Un peuple réfractaire à l'industrie ?: fabriques et ouvriers dans les montagnes valaisannes

L'image que l'on associe traditionnellement au Valais ressort plutôt de ses paysages alpins ou de ses agriculteurs de montagne que de ses industries. Celles-ci forment pourtant un maillon essentiel dans l'histoire du développement du canton.Au Moyen Age déjà, la prospection du fer, du plomb et surtout de l'argent donnait lieu a de sévères concurrences. Mais c'est l'arrivée des grandes industries chimiques et métallurgiques, vers 1900, qui a provoqué la reconversion en masse de centaines de paysans en ouvriers d'usines.Dans la complexité d'un marché devenu mondial, ces industries ont dû évoluer, certaines ont disparu, d'autres sont en passe de l'être.C'est ce regard sur un Valais méconnu qu'une dizaine d'historiens, avec l'oeil complice de plusieurs photographes, proposent à votre lecture.

Lentiviral vector-mediated gene transfer in adult mouse photoreceptors is impaired by the presence of a physical barrier

RESUME L'utilisation de la thérapie génique dans l'approche d'un traitement des maladies oculaires dégénératives, plus particulièrement de la rétinite pigmentaire, semble être très prometteuse (Acland et al. 2001). Parmi les vecteurs développés, les vecteurs lentiviraux (dérivé du virus humain HIV-1), permettent la transduction des photorécepteurs après injection sous-rétinienne chez la souris durant les premiers jours de vie. Cependant l'efficacité du transfert de gène est nettement plus limitée dans ce type cellulaire après injection chez l'adulte (Kostic et al. 2003). L'objet de notre étude est de déterminer si la présence d'une barrière physique produite au cours du développement, située entre les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire ainsi qu'entre les photorécepteurs eux-mêmes, est responsable de: la diminution de l'entrée en masse du virus dans les photorécepteurs, minimisant ainsi son efficacité chez la souris adulte. De précédentes recherches, chez le lapin, ont décrit la capacité d'enzymes spécifiques comme la Chondroïtinase ABC et la Neuraminidase X de modifier la structure de la matrice entourant les photorécepteurs (Inter Photoreceptor Matrix, IPM) par digestion de certains de ses constituants suite à leur injection dans l'espace sous-rétinien (Yao et al. 1990). Considérant l'IPM comme une barrière physique, capable de réduire l'efficacité de transduction des photorécepteurs chez la souris adulte, nous avons associé différentes enzymes simultanément à l'injection sous-rétinienne de vecteurs lentiviraux afin d'améliorer la transduction virale en fragilisant I'IPM, la rendant ainsi plus perméable à la diffusion du virus. L'injection sous-rétinienne de Neuraminidase X et de Chondroïtinase ABC chez la souris induit des modifications structurales de l'IPM qui se manifestent respectivement par la révélation ou la disparition de sites de liaison de la peanut agglutinin sur les photorécepteurs. L'injection simultanée de Neuraminidase X avec le vecteur viral contenant le transgène thérapeutique augmente significativement le nombre de photorécepteurs transduits (environ cinq fois). Nous avons en fait démontré que le traitement enzymatique augmente principalement la diffusion du lentivirus dans l'espace situé entre l'épithélium pigmentaire et les photorécepteurs. Le traitement à la Chondroïtinase ABC n'entraîne quant à elle qu'une légère amélioration non significative de la transduction. Cette étude montre qu'une meilleure connaissance de l'IPM ainsi que des substances capables de la modifier (enzymes, drogues etc.) pourrait aider à élaborer de nouvelles stratégies afin d'améliorer la distribution de vecteurs viraux dans la rétine adulte.

EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

Pharmacogenetic Study on Antidementia Drugs

Differences in efficacy and safety of drugs among patients are a recognized problem in pharmacotherapy. The reasons are multifactorial and, therefore, the choice of a drug and its dosage for a particular patient based on different clinical and genetic factors is suggested to improve the clinical outcome. Four drugs are currently used for the treatment of Alzheimer's disease: three acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, rivastigmine) and the N-methyl-D-aspartate-antagonist memantine. For these drugs, a high interindividual variability in plasma levels was observed, which might influence the response to treatment. The main objective of this thesis was to provide a better understanding of clinical and genetic factors affecting the plasma levels of antidementia drugs. Furthermore, the relationship between plasma levels, genetic variations and side effects was assessed. For this purpose, a pharmacogenetic study was conducted including 300 patients from a naturalistic clinical setting. Analytical methods for the simultaneous measurement of antidementia drugs in plasma have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with mass spectrometry detection. Presently, these methods are used in the therapeutic drug monitoring service of our laboratory. The routine use of therapeutic drug monitoring for antidementia drugs cannot yet be recommended with the available data, but it may be beneficial for some patients in special clinical cases such as insufficient treatment response, side effects or drug interactions. Donepezil and galantamine are extensively metabolized by the liver enzymes cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 3A and are substrates of the drug transporter P-glycoprotein. The relationship of variations in genes affecting the activity of these metabolic enzymes and drug transporter (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) with donepezil and galantamine plasma levels was investigated. The CYP2D6 genotype appeared to be the major genetic factor involved in the pharmacokinetics of these two drugs. Thus, CYP2D6 poor metabolizers demonstrated significantly higher drug plasma levels than extensive metabolizers. Additionally, in the donepezil study population, the frequency of side effects was significantly increased in poor metabolizers. Lower donepezil plasma levels were observed in ultra rapid metabolizers, which might expose those patients to the risk of non-response. Memantine is mainly eliminated unchanged by the kidney, with implication of tubular secretion by renal transporters. A population pharmacokinetic model was developed to quantify the effects of clinical factors and genetic variations in renal cation transporters (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1), and nuclear receptors (NR1I2, NR1I3, PPARG) involved in transporter expression, on memantine plasma levels. In addition to the renal function and gender, a genetic variation in the nuclear receptor Pregnane-X-Receptor (NR1I2) significantly affected memantine elimination. These findings suggest that an individualized therapy approach for antidementia drugs, taking into account clinical characteristics and genetic background of a patient, might increase efficacy and safety of the treatment. - Les différences interindividuelles dans l'efficacité et la tolérance des médicaments sont un problème connu en pharmacothérapie. Les raisons sont multiples, et le choix du médicament et de la dose, basé sur des facteurs cliniques et génétiques spécifiques au patient, peut contribuer à améliorer la réponse clinique. Quatre médicaments sont couramment utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : trois inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil, galantamine, rivastigmine) et un antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate, la mémantine. Une forte variabilité interindividuelle dans les taux plasmatiques de ces quatre composés a été observée, ce qui pourrait influencer la réponse au traitement. L'objectif principal de ce travail de thèse est de mieux comprendre les facteurs cliniques et génétiques influençant les taux des médicaments pro-cognitifs. En outre, des associations entre les taux, la variabilité génétique et les effets secondaires ont été recherchées. Dans ce but, 300 patients sous traitement avec un médicament pro-cognitif ont été recrutés pour une étude pharmacogénétique. Des méthodes de dosage simultané de médicaments pro-cognitifs par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse ont été développées et validées. Ces méthodes sont actuellement utilisées dans le service de suivi thérapeutique de notre unité. Malgré le fait qu'un suivi des taux sanguins des pro-cognitifs ne puisse pas encore être recommandé en routine, un dosage peut être utile dans des cas cliniques spécifiques, comme une réponse insuffisante, une intolérance ou une interaction médicamenteuse. Le donépézil et la galantamine sont fortement métabolisés par les cytochromes P450 (CYP) 2D6 et 3A, et sont également substrats du transporteur P-glycoprotéine. Les associations entre les polymorphismes génétiques de ces enzymes, cofacteur, récepteur nucléaire et transporteur (CYP2D6, CYP3A, POR, NR1I2, ABCB1) et les taux de donépézil et de galantamine ont été étudiées. Le génotype du CYP2D6 a été montré comme le facteur génétique majeur impliqué dans la pharmacocinétique de ces deux médicaments. Ainsi, les métaboliseurs déficients du CYP2D6 ont démontré des taux plasmatiques significativement plus élevés comparé aux bons métaboliseurs. De plus, dans la population traitée avec le donépézil, la fréquence des effets secondaires était plus élevée chez les métaboliseurs déficients. Des taux plasmatiques bas ont été mesurés chez les métaboliseurs ultra-rapides traités avec le donépézil, ce qui pourrait être un facteur de risque à une non-réponse au traitement. La mémantine est principalement éliminée sous forme inchangée par les reins, et partiellement par sécrétion tubulaire grâce à des transporteurs rénaux. Un modèle de cinétique de population a été développé pour quantifier les effets des différents facteurs cliniques et de la variabilité génétique des transporteurs rénaux (SLC22A1/2/5, SLC47A1, ABCB1) et des récepteurs nucléaires (NR1I2, NR1I3, PPARG, impliqués dans l'expression des transporteurs) sur les taux plasmatiques de mémantine. En plus de la fonction rénale et du genre, une variation génétique dans le récepteur nucléaire Pregnane-X-Receptor (NR1I2) a montré une influence significative sur l'élimination de la mémantine. Ces résultats suggèrent qu'une approche thérapeutique individualisée, prenant en compte des facteurs cliniques et génétiques du patient, pourrait améliorer l'efficacité et la sécurité du traitement pro-cognitif.

Doré et le cinéma

Selon Ray Harryhausen, maître des effets spéciaux cinématographiques, « Gustave Doré aurait été un grand chef opérateur [...] il regardait les choses avec le point de vue de la caméra ». L'oeuvre de Doré a marqué de manière indélébile l'imaginaire filmique depuis ses origines. Et le cinéma, en retour, a « gravé » Doré dans l'imaginaire du XXe siècle. Peu de films sur la Bible, depuis la Vie et Passion de Jésus Christ produit par Pathé en 1902, qui ne se réfèrent à ses illustrations, ni d'adaptation cinématographique de Dante ou encore de Don Quichotte qui ne l'aient pris comme modèle, de Georg Wilhelm Pabst et Orson Welles à Terry Gilliam. Il n'est pas de films sur la vie londonienne et victorienne qui n'empruntent leurs décors aux visions de Londres, un pèlerinage, qu'il s'agisse de David Lean, de Roman Polanski ou de Tim Burton. Nombre de scènes oniriques, fantastiques, fantasmagoriques ont puisé dans l'oeuvre graphique de Doré, depuis le Voyage dans la lune de Georges Méliès en 1902. Si dans le domaine du dessin animé ou de l'animation, la dette de Walt Disney envers Doré est immense, ses forêts « primitives », notamment celles d'Atala, ont aussi servi aux différentes versions de King Kong, de l'original de 1933 au film de 2005 de Peter Jackson qui s'était déjà appuyé sur l'oeuvre de Doré dans Le Seigneur des anneaux. Ce chapitre vise à saisir l'étendue et la signification de cette imprégnation de l'imaginaire de Doré dans la culture de masse, de la dette explicite de Jean Cocteau envers les illustrations des Contes de Perrault dans La Belle et la bête (1945) aux réminiscences doréennes du personnage de Chewbacca dans la Guerre des Etoiles ou de la saga d'Harry Potter.

Veille bibliographique sur la surveillance biologique de l'exposition aux produits chimiques au poste de travail : l'expérience d'un réseau francophone multidisciplinaire

Une veille bibliographique est organisée depuis 2005 sur la surveillance biologique aux produits chimiques en milieu de travail (SBEPC MT). Elle a été mise en place par le réseau francophone multidisciplinaire, composé de l'INRS (France), l'IRSST (Québec) et l'UCL (Belgique). Cet article dresse le bilan de l'information récoltée et analysée, de 2009 à 2012, au travers de 435 articles sélectionnés. Plusieurs thèmes d'intérêt ou d'actualités font l'objet d'une analyse plus approfondie, dont notamment les pesticides, les hydrocarbures aromatiques, le benzène, le mangannèse, la variabilité biologique, les dosages cutanés et frottis de surface, les dosages dans l'air expiré ou encore la spectrométrie de masse.

Survival impact of lung transplantation for COPD

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est l'indication la plus fréquente de la transplantation pulmonaire. Néanmoins, le bénéfice de survie dans cette indication est toujours débattu. Le but de cette étude était d'analyser l'impact de la transplantation pulmonaire sur la survie de patients BPCO à l'aide d'une nouvelle méthode utilisant l'index de BODE, un indice validé dans la prédiction de la survie de patients BPCO. L'index de BODE est composé de 4 variables (indice de masse corporelle, obstruction bronchique, dyspnée, capacité d'effort) et son score s'échelonne de 0 à 10, une valeur élevée signifiant une maladie plus sévère et donc une probabilité de survie moindre.Cette étude rétrospective a porté sur 54 patients BPCO ayant consécutivement bénéficié d'une transplantation pulmonaire (unilatérale ou bilatérale) au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et aux Hôpitaux Universitaires de Genève entre 1994 et 2007, avec un suivi jusqu'au 30 juin 2009. Le score de BODE avant transplantation a été calculé pour chaque patient, à partir duquel une survie prédite a été dérivée. Cette survie prédite a été comparée à la survie réelle des patients transplantés.Une majorité de patient (67%) a présenté un bénéfice individuel de survie suite à la transplantation pulmonaire. Ceci s'est vérifié aussi bien dans le sous-groupe de patients avec un score de BODE > 7 que dans celui avec un score de BODE < 7. La survie médiane était significativement améliorée par la transplantation pulmonaire dans la cohorte totale et dans le sous-groupe avec un score de BODE > 7, mais pas dans celui avec un score de BODE < 7. De plus, 4 ans après la transplantation, un bénéfice de survie ne peut être escompté que chez les patients présentant un score de BODE > 7.Dans notre cohorte, la transplantation pulmonaire a donc conduit à un bénéfice individuel de survie chez la majorité des patients, quel que soit leur score de BODE avant l'intervention. Toutefois, un bénéfice global de survie n'a pu être démontré que dans le groupe de patients ayant la maladie la plus sévère. Chez les patients moins sévèrement atteints, les risques liés à l'intervention sont plus importants que le bénéfice de survie escompté à long terme. Ces résultats confortent l'utilisation de l'index de BODE comme critère de sélection pour la transplantation pulmonaire chez les patients BPCO.

A role for the transcriptional repressor ICER in the molecular pathogenesis of type 2 diabetes

AbstractType 2 diabetes (T2D) is a metabolic disease which affects more than 200 millions people worldwide. The progression of this affection reaches nowadays epidemic proportions, owing to the constant augmentation in the frequency of overweight, obesity and sedentary. The pathogenesis of T2D is characterized by reduction in the action of insulin on its target tissues - an alteration referred as insulin resistance - and pancreatic β-cell dysfunction. This latter deterioration is defined by impairment in insulin biosynthesis and secretion, and a loss of β-cell mass by apoptosis. Environmental factors related to T2D, such as chronic elevation in glucose and free fatty acids levels, inflammatory cytokines and pro-atherogenic oxidized low- density lipoproteins (LDL), contribute to the loss of pancreatic β-cell function.In this study, we have demonstrated that the transcription factor Inducible Cyclic AMP Early Repressor (ICER) participates to the progression of both β-cell dysfunction and insulin resistance. The expression of this factor is driven by an alternative promoter and ICER protein represents therefore a truncated product of the Cyclic AMP Response Element Modulator (CREM) family which lacks transactivation domain. Consequently, the transcription factor ICER acts as a passive repressor which reduces expression of genes controlled by the cyclic AMP and Cyclic AMP Response Element Binding protein (CREB) pathway.In insulin-secreting cells, the accumulation of reactive oxygen species caused by environmental factors and notably oxidized LDL - a process known as oxidative stress - induces the transcription factor ICER. This transcriptional repressor hampers the secretory capacity of β-cells by silencing key genes of the exocytotic machinery. In addition, the factor ICER reduces the expression of the scaffold protein Islet Brain 1 (IB 1 ), thereby favouring the activation of the c-Jun N-terminal Kinase (JNK) pathway. This triggering alters in turn insulin biosynthesis and survival capacities of pancreatic β-cells.In the adipose tissue of mice and human subjects suffering from obesity, the transcription factor ICER contributes to the alteration in insulin action. The loss in ICER protein in these tissues induces a constant activation of the CREB pathway and the subsequent expression of the Activating Transcription Factor 3 (ATF3). In turn, this repressor reduces the transcript levels of the glucose transporter GLUT4 and the insulin-sensitizer peptide adiponectin, thereby contributing to the diminution in insulin action.In conclusion, these data shed light on the important role of the transcriptional repressor ICER in the pathogenesis of T2D, which contributes to both alteration in β-cell function and aggravation of insulin resistance. Consequently, a better understanding of the molecular mechanisms responsible for the alterations in ICER levels is required and could lead to develop new therapeutic strategies for the treatment of T2D.RésuméLe diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique qui affecte plus de 200 millions de personnes dans le monde. La progression de cette affection atteint aujourd'hui des proportions épidémiques imputables à l'augmentation rapide dans les fréquences du surpoids, de l'obésité et de la sédentarité. La pathogenèse du DT2 se caractérise par une diminution de l'action de l'insuline sur ses tissus cibles - un processus nommé insulino-résistance - ainsi qu'une dysfonction des cellules β pancréatiques sécrétrices d'insuline. Cette dernière détérioration se définit par une réduction de la capacité de synthèse et de sécrétion de l'insuline et mène finalement à une perte de la masse de cellules β par apoptose. Des facteurs environnementaux fréquemment associés au DT2, tels l'élévation chronique des taux plasmatiques de glucose et d'acides gras libres, les cytokines pro-inflammatoires et les lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées, contribuent à la perte de fonction des cellules β pancréatiques.Dans cette étude, nous avons démontré que le facteur de transcription « Inducible Cyclic AMP Early Repressor » (ICER) participe à la progression de la dysfonction des cellules β pancréatiques et au développement de Pinsulino-résistance. Son expression étant gouvernée par un promoteur alternatif, la protéine d'ICER représente un produit tronqué de la famille des «Cyclic AMP Response Element Modulator » (CREM), sans domaine de transactivation. Par conséquent, le facteur ICER agit comme un répresseur passif qui réduit l'expression des gènes contrôlés par la voie de l'AMP cyclique et des « Cyclic AMP Response Element Binding protein » (CREB).Dans les cellules sécrétrices d'insuline, l'accumulation de radicaux d'oxygène libres, soutenue par les facteurs environnementaux et notamment les LDL oxydées - un processus appelé stress oxydatif- induit de manière ininterrompue le facteur de transcription ICER. Ainsi activé, ce répresseur transcriptionnel altère la capacité sécrétoire des cellules β en bloquant l'expression de gènes clés de la machinerie d'exocytose. En outre, le facteur ICER favorise l'activation de la cascade de signalisation « c-Jun N- terminal Kinase » (JNK) en réduisant l'expression de la protéine « Islet Brain 1 » (IB1), altérant ainsi les fonctions de biosynthèse de l'insuline et de survie des cellules β pancréatiques.Dans le tissu adipeux des souris et des sujets humains souffrant d'obésité, le facteur de transcription ICER contribue à l'altération de la réponse à l'insuline. La disparition de la protéine ICER dans ces tissus entraîne une activation persistante de la voie de signalisation des CREB et une induction du facteur de transcription « Activating Transcription Factor 3 » (ATF3). A son tour, le répresseur ATF3 inhibe l'expression du transporteur de glucose GLUT4 et du peptide adipocytaire insulino-sensibilisateur adiponectine, contribuant ainsi à la diminution de l'action de l'insuline en conditions d'obésité.En conclusion, à la lumière de ces résultats, le répresseur transcriptionnel ICER apparaît comme un facteur important dans la pathogenèse du DT2, en participant à la perte de fonction des cellules β pancréatiques et à l'aggravation de l'insulino-résistance. Par conséquent, l'étude des mécanismes moléculaires responsables de l'altération des niveaux du facteur ICER pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies de traitement du DT2.Résumé didactiqueL'énergie nécessaire au bon fonctionnement de l'organisme est fournie par l'alimentation, notamment sous forme de sucres (glucides). Ceux-ci sont dégradés en glucose, lequel sera distribué aux différents organes par la circulation sanguine. Après un repas, le niveau de glucose sanguin, nommé glycémie, s'élève et favorise la sécrétion d'une hormone appelée insuline par les cellules β du pancréas. L'insuline permet, à son tour, aux organes, tels le foie, les muscles et le tissu adipeux de capter et d'utiliser le glucose ; la glycémie retrouve ainsi son niveau basai.Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique qui affecte plus de 200 millions de personnes dans le monde. Le développement de cette affection est causée par deux processus pathologiques. D'une part, les quantités d'insuline secrétée par les cellules β pancréatiques, ainsi que la survie de ces cellules sont réduites, un phénomène connu sous le nom de dysfonction des cellules β. D'autre part, la sensibilité des tissus à l'insuline se trouve diminuée. Cette dernière altération, l'insulino-résistance, empêche le transport et l'utilisation du glucose par les tissus et mène à une accumulation de ce sucre dans le sang. Cette stagnation de glucose dans le compartiment sanguin est appelée hyperglycémie et favorise l'apparition des complications secondaires du diabète, telles que les maladies cardiovasculaires, l'insuffisance rénale, la cécité et la perte de sensibilité des extrémités.Dans cette étude, nous avons démontré que le facteur ICER qui contrôle spécifiquement l'expression de certains gènes, contribue non seulement à la dysfonction des cellules β, mais aussi au développement de l'insulino-résistance. En effet, dans les cellules β pancréatiques en conditions diabétiques, l'activation du facteur ICER altère la capacité de synthèse et de sécrétion d'insuline et réduit la survie ces cellules.Dans le tissu adipeux des souris et des sujets humains souffrant d'obésité, le facteur ICER contribue à la perte de sensibilité à l'insuline. La disparition d'ICER altère l'expression de la protéine qui capte le glucose, le transoprteur GLUT4, et l'hormone adipocytaire favorisant la sensibilité à l'insuline, nommée adiponectine. Ainsi, la perte d'ICER participe à la réduction de la captation de glucose par le tissue adipeux et au développement de l'insulino-résistance au cours de l'obésité.En conclusion, à la lumière de ces résultats, le facteur ICER apparaît comme un contributeur important à la progression du DT2, en soutenant la dysfonction des cellules β pancréatiques et l'aggravation de l'insulino-résistance. Par conséquent, l'étude des mécanismes responsables de la dérégulation du facteur ICER pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies de traitement du DT2.

Etude des niveaux de concentration d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs) dans la poussière de bois et des marqueurs biologiques d'effets génotoxiques chez les travailleurs du bois

L'exposition aux poussières de bois est associé à un risque accru d'adénocarcinomes des fosses nasales et des sinus paranasaux (SNC, 'Sinonasal cancer') chez les travailleurs du bois. Les poussières de bois sont ainsi reconnues comme cancérogènes avérés pour l'homme par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC). Toutefois, l'agent causal spécifique et le mécanisme sous-jacent relatifs au cancer lié aux poussières de bois demeurent inconnus. Une possible explication est une co-exposition aux poussières de bois et aux Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP), ces derniers étant potentiellement cancérogènes. Dans les faits, les travailleurs du bois sont non seulement exposés aux poussières de bois naturel, mais également à celles générées lors d'opérations effectuées à l'aide de machines (ponceuses, scies électriques, etc.) sur des finitions de bois (bois traités) ou sur des bois composites, tels que le mélaminé et les panneaux de fibres à densité moyenne (MDF, 'Medium Density Fiberboard'). Des HAP peuvent en effet être générés par la chaleur produite par l'utilisation de ces machines sur la surface du bois. Les principaux objectifs de cette thèse sont les suivants: (1) quantifier HAP qui sont présents dans les poussières générées lors de diverses opérations courantes effectuées sur différents bois (2) quantifier l'exposition individuelle aux poussières de bois et aux HAP chez les travailleurs, et (3) évaluer les effets génotoxiques (dommages au niveau de l'ADN et des chromosomes) due à l'exposition aux poussières de bois et aux HAP. Cette thèse est composée par une étude en laboratoire (objectif 1) et par une étude de terrain (objectifs 2 et 3). Pour l'étude en laboratoire, nous avons collecté des poussières de différents type de bois (sapin, MDF, hêtre, sipo, chêne, bois mélaminé) générées au cours de différentes opérations (comme le ponçage et le sciage), et ceci dans une chambre expérimentale et dans des conditions contrôlées. Ensuite, pour l'étude de terrain, nous avons suivi, dans le cadre de leur activité professionnelle, 31 travailleurs de sexe masculin (travailleurs du bois et ébenistes) exposés aux poussières de bois pendant deux jours de travail consécutifs. Nous avons également recruté, comme groupe de contrôle, 19 travailleurs non exposés. Pour effectuer une biosurveillance, nous avons collecté des échantillons de sang et des échantillons de cellules nasales et buccales pour chacun des participants. Ces derniers ont également rempli un questionnaire comprenant des données démographiques, ainsi que sur leur style de vie et sur leur exposition professionnelle. Pour les travailleurs du bois, un échantillonnage individuel de poussière a été effectué sur chaque sujet à l'aide d'une cassette fermée, puis nous avons évalué leur exposition à la poussière de bois et aux HAP, respectivement par mesure gravimétrique et par Chromatographie en phase gazeuse combinée à la spectrométrie de masse. L'évaluation des dommages induits à l'ADN et aux chromosomes (génotoxicité) a été, elle, effectuée à l'aide du test des micronoyaux (MN) sur les cellules nasales et buccales et à l'aide du test des comètes sur les échantillons de sang. Nos résultats montrent dans la poussière de la totalité des 6 types de bois étudiés la présence de HAP (dont certains sont cancérogènes). Des différences notoires dans les concentrations ont été néanmoins constatées en fonction du matériau étudié : les concentrations allant de 0,24 ppm pour la poussière de MDF à 7.95 ppm pour le mélaminé. Nos résultats montrent également que les travailleurs ont été exposés individuellement à de faibles concentrations de HAP (de 37,5 à 119,8 ng m-3) durant les opérations de travail du bois, alors que les concentrations de poussières inhalables étaient relativement élevés (moyenne géométrique de 2,8 mg m-3). En ce qui concerne la génotoxicité, les travailleurs exposés à la poussière de bois présentent une fréquence significativement plus élevée en MN dans les cellules nasales et buccales que les travailleurs du groupe témoin : un odds ratio de 3.1 a été obtenu pour les cellules nasales (IC 95% : de 1.8 à 5.1) et un odds ratio de 1,8 pour les cellules buccales (IC 95% : de 1.3 à 2.4). En outre, le test des comètes a montré que les travailleurs qui ont déclaré être exposés aux poussières de MDF et/ou de mélaminé avaient des dommages à l'ADN significativement plus élevés que les deux travailleurs exposés à la poussière de bois naturel (sapin, épicéa, hêtre, chêne) et que les travailleurs du groupe témoin (p <.01). Enfin, la fréquence des MN dans les cellules nasales et buccales augmentent avec les années d'exposition aux poussières de bois. Par contre, il n'y a pas de relation dose-réponse concernant la génotoxicité due à l'exposition journalière à la poussière et aux HAP. Cette étude montre qu'une exposition aux HAP eu bien lieu lors des opérations de travail du bois. Les travailleurs exposés aux poussières de bois, et donc aux HAP, courent un risque plus élevé (génotoxicité) par rapport au groupe témoin. Étant donné que certains des HAP détectés sont reconnus potentiellement cancérogènes, il est envisageable que les HAP générés au cours du travail sur les matériaux de bois sont un des agents responsables de la génotoxicité de la poussière de bois et du risque élevé de SNC observé chez les travailleurs du secteur. Etant donné la corrélation entre augmentation de la fréquence des MN, le test des micronoyaux dans les cellules nasales et buccales constitue sans conteste un futur outil pour la biosurveillance et pour la détection précoce du risque de SNC chez les travailleurs. - Exposures to wood dust have been associated with an elevated risk of adenocarcinomas of the Dasal cavity and the paranasal sinuses (sinonasal cancer or SNC) among wood workers. Wood dust is recognized as a human carcinogen by the International Agency for Research on Cancer. However, the specific cancer causative agent(s) and the mechanism(s) behind wood dust related carcinogenesis remains unknown. One possible explanation is a co-exposure to wood dust and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), the latter being carcinogenic. In addition, wood workers are not only exposed to natural wood but also to wood finishes and composite woods such as wood melamine and medium density fiber (MDF) boards during the manipulation with power tools. The heat produced by the use of power tools can cause the generation of PAH from wood materials. The main objectives of the present thesis are to: (1) quantify possible PAH concentrations in wood dust generated during various common woodworking operations using different wood materials; (2) quantify personal wood dust concentrations and PAH exposures among wood workers; and (3) assess genotoxic effects (i.e., DNA and chromosomal damage) of wood dust and PAH exposure in wood workers. This thesis is composed by a laboratory study (objective 1) and a field study (objectives 2 and 3). In the laboratory study we collected wood dust from different wood materials (fir, MDF, beech, mahagany, oak, and wood melamine) generated during different wood operations (e.g., sanding and sawing) in an experimental chamber under controlled conditions. In the following field study, we monitored 31 male wood workers (furniture and construction workers) exposed to wood dust during their professional activity for two consecutive work shifts. Additionally, we recruited 19 non exposed workers as a control group. We collected from each participant blood samples, and nasal and buccal cell samples. They answered a questionnaire including demographic and life-style data and occupational exposure (current and past). Personal wood dust samples were collected using a closed-face cassette. We used gravimetrie analysis to determine the personal wood dust concentrations and capillary gas chromatography - mass spectrometry analysis to determine PAH concentrations. Genotoxicity was assessed with the micronucleus (MN) assay for nasal and buccal cells and with the comet assay for blood samples. Our results show that PAH (some of them carcinogenic) were present in dust from all six wood materials tested, yet at different concentrations depending on the material. The highest concentration was found in dust from wood melamine (7.95 ppm) and the lowest in MDF (0.24 ppm). Our results also show that workers were individually exposed to low concentrations of PAHs (37.5-119.8 ng m"3) during wood working operations, whereas the concentrations of inhalable dust were relatively high (geometric mean 2.8 mg m"3). Concerning the genotoxicity, wood workers had a significantly higher MN frequency in nasal and buccal cells than the workers in the control group (odds ratio for nasal cells 3.1 (95%CI 1.8-5.1) and buccal cells 1.8 (95%CI 1.3-2.4)). Furthermore, the comet assay showed that workers who reported to be exposed to dust from wooden boards (MDF and wood melamine) had significantly higher DNA damage than both the workers exposed to natural woods (fir, spruce, beech, oak) and the workers in the control group (p < 0.01). Finally, MN frequency in nasal and buccal cells increased with increasing years of exposure to wood dust. However, there was no genotoxic dose-response relationship with the per present day wood dust and PAH exposure. This study shows that PAH exposure occurred during wood working operations. Workers exposed to wood dust, and thus to PAH, had a higher risk for genotoxicity compared to the control group. Since some of the detected PAH are potentially carcinogenic, PAH generated from operations on wood materials may be one of the causative agents for the observed increased genotoxicity in wood workers. Since increased genotoxicity is manifested in an increased MN frequency, the MN assay in nasal and buccal cells may become a relevant biomonitoring tool in the future for early detection of SNC risk.

Regulation of mass and function of pancreatic β-cells: identification of anti-apoptotic peptides and role of GLP-1

Résumé La masse de cellules β sécrétrices d'insuline est un tissu dynamique qui s'adapte aux variations de la demande métabolique pour assurer une normoglycémie. Cette adaptation se fait par un changement de sécrétion d'insuline et de la masse totale des cellules β. Une perte complète ou partielle des cellules β conduit respectivement à un diabète de type 1 et de type 2. Les mécanismes qui régulent la masse de cellules β et maintiennent leur phénotype differencié sont encore peu connus. Leur identification est nécessaire pour comprendre le développement du diabète et développer des stratégies de traitement. La greffe d'îlots est une approche thérapeutique prometteuse pour le diabète de type 1, mais est limitée par une perte précoce des cellules β due à une apoptose induite par des cytokines. Afin d'améliorer la survie des cellules β lors de la greffe d'îlots, le premier but était de trouver des peptides pouvant bloquer l'apoptose induite par FasL et TNF-α. Pour ce faire, deux librairies de phages ont été criblées pour sélectionner des peptides se liant au Fas DD ou au TNFRl DD. Nous avons identifié six peptides différents. Cependant, aucun d'entre eux n'était capable de protéger les cellules de l'apoptose induite par FasL ou TNF-α. Deuxièmement, le GLP-1 est une hormone qui stimule la sécrétion d'insuline, et est impliquée dans la prolifération des cellules β, la différentiation, et inhibe l'apoptose. Nous avons fait l'hypothèse que le GLP-1 joue un rôle crucial dans le contrôle de la masse et de la fonction des cellules β. Afin de l'évaluer, une analyse par puce à ADN a été réalisée en comparant des cellules βTC-Tet traitées avec du GLP-1 à des cellules non-traitées. 376 gènes régulés ont été identifiés, dont RGS2, CREM, ICERI et DUSP14, augmentés significativement par le GLP-1. Nous avons confirmé que le GLP-1 augmente l'expression de ces gènes, aussi bien au niveau des transcripts que des protéines. De plus, nous avons montré que le GLP-1 induit leur expression par activation de la voie cAMP/PKA, et nécessite l'entrée de calcium extracellulaire. D'après leur fonction biologique, nous avons ensuite supposé que ces gènes pourraient agir comme régulateurs négatifs de la signalisation du GLP-l, et donc freiner son effet proliférateur. Pour vérifier notre hypothèse, des siRNAs contre ces gènes ont été développés, et leurs effets sur la prolifération des cellules β seront évalués ultérieurement. Abstract The pancreatic β-cell mass is a dynamic tissue which adapts to variations in metabolic demand in order to ensure normoglycemia. This adaptation occurs through a change in both insulin secretion and the total mass of ,β-cells. An absolute or relative loss of β-cells leads to type 1 and type 2 diabetes, respectively. The mechanisms that regulate the pancreatic β-cell mass and maintain the fully differentiated phenotype of the insulin-secreting β-cells are only poorly defined. Their identification is required to understand the progression of diabetes, but also to design strategies for the treatment of diabetes. Islet transplantation is a promising therapeutic approach for type 1 diabetes, but it is still limited by an early graft loss due to cytokine-induced apoptosis. In order to improve β-cell survival during islet transplantation, our first goal was to find novel blockers of FasL- and TNF-α-mediated cell death in the form of peptides. To that end, we screened two phage display libraries to select Fas DD- or TNFR1 DD-binding peptides. We identified six different small peptides. However, none of these peptides was able to prevent cells from FasL- or TNF-α-mediated apoptosis. Secondly, GLP-1 is a hormone that has been shown to stimulate insulin secretion and to be involved in β-cell proliferation, differentiation and inhibition of apoptosis. We hypothesized that GLP-1 plays a crucial role to control mass and function of β-cells. To evaluate this hypothesis, we performed a cDNA microarray analysis with GLP-1-treated βTC-Tet cells compared to untreated cells. We found 376 regulated genes, among these, RGS2, CREM, ICERI and DUSP14, which were significantly upregulated by GLP-1. We confirmed that both their mRNA and protein levels were strongly and rapidly increased after GLP-1 treatment. Moreover, we found that GLP-1 activates their expression mainly through the activation of the cAMP/PKA signaling pathway, and requires extracellular calcium entry. According to their biological function, we then hypothesized that these genes might act as negative regulators of the GLP-1 signaling. In particular, they might brake the effects of GLP-1 on β-cell proliferation. To verify this hypothesis, siRNAs against these genes were developed. The effect of these siRNAs on GLP-1-induced β-cell proliferation will be evaluated later.

Durée et structure du sommeil et risques métaboliques et cardiovasculaires = [Sleep structure and cardiometabolic disorders]

Introduction : Plusieurs études épidémiologiques et de laboratoire basées sur des estimations subjectives de la durée et de la qualité du sommeil suggèrent que celles-ci pourraient être associées à une augmentation du risque de troubles métaboliques ou cardiovasculaires. Objectif : Dans cette étude nous avons examiné les associations entre les caractéristiques du sommeil évaluées objectivement par Polysomnographie (PSG) et le syndrome métabolique ainsi que ses composants (hypertension, diabète, obésité). Matériel et méthodes : Nous avons analysé les données de 2162 sujets de la population générale (dont le 51.2% étaient des femmes, âge moyen : 58.4±11.1 ans, fourchette d'âge: 40.5-84.4) qui ont participé à l'étude Hypnolaus. Tous les sujets ont eu une évaluation clinique et biologique et ils ont bénéficié d'une PSG complète à domicile. Résultats : Les analyses univariées ont montré que les sujets présentant un syndrome métabolique avaient une diminution du temps total de sommeil, du sommeil lent profond, du sommeil paradoxal et de l'efficacité du sommeil, ainsi qu'une augmentation de l'index de microéveils par rapport aux sujets qui n'avaient pas un syndrome métabolique. Nous avons aussi trouvé des différences significatives de la structure du sommeil en fonction de la présence ou de l'absence d'hypertension, de diabètes et de surpoids/obésité. Cependant, ces différences s'atténuent après ajustement pour des facteurs confondants (âge, genre, tabagisme, prise d'alcool, activité physique, médicaments qui affectent le sommeil, dépression, santé globale et indice de masse corporelle). Seules des différences marginales, non statistiquement significatives, persistaient dans le modèle multiajusté et après stratification en fonction de la présence de troubles respiratoires au cours du sommeil. Conclusions: Dans cet échantillon de la population générale nous avons mis en évidence des associations significatives entre la structure du sommeil et le syndrome métabolique ainsi que ses composants. Cependant, ces associations ne sont pas indépendantes des autres facteurs de risque cardiométabolique connus. Nous en concluons que les variations normales de la durée et de la structure du sommeil contribuent peu ou pas au syndrome métabolique et ses troubles associés.

Étude des biais sur la dose parentérale d'un nouveau médicament lors d'un essai clinique avec profil cinétique

Introduction et objectif: Lors d'essais cliniques, le pharmacien est responsable de la préparation et de la dispensation des médicaments à évaluer. Un article récent a toutefois montré que les aspects pharmaceutiques liés au contrôle de la dose administrée in fine étaient souvent mal contrôlés. Il peut exister une différence entre la dose nominale fournie par le certificat d'analyse du fabricant et la dose réellement administrée au sujet, biais qui se reporte en cascade sur l'estimation des paramètres pharmacocinétiques (PK), comme la clairance ou le volume de distribution. Ce travail visait à évaluer les biais entachant la quantité de médicament réellement injectée (iv/sc) aux volontaires d'un essai clinique étudiant la PK et la relation dose-réponse d'un nouveau produit biotechnologique. Méthode: La dose de médicament administrée lors de l'essai clinique (D) a été calculée de la manière suivante: D = C * V - pertes. La concentration du produit (C; titre nominal du fabricant) a été vérifiée par immuno-essai. Le volume de médicament injecté (V) a été déterminé pour chaque injection par pesée (n=72), en utilisant la masse de la seringue avant et après injection et la densité du produit. Enfin, une analyse in vitro a permis d'évaluer les pertes liées à l'adsorption du produit dans les lignes de perfusion et de choisir le dispositif adéquat in vivo. Résultats: La concentration du médicament s'est révélée proche du titre nominal (96 ± 7%), et a été utilisée comme référence. Le volume injecté était quant à lui entaché d'un biais systématique par rapport à la valeur théorique correspondant à 0.03 mL pour la dose minimale (i.e. 75% du volume à injecter à cette dose). Une analyse complémentaire a montré que cela s'expliquait par une réaspiration partielle de la solution médica-menteuse avant le retrait de la seringue après injection sc, due à l'élasticité du piston. En iv, le biais était par contre provoqué par une réaspiration du soluté de perfusion co-administré. Enfin, la mesure des quantités de médicament récupérées après injection dans le dispositif de perfusion a démontré des pertes minimales par adsorption. Discussion-conclusion: Cette étude confirme l'existence de biais inversement corrélés au volume et à la concentration du médicament administré, pouvant provoquer des erreurs importantes sur les paramètres PK. Ce problème est négligé ou insuffisamment considéré dans les protocoles de Phase I et nécessiterait une planification rigoureuse. Les procédures opératoires devraient attirer l'attention sur ce point crucial.

Epidote in hydrous mafic magmas : near solidus phase relations in the lower crust

Crystallisation of hydrous mafic magmas at high pressure is a subject of numerous petrologic and experimental studies since the last century and is mainly related to the process of continental crust formation and the possible link between mantle derived melts and low pressure granitoids. Albeit the sequence of crystallization is well constrained by experimental studies, the origin of exposed lower crustal rocks exposed on the earth surface is controversial. Ones line of argument is favouring high pressure crystallization of dry or wet mafic magmas, whereas others invoke partial melting of pre-existing crust. Therefore studies involving field, textural and chemical observations of exposed lower crust such as in Kohistan (Pakistan) or Talkeetna (Alaska) are crucial to understand the continental crust formation processes via arc magmatism. Epidote-bearing gabbros are very sparse and always associated with the deep part of continental crust (>30 km) as in the Kohistan Arc Complex (Pakistan) or in the Chelan Complex (western U.S.). Magmatic epidote is restricted to a small temperature interval above the water-saturated solidus of MORB and represent the last crystallizing liquids in lower crustal regions. However, epidote and melt stability at lower crustal pressures are not clearly established.¦The Chelan complex (western U.S.) at the base of the Cascadian Arc is composed mainly by peraluminous tonalité associated with gabbroic and ultramafic rocks and was traditionally interpreted as a migmatitic terrain. However field, chemical and mineralogical observations rather suggest a magmatic origin and point to a protracted crystallization at intermediate to high pressure ~ 1.0 GPa dominated by amphibole fractionation and followed by isobaric cooling down to 650°C. Crystal fractionation modelling using whole rock composition and field constraints is able to generate peraluminous tonalité. The modelled crystallisation sequence and the volume proportions are in agreement with experimental studies performed at these pressures. The Chelan complex was thus not formed during a partial melting event, but represent the sequence of crystallisation occurring at the base of the crust. Massive fractionation of hornblende is able to generate peraluminous tonalité without significant assimilation of crustal rock.¦Similarly to the Chelan complex, the base of the Kohistan arc is composed of cumulates derived by high pressure crystallization of hydrous magma. In garnet gabbros, epidote occurs as magmatic phase, crystallising from hydrous interstitial melt trapped between grain boundaries at lower crustal pressures (Ρ ~ 1.2 GPa) for temperature of (650-700 °C). Trace and REE signature in epidote indicate that epidote was formed through peritectic reaction involving garnet, clinopyroxene and plagioclase. At the beginning of the crystallisation epidote signature is dominated by REE content in the melt, whereas at the end the signature is dominated by reacting phases. Melt in equilibrium with epidote inferred from the partition coefficients available is similar to intrusive tonalité up the section indicating that hydrous melt was extracted from the garnet gabbros. In some gabbros epidote shows single homogeneous compositions, while in others coexisting epidote have different compositions indicating the presence of solvi along the Al-Fe3+ join. The overgowths are only observed in presence of paragonite in the assemblage, suggesting high water content. At high water content, the hydrous solidus is shift to lower temperature and probably intersects the solvi observed along the Al-Fe3+ join. Therefore, several compositions of epidote is stable at high water content.¦-¦La composition chimique de la croûte continentale est considérée comme similaire à celle du magmatisme calco-alcalin de marge continentale active (enrichissement en éléments mobiles dans les fluides, anomalies négatives en Nb, Ta et éléments à haut potentiel électronique, etc...). Cependant la nature andésitique de la croûte continentale (Si02 > 60 wt%), résultant des nombreuses intrusions de granitoïdes dans la croûte supérieure, est sujette à polémique et le lien entre les magmas dérivés du manteau et les roches évoluées de faible profondeur n'est pas clairement établi (fusion partielle de croûte basaltique, cristallisation fractionnée à haute pression, etc...).¦Les affleurements de croûte profonde sont rares mais précieux, car ils permettent d'observer les phénomènes se passant à grande profondeur. Le complexe de Chelan (Washington Cascades) en est un exemple. Formé à environ 30 km de profondeur, il est composé de roches gabbroïques et ultramafiques, ainsi que de tonalités, qui furent souvent interprétés comme le produit de la fusion partielle de la croûte. Cependant, les relations de terrain, la chimie des éléments majeurs et des éléments traces sont cohérentes avec l'évolution d'un complexe magmatique mafique dans la croûte profonde ou moyenne ( 1.0 GPa), dominée par le fractionnement de l'amphibole. Après son emplacement, le complexe a subi un refroidissement isobare jusqu'à des températures de l'ordre de 650 °C, déduit de la composition chimique des minéraux. Un bilan de masse contraint pax les observations de terrain permet de calculer la séquence et les volumes de fractionnement. Les faciès évolués légèrement hyperalumineux observés sur le terrain peuvent être générés par la cristallisation de 3 % de websterite à olivine, 12 % d'hornblendite à pyroxène 33 % d'hornblendite, 19 % de gabbros, 15 % de diorite et 2 % de tonalité. Nous montrons ainsi qu'une série de fractionnement contrôlée par l'amphibole permet de générer des tonalités sans assimilation de matériel crustal et l'exemple de Chelan illustre la viabilité de ce processus dans la formation de croûte continentale.¦Les réactions proches du solidus saturé en H20 dans les systèmes basaltiques à des pressions élevées restent énigmatiques. Diverses expériences tendent à montrer que l'épidote est stable dans ces conditions, mais rarement observée (décrite ?) comme phase primaire dans les systèmes naturels. Les épidotes trouvées dans les gabbros de Jijal (nord-Pakistan) montrent des textures de type .magmatique telles qu'observées dans les roches évoluées. Le contenu en terres rares de ces épidotes est très variable allant de signatures enrichies en terres rares légères impliquant la présence de liquide interstitiel à des signatures complètement déprimées en ces mêmes éléments, évoquant une cristallisation en coexistence avec du grenat. Ces diverses signatures reflètent un chemin de cristallisation en présence de liquide interstitiel et enregistrent des réactions péritectiques impliquant grenat, clinopyroxene et plagioclase à des pressions de ~ 1.2 GPa pour des températures de 650-700 °C. Cependant dans quelques échantillons deux ou trois compositions d'épidotes coexistent démontrant la présence de lacunes d'immiscibilité le long de la solution solide épidote-clinozoïsite. La forte teneur en H20 du liquide magmatique est certainement à l'origine de la coexistence de deux compositions distinctes.

Un peuple réfractaire à l'industrie ? Fabriques et ouvriers dans les montagnes valaisannes

L'image que l'on associe traditionnellement au Valais ressort plutôt de ses paysages alpins ou de ses agriculteurs de montagne que de ses industries. Celles-ci forment pourtant un maillon essentiel dans l'histoire du développement du canton. Au Moyen Age déjà, la prospection du fer, du plomb et surtout de l'argent donnait lieu a de sévères concurrences. Mais c'est l'arrivée des grandes industries chimiques et métallurgiques, vers 1900, qui a provoqué la reconversion en masse de centaines de paysans en ouvriers d'usines. Dans la complexité d'un marché devenu mondial, ces industries ont dû évoluer, certaines ont disparu, d'autres sont en passe de l'être. C'est ce regard sur un Valais méconnu qu'une dizaine d'historiens, avec l'oeil complice de plusieurs photographes, proposent à votre lecture.

Étude des mécanismes de transfert des fibres en sciences forensiques

RESUME Les fibres textiles sont des produits de masse utilisés dans la fabrication de nombreux objets de notre quotidien. Le transfert de fibres lors d'une action délictueuse est dès lors extrêmement courant. Du fait de leur omniprésence dans notre environnement, il est capital que l'expert forensique évalue la valeur de l'indice fibres. L'interprétation de l'indice fibres passe par la connaissance d'un certain nombre de paramètres, comme la rareté des fibres, la probabilité de leur présence par hasard sur un certain support, ainsi que les mécanismes de transfert et de persistance des fibres. Les lacunes les plus importantes concernent les mécanismes de transfert des fibres. A ce jour, les nombreux auteurs qui se sont penchés sur le transfert de fibres ne sont pas parvenus à créer un modèle permettant de prédire le nombre de fibres que l'on s'attend à retrouver dans des circonstances de contact données, en fonction des différents paramètres caractérisant ce contact et les textiles mis en jeu. Le but principal de cette recherche est de démontrer que la création d'un modèle prédictif du nombre de fibres transférées lors d'un contact donné est possible. Dans le cadre de ce travail, le cas particulier du transfert de fibres d'un tricot en laine ou en acrylique d'un conducteur vers le dossier du siège de son véhicule a été étudié. Plusieurs caractéristiques des textiles mis en jeu lors de ces expériences ont été mesurées. Des outils statistiques (régression linéaire multiple) ont ensuite été utilisés sur ces données afin d'évaluer l'influence des caractéristiques des textiles donneurs sur le nombre de fibres transférées et d'élaborer un modèle permettant de prédire le nombre de fibres qui vont être transférées à l'aide des caractéristiques influençant significativement le transfert. Afin de faciliter la recherche et le comptage des fibres transférées lors des expériences de transfert, un appareil de recherche automatique des fibres (liber finder) a été utilisé dans le cadre de cette recherche. Les tests d'évaluation de l'efficacité de cet appareil pour la recherche de fibres montrent que la recherche automatique est globalement aussi efficace qu'une recherche visuelle pour les fibres fortement colorées. Par contre la recherche automatique perd de son efficacité pour les fibres très pâles ou très foncées. Une des caractéristiques des textiles donneurs à étudier est la longueur des fibres. Afin de pouvoir évaluer ce paramètre, une séquence d'algorithmes de traitement d'image a été implémentée. Cet outil permet la mesure de la longueur d'une fibre à partir de son image numérique à haute résolution (2'540 dpi). Les tests effectués montrent que les mesures ainsi obtenues présentent une erreur de l'ordre du dixième de millimètre, ce qui est largement suffisant pour son utilisation dans le cadre de cette recherche. Les résultats obtenus suite au traitement statistique des résultats des expériences de transfert ont permis d'aboutir à une modélisation du phénomène du transfert. Deux paramètres sont retenus dans le modèle: l'état de la surface du tissu donneur et la longueur des fibres composant le tissu donneur. L'état de la surface du tissu est un paramètre tenant compte de la quantité de fibres qui se sont détachées de la structure du tissu ou qui sont encore faiblement rattachées à celle-ci. En effet, ces fibres sont les premières à se transférer lors d'un contact, et plus la quantité de ces fibres par unité de surface est importante, plus le nombre de fibres transférées sera élevé. La longueur des fibres du tissu donneur est également un paramètre important : plus les fibres sont longues, mieux elles sont retenues dans la structure du tissu et moins elles se transféreront. SUMMARY Fibres are mass products used to produce numerous objects encountered everyday. The transfer of fibres during a criminal action is then very common. Because fibres are omnipresent in our environment, the forensic expert has to evaluate the value of the fibre evidence. To interpret fibre evidence, the expert has to know some parameters as frequency of fibres,' probability of finding extraneous fibres by chance on a given support, and transfer and persistence mechanisms. Fibre transfer is one of the most complex parameter. Many authors studied fibre transfer mechanisms but no model has been created to predict the number of fibres transferred expected in a given type of contact according to parameters as characteristics of the contact and characteristics of textiles. The main purpose of this research is to demonstrate that it is possible to create a model to predict the number of fibres transferred during a contact. In this work, the particular case of the transfer of fibres from a knitted textile in wool or in acrylic of a driver to the back of a carseat has been studied. Several characteristics of the textiles used for the experiments were measured. The data obtained were then treated with statistical tools (multiple linear regression) to evaluate the influence of the donor textile characteristics on the number of úbers transferred, and to create a model to predict this number of fibres transferred by an equation containing the characteristics having a significant influence on the transfer. To make easier the searching and the counting of fibres, an apparatus of automatic search. of fibers (fiber finder) was used. The tests realised to evaluate the efficiency of the fiber finder shows that the results obtained are generally as efficient as for visual search for well-coloured fibres. However, the efficiency of automatic search decreases for pales and dark fibres. One characteristic of the donor textile studied was the length of the fibres. To measure this parameter, a sequence of image processing algorithms was implemented. This tool allows to measure the length of a fibre from it high-resolution (2'540 dpi) numerical image. The tests done shows that the error of the measures obtained are about some tenths of millimetres. This precision is sufficient for this research. The statistical methods applied on the transfer experiment data allow to create a model of the transfer phenomenon. Two parameters are included in the model: the shedding capacity of the donor textile surface and the length of donor textile fibres. The shedding capacity of the donor textile surface is a parameter estimating the quantity of fibres that are not or slightly attached to the structure of the textile. These fibres are easily transferred during a contact, and the more this quantity of fibres is high, the more the number of fibres transferred during the contact is important. The length of fibres is also an important parameter: the more the fibres are long, the more they are attached in the structure of the textile and the less they are transferred during the contact.