Étude du rôle des récepteurs des kinines dans la douleur neuropathique chez le rat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation des réponses des cellules voisines simples et complexes par un contraste différentiel entre le centre et la périphérie des champs récepteurs dans l'aire 17 du chat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des récepteurs des kinines dans les complications diabétiques chez le rat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Immune proteins in neurons : towards an understanding of the neuronal role of the immune protein CD3[Zeta] in NMDA receptor signaling and cytoskeleton remodeling

Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Fakultät für Naturwissenschaften, Dissertation, 2016

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.

La valeur prédictive et pronostique d’une faible expression des récepteurs d’oestrogènes en cancer du sein

L’objectif de ce projet fut d’évaluer le bénéfice associé à la thérapie antihormonale (TA) pour les cancers du sein avec des récepteurs d’estrogènes (ER) faiblement positifs (<10 fmol/mg de cytosol). Nous avons identifié 2221 patientes avec cancer du sein dont ER ont été évalués par méthode biochimique (Ligand-Based Assay ou LBA) de 1976 à 1995 et suivies jusqu’en 2008. Des modèles à risques proportionnels de Cox ont été utilisés pour évaluer l’impact des différents niveaux de ER sur la survie au cancer du sein chez les patientes ayant reçu ou non une TA. Parmi les 2221 patientes incluses dans l’étude, 661 (29,8%) ont reçu une TA. Chez celles avec TA, une diminution significative de la mortalité spécifique au cancer du sein n’a été démontrée que pour les niveaux de ER ≥10 fmol/mg de cytosol. Ainsi, ceci ne supporte pas une TA pour les cancers du sein faiblement positif pour ER testés en LBA.

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.

First-episode psychosis in a 15 year-old female with clinical presentation of anti-NMDA receptor encephalitis: a case report and review of the literature

BACKGROUND: Anti-NMDA receptor encephalitis is an autoimmune disease that was identified in 2007, and manifests in a stepwise manner with psychiatric, neurological and autonomic symptoms. The disease is caused by autoantibodies against NMDA receptors. It can have a paraneoplastic origin, mainly secondary to ovarian teratomas, but it can also be unrelated to the tumor. This disease can affect both sexes and all ages. CASE PRESENTATION: Here, we present a case of a 15 year-old female adolescent with first-episode psychosis with anti-NMDA receptor encephalitis not related to tumor, which manifested with delusion, hallucinations, panic attacks, agitation, and neurological symptoms, and later with autonomic instability. She was treated with immunotherapy and psychiatric medication resulting in improvement of her main psychiatric and neurological symptoms. CONCLUSION: Our main objective in presenting this case is to alert clinicians to this challenging and recent disease that has a clinical presentation that might resemble a functional psychiatric condition and can be underdiagnosed in the context of child and adolescent psychiatry

Les récepteurs GPR91 et GPR99 et leur implication dans le développement du système nerveux visuel

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés.

Laminar and cellular distribution of AMPA, kainate, and NMDA receptor subunits in monkey sensory-motor cortex

In situ hybridization histochemistry and immunocytochemistry were used to examine lamina- and cell-specific expression of glutamate receptor (GluR) mRNAs and polypeptide subunits in motor and somatosensory cortex of macaque monkeys. Radioactive complementary RNA (cRNA) probes were prepared from cDNAs specific for α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxozolepropionate (AMPA)/kainate (GluR1-GluR4), kainate (GluR5-GluR7), and N-methylD-aspartate (NMDA; NR1, NR2A-NR2D) receptor subunits. AMPA/kainate and NR1, NR2A, and NR2B receptor transcripts show higher expression than other transcripts. All transcripts show lamina-specific patterns of distribution. GluR2 and GluR4 mRNAs show higher expression than do GluR1 and GluR3 mRNAs. GluR6 transcript expression is higher than that of GluR5 and GluR7. NR1 mRNA expression is much higher than that of NR2 mRNAs. NR2C subunit expression is very low except for a very distinct band of high expression in layer IV of area 3b. Immunocytochemistry, using subunit-specific antisera and double labeling for calbindin, parvalbumin, or α type II Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII-α), allowed identification of cell types expressing different subunit genes. GluR1 and GluR5/6/7 immunoreactivity is found in both pyramidal cells and gamma-amino butyric acid (GABA) cells; GluR2/3 immunoreactivity is preferentially found in pyramidal cells, whereas GluR4 immunoreactivity is largely restricted to GABA cells; NMDA receptor subunit immunoreactivity is far greater in excitatory cells than in GABA cells. The density of expression of AMPA/kainate, kainate, and NMDA receptor subunit mRNAs differed within and across the architectonic fields of sensory-motor cortex. This finding and the lamina- and cell-specific patterns of expression suggest assembly of functional receptors from different arrangements of available subunits in specific neuronal populations.

Les récepteurs GPR91 et GPR99 et leur implication dans le développement du système nerveux visuel

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés.

NOS1AP is associated with increased severity of PTSD and depression in untreated combat veterans

Background Post traumatic stress disorder (PTSD) and depressive disorder are over represented in combat veterans. Veterans with both disorders have an increased risk of suicide. The nitric oxide synthase 1 adaptor protein (NOS1AP) gene, which modulates stress-evoked N-methyl-D-aspartate (NMDA) activity, was investigated in combat veterans. Methods A comprehensive genetic analysis of NOS1AP and its association with PTSD was investigated in Vietnam combat veterans with PTSD (n=121) and a group of healthy control individuals (n=237). PTSD patients were assessed for symptom severity and level of depression using the Mississippi Scale for Combat-Related PTSD and the Beck Depression Inventory-II (BDI). Results The G allele of NOS1AP SNP rs386231 was significantly associated with PTSD (p = 0.002). Analysis of variance revealed significant differences in BDI-II and Mississippi scores between genotypes for rs386231 with the GG genotype associated with increased severity of depression (p = 0.002 F = 6.839) and higher Mississippi Scale for Combat-Related PTSD scores (p = 0.033). Haplotype analysis revealed that the C/G haplotype (rs451275/rs386231) was significantly associated with PTSD (p = 0.001). Limitations The sample sizes in our study were not sufficient to detect SNP associations with very small effects. In addition the study was limited by its cross sectional design. Conclusions This is the first study reporting that a variant of the NOS1AP gene is associated with PTSD. Our data also suggest that a genetic variant in NOS1AP may increase the susceptibility to severe depression in patients with PTSD and increased risk for suicide.

Common variants in the regulative regions of GRIA1 and GRIA3 receptor genes are associated with migraine susceptibility

Background Glutamate is the principal excitatory neurotransmitter in the central nervous system which acts by the activation of either ionotropic (AMPA, NMDA and kainate receptors) or G-protein coupled metabotropic receptors. Glutamate is widely accepted to play a major role in the path physiology of migraine as implicated by data from animal and human studies. Genes involved in synthesis, metabolism and regulation of both glutamate and its receptors could be, therefore, considered as potential candidates for causing/predisposing to migraine when mutated. Methods The association of polymorphic variants of GRIA1-GRIA4 genes which encode for the four subunits (GluR1-GluR4) of the alpha-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) receptor for glutamate was tested in migraineurs with and without aura (MA and MO) and healthy controls. Results Two variants in the regulative regions of GRIA1 (rs2195450) and GRIA3 (rs3761555) genes resulted strongly associated with MA (P = 0.00002 and P = 0.0001, respectively), but not associated with MO, suggesting their role in cortical spreading depression. Whereas the rs548294 variant in GRIA1 gene showed association primarily with MO phenotype, supporting the hypothesis that MA and MO phenotypes could be genetically related. These variants modify binding sites for transcription factors altering the expression of GRIA1 and GRIA3 genes in different conditions. Conclusions This study represents the first genetic evidence of a link between glutamate receptors and migraine.