PHD de Set3 et le résidu H3K4 di- ou triméthylé. Un mécanisme indépendant de cette méthylation, possiblement le même que pour Rpd3S, régit toutefois l’association de Set3C aux régions codantes des gènes les plus transcrits. La majorité de ces résultats ont été obtenus par la technique d’immunoprécipitation de la chromatine couplée aux biopuces (ChIP-chip). Le protocole technique et le design expérimental de ce type d’expérience fera aussi l’objet d’une discussion approfondie.

Études de type structure fonction du couplage électromécanique et de la coopérativité sous-unitaire chez les canaux potassiques dépendants du voltage

Les canaux potassiques voltage-dépendants forment des tétramères dont chaque sous-unité comporte six segments transmembranaires (S1 à S6). Le pore, formé des segments S5-S6 de chaque sous-unité, est entouré de quatre domaines responsables de la sensibilité au potentiel membranaire, les senseurs de voltage (VS; S1-S4). Lors d’une dépolarisation membranaire, le mouvement des résidus chargés situés dans le VS entraine un mouvement de charges détectable en électrophysiologie, le courant de « gating ». L’activation du VS conduit à l'ouverture du pore, qui se traduit par un changement de conformation en C-terminal du segment S6. Pour élucider les principes qui sous-tendent le couplage électromécanique entre ces deux domaines, nous avons étudié deux régions présumées responsables du couplage chez les canaux de type Shaker K+, soit la région carboxy-terminale du segment S6 et le lien peptidique reliant les segments transmembranaire S4-S5 (S4-5L). Avec la technique du « cut-open voltage clamp fluorometry » (COVCF), nous avons pu déterminer que l’interaction inter-sous-unitaire RELY, formée par des acides aminés situés sur le lien S4-5L et S6 de deux sous-unités voisines, est impliquée dans le développement de la composante lente observée lors du retour des charges de « gating » vers leur état de repos, le « OFF-gating ». Nous avons observé que l’introduction de mutations dans la région RELY module la force de ces interactions moléculaires et élimine l’asymétrie observée dans les courants de « gating » de type sauvage. D’ailleurs, nous démontrons que ce couplage inter-sous-unitaire est responsable de la stabilisation du pore dans l’état ouvert. Nous avons également identifié une interaction intra-sous-unitaire entre les résidus I384 situé sur le lien S4-5L et F484 sur le segment S6 d’une même sous-unité. La déstabilisation de cette interaction hydrophobique découple complètement le mouvement des senseurs de voltage et l'ouverture du pore. Sans cette interaction, l’énergie nécessaire pour activer les VS est moindre en raison de l’absence du poids mécanique appliqué par le pore. De plus, l’abolition du couplage électromécanique élimine également le « mode shift », soit le déplacement de la dépendance au voltage des charges de transfert (QV) vers des potentiels hyperpolarisants. Ceci indique que le poids mécanique du pore imposé au VS entraine le « mode shift », en modulant la conformation intrinsèque du VS par un processus allostérique.

Étude comparative de la vitalité des cégeps du croissant périnordique québécois

Cette étude porte sur la vitalité des institutions collégiales situées dans trois régions administratives : Abitibi-Témiscamingue, Côte-Nord et Gaspésie –Îles de-la-Madeleine. Ces régions sont et seront aux prises avec une conjoncture démographique défavorable qui risque fort de miner leurs effectifs étudiants déjà bien faibles. Parmi celles-ci, nous cherchons à connaître les régions administratives ainsi que les institutions collégiales les plus à risque de subir des compressions ou de faire appel à des subventions gouvernementales spéciales afin de demeurer viables. Ce questionnement est dédoublé d’une considération méthodologique : comment pouvons-nous quantifier ce rapport de force entre les institutions? Afin de répondre aux exigences de cette question de recherche, un indicateur composite a été construit à l'aide de la sommation de nombreux indices regroupant cinq dimensions jugées essentielles à une telle étude : la vitalité démographique des institutions, la force de rétention du bassin étudiant interne, la force d’attraction exercée sur le bassin étudiant externe, la vulnérabilité financière ainsi que la vitalité de l'offre de formation. En vertu des résultats de l’indicateur composite, les régions se classent selon l’ordre suivants : l’Abitibi Témiscamingue, la Côte-Nord, la Gaspésie – Îles de la Madeleine. Pour les institutions collégiales, on distingue trois sous-groupes, le premier composé du Cégep de Sept-Îles et des campus de Gaspé et de Rouyn-Noranda, le deuxième, du Cégep de Baie- Comeau et du campus de Val-d’Or et le troisième, des Centres d’études collégiales des Îles et de Baie-des-Chaleurs ainsi que du campus d'Amos.